нажмите, чтобы увидеть
Ключевые моменты
Вопрос Значительно ли 60 мг тозилата люматеперона (42 мг люматеперона) значительно уменьшают симптомы шизофрении по сравнению с плацебо без соответствующих двигательных, кардиометаболических или эндокринных побочных эффектов?
Результаты В этом рандомизированном клиническом исследовании 450 пациентов с острым обострением шизофрении 42 мг люматеперона продемонстрировали статистически значимые различия в уменьшении симптомов шизофрении без возникающих при лечении двигательных, кардиометаболических или эндокринных побочных эффектов по сравнению с плацебо.
Значение Lumateperone является потенциальным средством лечения шизофрении и имеет благоприятный профиль безопасности.
абстрактный
Важность Люди, живущие с шизофренией, страдают от кардиометаболических, эндокринных и моторных побочных эффектов современных антипсихотических препаратов. Lumateperone является модулятором серотонина, допамина и глутамата с потенциалом для лечения шизофрении с небольшим количеством побочных эффектов.
Цель. Изучить эффективность и безопасность люматеперона для краткосрочного лечения шизофрении.
Дизайн, обстановка и участники Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование 3 фазы проводилось с 13 ноября 2014 года по 20 июля 2015 года, при этом анализ данных проводился с 13 августа по 15 сентября 2015 года. Пациенты с шизофрения в возрасте от 18 до 60 лет с острым обострением психоза была зарегистрирована в 12 клинических учреждениях США.
Вмешательства Пациенты были рандомизированы 1: 1: 1 (150 пациентов в каждой руке) для получения тозилата люматеперона, 60 мг; тозилат люматеперона, 40 мг (эквивалентно 42 или 28 мг соответственно активного фрагмента люматеперона); или плацебо один раз в день в течение 4 недель.
Основные результаты и показатели Предварительно заданной первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение от исходного уровня до 28-го в общем балле по шкале позитивного и негативного синдрома (PANSS) по сравнению с плацебо. Ключевым вторичным показателем эффективности был показатель «Клиническое общее впечатление - тяжесть заболевания» (CGI-S). Также были оценены баллы PANSS, социальная функция, безопасность и переносимость.
Результаты В исследовании приняли участие 450 пациентов (средний возраст [SD], 42,4 [10,2] года; 346 [77,1%] мужчин; средний исходный балл [SD] PANSS, 89,8 [10,3]; средний исходный балл CGI-S [SD], 4,8]. [0,6]). В предварительно определенном модифицированном анализе эффективности лечения (n = 435) 42 мг люматеперона соответствовали первичным и основным вторичным целям эффективности, демонстрируя статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо от исходного уровня до 28-го по общему баллу PANSS (наименьший квадраты означают разницу [LSMD], -4,2; 95% ДИ, от -7,8 до -0,6; P = 0,02; величина эффекта [ES], -0,3) и CGI-S (LSMD, -0,3; 95% ДИ, - От 0,5 до -0,1; P = 0,003; ES, -0,4). Для 28 мг люматеперона LSMD от исходного уровня до 28-го дня составлял -2,6 (95% ДИ от -6,2 до 1,1; P = 0,6; ES, -0,2) по общему баллу PANSS и -0,2 (95% ДИ, - От 0,5 до 0,0; P = 0,02; ES, -0,3) на CGI-S. Обе дозы люматеперона хорошо переносились без клинически значимых двигательных побочных эффектов, возникающих при лечении, или изменений кардиометаболических или эндокринных факторов по сравнению с плацебо.
Выводы и значимость. Люматеперон продемонстрировал эффективность для улучшения симптомов шизофрении и имел благоприятный профиль безопасности.
