нажмите, чтобы увидеть

ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР
:
пути через защитный барьер

Мозг защищает себя от всего, что находится в крови, даже от большинства лекарств. Надежда врачей: нацеленность на разрывы в защитном щите.
Кристиан Вольф

За величественную длину 600 километров несут кровеносные сосуды в мозгу человека. 600 километров, где неконтролируемые вещества из кровотока могут проникать в мозг. Чтобы этого не случилось, организм создал действительно мощный барьер: гематоэнцефалический барьер.

Каждый кусок кровеносного сосуда выстлан на его внутренней стенке так называемыми эндотелиальными клетками. Особенно прочные клеточные контакты сваривают эти покровные клетки близко друг к другу и блокируют доступ к посторонним веществам, патогенам или токсическим продуктам обмена веществ. Благо для мозга. Но в то же время гематоэнцефалический барьер - это проклятие. Потому что даже лекарства, которые помогут мозгу при заболевании, здесь отвергаются. Через них могут проходить только очень маленькие молекулы, в том числе многие антидепрессанты, антипсихотики и снотворное. Или те, которые липофильные, жирорастворимые. Например, алкоголь или кокаин легко проникают через жиросодержащие мембраны эндотелиальных клеток благодаря их сродству к жирным веществам.

Но около 98 процентов всех лекарств для лечения заболеваний головного мозга терпят неудачу, включая лекарства, которые могут помочь против болезни Альцгеймера или опухолей головного мозга. Поэтому такие вещества должны иногда вводиться, потребляя непосредственно в мозг - включая бурение через тюбетейку.

В течение десятилетий исследователи искали методы, чтобы открыть барьер по команде. Наночастицы уже использовались или эндогенными ферментами-хранителями, которые исследователи использовали для своих собственных целей . Недавно ученые сообщили об использовании вирусов для доставки груза из терапевтически эффективных геномов в мозг . Однако большинство из этих экспериментов все еще находятся на ранней стадии эксперимента и в настоящее время тестируются исключительно на экспериментальных животных.

Ультразвук для целевого прорыва
Тем не менее, к концу 2015 года исследователи впервые проверили изощренное «открытие кунжута» на канадском больном раком: сочетание сфокусированного пучка ультразвуковых волн и заполненных газом микропузырьков . Ученые во главе с нейрохирургом Тоддом Мэйнпризом из Университета Торонто первоначально вводили небольшую дозу химиотерапевтического препарата своему пациенту. Затем они впрыскивают микропузырьки в кровь таким же образом. Эти пузырьки меньше, чем эритроциты и свободно плавают в кровотоке, не причиняя никакого вреда. Те, кто дрейфовал возле опухоли, были обнаружены ультразвуковым лучом и вибрировали.

Отверстия в сканировании мозга | С помощью сканера мозга ученые из Тодда Мэйнприза наблюдают, как отверстия в гематоэнцефалическом барьере образуются в головном мозге их пациента, которого лечат ультразвуком.
Надежды ученых оправдались, как они могли наблюдать в сканере мозга: маленькие белые пятна были там, где морщинистые микропузырьки имели разрывы в гематоэнцефалическом барьере. Приблизительно через двенадцать часов они закрылись бы самостоятельно, сообщают исследователи.

Процедура была все еще простой проверкой, ни один хирург не удалился через 24 часа классическим способом для опухоли и окружающих тканей. С момента открытия барьера у самой канадской онкологической пациентки ничего не было - она ​​только помогала науке, потому что Mainprize и его коллеги смогли оценить, насколько лучше лекарство достигло тех областей, кровеносные сосуды которых были открыты ультразвуком.

Преимущества процесса очевидны. Барьер может быть нацелен на конкретное место, и метод является безболезненным и неинвазивным. И, по крайней мере, в экспериментах на животных до сих пор не наблюдалось неблагоприятного долгосрочного воздействия на поведение или здоровье.

Схема гематоэнцефалического барьера | Звездообразные и сильно разветвленные астроциты окружают капилляр в мозге. Они являются частью гематоэнцефалического барьера и стимулируют эндотелий, чтобы блокировать нервную ткань от загрязнений через твердые клеточные контакты.
Герт Фрикер, который сам работает над преодолением могущественного барьера, не был полностью убежден. «Нельзя переоценивать эту первую находку у людей, хотя она довольно интересна», - говорит биохимик из Гейдельбергского университета. «Проблема в том, что процедура открывает гематоэнцефалический барьер относительно неспецифично». Все виды веществ могут проникать из крови в мозг, включая те, которые оказывают вредное воздействие на нервы.

