Все большее число исследований показывает, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) оказывают свое терапевтическое действие, по крайней мере частично, усиливая влияние среды обитания на настроение. Как следствие, при применении в благоприятных условиях СИОЗС приводят к уменьшению симптомов, но в стрессовых условиях они проявляют ограниченную эффективность. Поэтому необходимы новые терапевтические подходы, способные нейтрализовать влияние стрессовой среды на лечение. Цель нашего исследования состояла в том, чтобы проверить, противодействует ли на мышиной модели депрессии комбинированное введение флуоксетина SSRI и метформина, препарата, способного улучшить метаболический профиль, ограниченной эффективности одного только флуоксетина при введении в стрессовых условиях. Действительно, метаболические изменения связаны как с началом глубокой депрессии, так и с эффективностью антидепрессантов. Для достижения этой цели взрослые мыши-самцы C57BL/6 подвергались стрессу в течение 6 недель; первые две недели были направлены на создание мышиной модели депрессии. В течение оставшихся 4 недель мыши получали одну из следующих процедур: транспортное средство, флуоксетин, метформин или комбинацию флуоксетина и метформина. Мы измерили ангедонию по типу симпатии и желания как поведенческие фенотипы депрессии и оценили уровни экспрессии выбранных генов, участвующих в основных депрессивных расстройствах и антидепрессивной реакции в дорсальном и вентральном гиппокампе, которые по - разному участвуют в депрессивной симптоматике. Комбинированное лечение было более эффективным, чем только флуоксетин, в улучшении депрессивного фенотипа после одной недели лечения. Это было связано с увеличением экспрессии мРНК IGF2 и усилением долгосрочного потенцирования, особенно в дорсальном гиппокампе, в конце лечения. В целом, настоящие результаты показывают, что при применении в стрессовых условиях комбинированное лечение флуоксетином и метформином может в краткосрочной перспективе представлять собой более эффективный подход, чем только флуоксетин. Наконец, наши результаты подчеркивают актуальность полифармакологической стратегии как эффективного вмешательства для повышения эффективности доступных в настоящее время антидепрессантов.