Идентификатор клинической регистрации ClinicalTrials.gov: NCT02282761
Вступление
Шизофрения - это часто хроническое и изнурительное заболевание, которое поражает примерно 1% населения в целом. Согласно недавнему исследованию «Глобальное бремя болезней» 2, в котором использовались годы жизни с поправкой на инвалидность, шизофрения имела самое высокое функциональное бремя среди 235 физических и психических расстройств. состояния здоровья. Хотя текущая антипсихотическая терапия часто эффективна для улучшения положительных симптомов, связанных с шизофренией (например, галлюцинации и бред), эффективность ограничена отрицательными симптомами, когнитивными нарушениями и социальным функционированием1. Кроме того, современные методы лечения связаны с существенными побочными эффектами, включая двигательные нарушения, аномалии пролактина, увеличение веса, метаболические нарушения и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний3,4; Эти эффекты усиливают и без того повышенную заболеваемость и смертность от шизофрении. 5-8
Lumateperone (lumateperone тозилат, ITI-007) является механически новым исследовательским агентом для шизофрении. 9 Механизм действия lumateperone уникален, потому что он одновременно модулирует нейротрансмиссию серотонина, дофамина и глутамата, ключевые нейромедиаторы, вовлеченные в серьезное психическое заболевание. 9 люматеперон действует как мощный антагонист рецептора серотонина 5-HT2A, пресинаптический частичный агонист рецептора допамина и постсинаптический антагонист 10, зависимый от рецептора D1 глутамат и ингибитор обратного захвата серотонина.9 Кроме того, люматеперон не взаимодействует с рецепторы-мишени, которые могут способствовать неблагоприятным воздействиям других антипсихотических препаратов. 9,11 Луматеперон быстро абсорбируется, эффективный период полураспада которого составляет 13-21 час для луматеперона и
d метаболитов, поддерживающих введение один раз в день.9 В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании 3-й фазы оценивали эффективность и безопасность терапии люматепероном после 4-недельного курса лечения у пациентов с острым обострением шизофрении.
методы
Пациенты
Это рандомизированное клиническое исследование проводилось с 13 ноября 2014 года по 20 июля 2015 года. Анализ данных проводился с 13 августа по 15 сентября 2015 года. Пациенты были набраны в 12 клинических центрах США и госпитализированы в стационар для исследования на период скрининга. от 2 до 7 дней до рандомизации (протокол испытания Дополнение 1). Испытание проводилось в соответствии с принципами Руководства по надлежащей клинической практике и было одобрено институциональной контрольной комиссией группы «Коперник». Все участвующие пациенты дали письменное информированное согласие, а данные были опознаны. Испытание проводилось в соответствии с руководящими принципами отчетности Сводных стандартов отчетности по испытаниям (CONSORT).
Приемлемые участники были в возрасте от 18 до 60 лет и имели клинический диагноз шизофрении в соответствии с DSM-5,12, подтвержденный структурированным клиническим интервью для расстройств оси I DSM-IV-TR, версия 13 клинических испытаний (модифицированная для использования в этом исследовании) .14 Пациенты были включены, если они испытывали острое обострение психоза, определяемое как общий балл по шкале краткой психиатрической оценки15, равный 40 или выше, с оценкой 4 или выше по 2 или более положительным симптомам (с 7 баллами). Шкала Лайкерта (1 указывает на отсутствие и 7 указывает на крайне тяжелую форму) и начало острого эпизода в течение 4 недель после скрининга. Пациенты должны были иметь оценку 4 или выше, что указывает на тяжесть заболевания от средней до тяжелой, по клиническому общему показателю тяжести болезни (CGI-S) 16 при скрининге и исходном уровне. Тяжесть заболевания была подтверждена на исходном уровне по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS) 17, общей оценкой 70 или выше, что указывает на симптомы шизофрении от умеренной до крайней. Пациенты должны были иметь предыдущий ответ на антипсихотическую терапию. Дополнительные критерии включения и исключения приведены в eMethods в Приложении 2.