Нейрохирург Эдвард Нойвельт из Орегонского Университета Здоровья и Науки годами открывает барьер другим способом. Он вводит своему пациенту специальный раствор сахарно-спиртового маннита в артерию, которая ведет к мозгу. Это вызывает потерю жидкости эндотелиальных клеток сосудов головного мозга, которые затем сжимаются. В результате плотные соединения клеток растворяются, и лекарства могут проскользнуть. Барьер остается открытым до трех часов, затем снова закрывается. Подсчитано, что таким образом лекарства могут достичь мозга в 10-100 раз выше.

Сокращающиеся клетки разбивают отверстия
В последние годы исследователи проверили ряд противоопухолевых препаратов с помощью этого метода. Их баланс был различным в зависимости от типа опухоли и используемого препарата. Обнадеживающими являются первые успехи при злокачественных глиобластомах, наиболее распространенных опухолях головного мозга у взрослых, что означает среднюю выживаемость тех, кто пострадал только через 15 месяцев после постановки диагноза. Первые небольшие клинические исследования с препаратом рака бевацизумаб показали, что метод в основном способен уменьшить размер опухоли и продлить выживаемость по сравнению с контрольными пациентами.

Но и здесь, конечно, проблема в том, что гематоэнцефалический барьер открывается в целом и, следовательно, безопасность пациента находится под угрозой. «Это имеет смысл у пациентов с глиобластомой, и из-за этой злокачественной опухоли головного мозга нет другого выхода», - говорит Фрикер. «Но это, безусловно, не подходит для лечения хронических заболеваний головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера».

Также многообещающей является попытка заблокировать другую защитную систему барьера, насос P-гликопротеин, который находится в мембране эндотелиальных клеток. Он задерживает вещества, которые могут быть опасны для нервных клеток, и отправляет их обратно в кровоток. Этот механизм также предотвращает попадание многих лекарств в мозг.

Запретить экспортный насос
Поэтому в 2015 году исследователи заблокировали функцию насоса с помощью активного ингредиента Тариквидар. У пяти здоровых добровольцев они непрерывно вводили блокатор через вену, наблюдая, как слабо радиоактивно меченное тестируемое вещество, которое в противном случае было бы просто откачано, могло бы проникнуть в мозг добровольцев больше, чем это было бы в обычных условиях.

Опять же, исследователи, скорее всего, подумают о лечении опухолей головного мозга или подобных опасных для жизни состояний, как объяснил глава исследования Оливер Лангер из MedUni Vienna. В долгосрочной перспективе сделать проницаемым гематоэнцефалический барьер, например, чтобы взять под контроль лекарство от хронического заболевания, слишком рискованно для пациентов.

Исключением могут быть только несколько хронических заболеваний. Таким образом, по мнению венского исследователя, было бы вполне возможно использовать насосную блокаду в особо тяжелых случаях эпилепсии. Согласно гипотезе, экспортный насос активируется после эпилептических припадков, что лишает доступа к распространенным лекарствам от эпилепсии. Ингибитор мог бы тогда, возможно, контролировать судороги и одновременно предотвращать усиление насоса.

Однако экспортный насос ни в коем случае не происходит только в гематоэнцефалическом барьере. «Не стоит забывать об этом», - говорит Герд Фрикер. Блокатор также ингибирует P-гликопротеин в почках, печени и тонкой кишке, то есть там, где ткань обладает секретирующей или защитной функцией. В конечном итоге пациентам можно вводить только специально разработанную и тщательно протестированную комбинацию блокатора насоса и лекарств. Однако современные лекарства от рака часто оказывают очень специфическое воздействие на опухолевые клетки, говорит Лангер. Поэтому проблема побочного эффекта может быть меньше, чем ожидалось.

Вероятно, пройдет некоторое время, прежде чем лекарство сможет открыть барьер по команде - и, возможно, пропустит только нужные вещества. В некоторых случаях это может быть даже наоборот: согласно исследованию, проведенному в 2015 году, гематоэнцефалический барьер, как правило , становится все более и более проницаемым с возрастом, вызывая тем самым деменцию. Вместо того, чтобы вводить лекарства через промежутки, с этой точки зрения может быть даже целесообразно восстановить естественный защитный щит мозга.