Дизайн, вмешательство и рандомизация
В этом рандомизированном 4-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом стационарном исследовании пациенты были рандомизированы централизованно по всем участкам в соотношении 1: 1: 1 к 1 из 3 процедур, вводимых перорально один раз в день утром: 42 мг луматеперона (эквивалентно 60 мг тозилата люматеперона), 28 мг люматеперона (эквивалентно 40 мг тозилата люматеперона) или плацебо. Люматеперон представляет собой активную форму свободного основания лекарственного средства, вводимого перорально в виде тозилатной соли (тозилат луматеперона, также известный как ITI-007) в форме капсул. Централизованная рандомизация происходила через автоматизированную телефонную или веб-систему с уникальным номером рандомизации, присваиваемым каждому пациенту для использования в электронных формах регистрации случаев. Сразу после 4-недельного периода исследуемого лечения или при раннем прекращении пациенты были стабилизированы стандартным лечением в течение 5 дней для подготовки к выписке. Последующая оценка безопасности проводилась приблизительно через 2 недели после последней дозы исследуемого препарата.
Меры и процедуры
Первичные и ключевые вторичные показатели эффективности оценивались еженедельно с помощью дистанционных структурированных клинических интервью, проводимых с помощью безопасной видеоконференцсвязи (MedAvante Inc). Высококвалифицированные централизованные оценщики, независимые от мест исследования и ослепленные для лечения и учебного визита, использовались для сведения к минимуму базовой инфляции 18,19. Дополнительные вторичные конечные точки эффективности и меры безопасности были оценены на каждом участке обученными оценщиками. Первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение от исходного уровня до 28-го дня по общему баллу PANSS по сравнению с плацебо. Ключевой вторичной конечной точкой эффективности был показатель CGI-S. Другими вторичными показателями эффективности были PANSS положительные, отрицательные и общие психопатологические подшкалы, шкала личных и социальных показателей (PSP) 20, просоциальный фактор, полученный из PANSS (P3, P6, N2, N4, N7 и G16), 21 и Шкала депрессии Калгари для шизофрении .22
Безопасность оценивали по побочным эффектам, возникающим при лечении (TEAE), модифицированным физическим осмотрам, электрокардиограмме с 12 отведениями (ЭКГ), показателям жизненно важных функций и клиническим лабораторным тестам (eMethods в Дополнении 2). Моторная переносимость и безопасность оценивались по шкале Симпсона-Ангуса, 23, по шкале Барнса Акатизии, 24, и по шкале ненормального непроизвольного движения16. Суицидальность оценивалась по шкале тяжести суицида в Колумбии.25
Статистический анализ
Ожидается, что в каждой группе лечения 132 пациента будут иметь оценочные данные. Исследование было спроектировано таким образом, чтобы иметь 90% мощности, чтобы продемонстрировать величину эффекта 0,4, что соответствует 6-балльной разнице в изменении от исходного уровня до 28-го в общем балле PANSS между активным лечением и плацебо, при двустороннем уровне значимости. 05.
Эффект лечения на первичной конечной точке эффективности оценивали с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM).
Процедура управления на основе смеси 26-28 была реализована для сохранения частоты ошибок типа I на 2-стороннем уровне 0,05 для групповых сравнений с множеством доз первичных и ключевых вторичных конечных точек эффективности. Все предварительно определенные анализы эффективности были выполнены для предварительно определенного модифицированного набора анализа намерения-к-лечению, который включает всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата и имели действительную базовую линию и по крайней мере 1 достоверную оценку постдозы. См. Дополнительную информацию статистического анализа в eMethods в Приложении 2.
Результаты по безопасности были обобщенно описаны по группам лечения и посещения (когда это применимо). Обобщены случаи клинических лабораторных тестов, показателей жизнедеятельности и результатов ЭКГ, которые соответствовали предопределенным заметно ненормальным критериям. Выбранные конечные точки безопасности (общий холестерин натощак, холестерин липопротеинов высокой плотности, холестерин липопротеинов низкой плотности, глюкоза, инсулин, триглицериды и уровни пролактина) для групп лечения сравнивали с плацебо с использованием MMRM, когда это применимо, и анализом ковариации для переменных, которые были измеряется только дважды во время исследования (один раз при скрининге или исходном состоянии и один раз после исходного уровня). Статистическое программное обеспечение SAS версии 9.4 или выше (SAS Institute Inc) использовалось для статистического анализа.
Результаты
Пациенты
Из 630 обследованных пациентов 450 (71,4%) были рандомизированы на лечение (средний возраст [SD], 42,4 [10,2] года; 346 [77,1%] мужчин; средний [SD] исходный балл PANSS, 89,8 [10,3]; среднее значение [SD] ] исходный балл CGI-S, 4,8 [0,6]); 150 пациентов были рандомизированы в каждую группу лечения. В общей сложности 449 были включены в популяции безопасности, и 435 были включены в популяции с намерением лечить эффективность (рис. 1 и eTable 1 в дополнении 2). В целом, 366 пациентов (81,3%) завершили 4-недельное лечение, и 359 (79,8%) завершили исследование (Рисунок 1). Частота завершения исследования составила 85,3% в группе 42 мг люматеперона, 80,0% в группе 28 мг люматеперона и 74,0% в группе плацебо. В целом, отказ от согласия и недостаточная эффективность были наиболее распространенными причинами прекращения исследования, которое было выше в группе плацебо (16 было отменено и 17 прекращено из-за недостаточной эффективности), чем в 42 мг группы люматеперона (10 было отменено согласие). и 6 прекращено из-за недостаточной эффективности) и 28 мг группы люматеперона (8 отозвали свое согласие и 11 прекратили из-за недостаточной эффективности). Среднее время до прекращения по любой причине составляло 15 дней (диапазон 1-23 дня) для 42 мг группы люматеперона, 13 дней (диапазон 2-26 дней) для группы 28 мг люматеперона и 13 дней (диапазон , 2-24 дня) для плацебо, причем разница между 42 мг луматеперона и групп плацебо была статистически значимой (P = 0,006).
Исходные демографические и клинические характеристики были схожими по группам (Таблица 1). Среднее время с момента постановки диагноза шизофрении составляло 15,0 лет (диапазон от <1 до 46 лет). Не было значимых межгрупповых различий в предшествующем применении лекарств при входе в исследование (eTable 2 в Дополнении 2).
эффективность
Лечение 42 мг люматеперона продемонстрировало статистически значимое улучшение изменения от исходного уровня до 28-го в общем балле PANSS по сравнению с плацебо (средняя разница по методу наименьших квадратов [LSMD], -4,2; ДИ 95%, от -7,8 до -0,6; величина эффекта, -0,3; нескорректированный P = 0,02; с поправкой на множественность P = 0,04) (таблица 2 и рисунок 2А). LSMD, наблюдаемый с 28 мг луматеперона по сравнению с плацебо, составлял -2,6 (95% ДИ от -6,2 до 1,1; величина эффекта -0,2; номинальный P = 0,16; P с поправкой на множественность = 18). Анализ чувствительности с использованием модели смеси паттернов и анализ ковариации последнего наблюдения, перенесенного вперед, подтвердил достоверность результата анализа MMRM для изменения от исходного уровня до 28-го в общем балле PANSS в группе 42 мг люматеперона по сравнению с группой плацебо (LSMD, -3,9 95% ДИ, от -7,4 до -0,4; величина эффекта, -0,3; номинальное P = 0,03; и LSMD, -5,0; 95% ДИ, от -8,5 до -1,5; величина эффекта, -0,3; номинальная P = 0,006 соответственно) (таблица 3 в дополнении 2). Статистически значимые отличия от плацебо в общем балле PANSS наблюдались на 8-й день оценки и продолжались до 28-го дня с 42 мг люматеперона (рис. 2А). Анализ взаимодействий позволил предположить согласованные эффекты лечения для демографических подгрупп расы (черный и не черный), этнической принадлежности (латиноамериканец и не латиноамериканец / латиноамериканец), возраста (≤40 против> 40 лет) и пола для сравнения 42 мг люматеперона против плацебо в общем балле PANSS. Анализ респондеров показал, что у 54 пациентов (36,5%), получавших 42 мг люматеперона, у 53 (36,3%), принимавших 28 мг люматеперона, и у 36 пациентов, получавших плацебо (25,5%), общий балл PANSS улучшился на 30% или более. (Таблица 4 в Дополнении 2).
Лица в группе 42 мг люматеперона также достигли ключевой вторичной конечной точки со статистически значимым изменением показателя CGI-S от исходного уровня до 28-го дня по сравнению с плацебо (LSMD, -0,3; 95% ДИ, от -0,5 до -0,1; величина эффекта , -0,4; unadjus
Тед Р = 0,003; с поправкой на множественность P = .04); хотя не было значительного различия между 28 мг группы люматеперона и группы плацебо для первичной конечной точки, группы значительно различались по CGI-S (LSMD, -0,2; 95% ДИ, от -0,5 до 0; величина эффекта; - 0,3; номинальный P = 0,02) (таблица 2 и рисунок 2B). Лечение с помощью 42 и 28 мг люматеперона значительно улучшило PANSS положительный балл подшкалы от исходного уровня до 28-го дня по сравнению с плацебо (42 мг: LSMD, -1,7; 95% ДИ, от -2,9 до -0,5; величина эффекта, -0,3; номинальный P = 0,006 и 28 мг: LSMD, -1,2; 95% ДИ от -2,4 до -0,1; величина эффекта -0,2; номинальный P = 0,04) (рис. 2C); изменения в отрицательном балле PANSS по шкале от исходного уровня до 28-го дня по сравнению с плацебо не были значительными (Рисунок 2D). Статистически значимые улучшения по сравнению с плацебо наблюдались с 42 мг люматеперона в общем балле психопатологии и психосоциальной функции (измеренной с помощью просоциального фактора PANSS и шкалы PSP) (субшкала общей психопатологии: LSMD, -2,4; 95% ДИ, - От 4,3 до -0,5; величина эффекта -0,3; номинальный P = 0,01; просоциальный фактор, полученный из PANSS: LSMD, -1,1; 95% ДИ от -2,2 до 0,0; величина эффекта -0,2; номинальный P = 0,04; и шкала PSP: LSMD, 3,3; 95% ДИ от 0,1 до 6,6; величина эффекта -0,3; номинальный P = 0,05) (таблица 2). Изменения в шкале депрессии Калгари для оценки шизофрении от исходного уровня до 28-го дня достоверно не отличались от таковых в группе плацебо после лечения 42 мг люматеперона (LSMD, 0,4; ДИ 95%, от -0,24 до 0,96; номинальный P = .24) или 28 мг люматеперона (LSMD, 0,2; 95% ДИ от -0,43 до 0,79; номинальный P = .57).
безопасности
Нежелательные явления, возникающие при лечении, имели место у 97 пациентов (64,7%) в группе 42 мг люматеперона, у 85 (56,7%) в группе 28 мг люматеперона и у 75 (50,3%) в группе плацебо (eTable 5 в дополнении 2). ). TEAE, встречающиеся в группе люматеперона у 5% или более пациентов и более чем в 2 раза чаще, чем в группе плацебо, были сонливыми (42 мг группы люматеперона, 26 [17,3%]; 28 мг группы люматеперона, 17 [11,3%] ] и плацебо, 6 [4,0%], седативный эффект (19 [12,7%] в 42 мг группы люматеперона, 14 [9,3%] в группе 28 мг люматеперона и 8 [5,4%] в группе плацебо). ), усталость (8 [5,3%] в группе 42 мг люматеперона, 7 [4,7%] в группе 28 мг люматеперона и 2 [1,3%] в группе плацебо) и запор (10 [6,7%] в 42 мг группы люматеперона, 6 [4,0%] в группе 28 мг люматеперона и 4 [2,7%] в группе плацебо) (eTable 5 в дополнении 2). У двух пациентов наблюдались ТЭА тяжелой интенсивности и прекращение лечения: ортостатическая гипотензия (1 пациент [0,7%] в группе 42 мг люматеперона) и судороги (1 пациент [0,7%] в группе 28 мг люматеперона; этот пациент имел ранее существовавший риск факторы и соответствующие истории болезни в отношении судорог; этот TEAE считался серьезным). Все остальные чаи были легкой или средней интенсивности. Один пациент в группе плацебо испытал серьезный чай астмы. Дополнительные TEAE, которые привели к прекращению лечения, были следующими: головная боль (2 [1,3%]) в группе 42 мг люматеперона и шизофрения (1 [0,7%]) в группе плацебо. Один пациент, получавший плацебо (0,7%), умер по неизвестной причине через 13 дней после прекращения исследования.
О серьезных и неожиданных реакциях на лекарства в ходе исследования не сообщалось. Не было никакого увеличения суицидальных мыслей или поведения с lumateperone в любой дозе, как измерено TEAEs или Шкалой оценки тяжести самоубийства Колумбии (eTable 6 в Дополнении 2). Никакие связанные с экстрапирамидными симптомами (EPS) TEAE не наблюдались у 5% или более пациентов в любом из леченых групп (eTable 5 в дополнении 2); Связанные с EPS чаи встречались редко (eTable 7 в дополнении 2). Лечение 42 или 28 мг люматеперона не было связано с повышением ЭПС, измеряемым по шкале Симпсона-Ангуса, шкале оценки Барнса-Акатизии или шкале аномальных непроизвольных движений (таблица 8 в приложении 2). Три пациента (2,0%), получавших 42 мг люматеперона, 1 пациент (0,7%), получавших 28 мг люматеперона, и 4 пациента (2,7%) в группе плацебо использовали бензтропин в качестве лекарства для спасения от ЭПС в течение 28 дней. период лечения (таблица 9 в приложении 2).
Среднее изменение веса от исходного уровня до 28-го дня было одинаковым во всех группах лечения (рис. 3). Среднее изменение веса от исходного уровня до 28-го дня составило 0,9 кг (диапазон от -36 до 11 кг) для 42 мг люматеперона, 0,6 кг (диапазон от -12 до 13 кг) для 28 мг люматеперона и 0,7 кг (диапазон От -12 до 16) для плацебо. Изменения веса на 7% и более и сдвиги индекса массы тела от избыточного веса к ожирению были редкими и схожими в группах (eFigure в Дополнении 2). Не было значимых средних изменений метаболических параметров от исходного уровня до 28-го дня по сравнению с плацебо (рис. 3).
Не было обнаружено клинически значимых изменений по сравнению с исходным уровнем или различий в результатах физического обследования, показателях жизнедеятельности или результатах ЭКГ между группами люматеперона и плацебо. Один пациент на месте
В группе bo (до лечения) и 1 пациенте в группе 28 мг люматеперона (до и после лечения) скорректированный интервал QT по Фредерисии был больше 450 миллисекунд. Ни у одного пациента не было исправленного интервала QT по Фредерисии, превышающего 500 миллисекунд или изменения, превышающего 60 миллисекунд от исходного уровня.
обсуждение
Лечение 42 мг луматеперона по сравнению с плацебо значительно улучшило симптомы у пациентов с острым обострением шизофрении, не вызывая многих побочных эффектов, обычно наблюдаемых при доступных в настоящее время антипсихотических препаратах. 3,4 Эти результаты подтверждают результаты предыдущего 4-недельного исследования, которое обнаружило что лечение 42 мг люматеперона (60 мг тозилата люматеперона) было эффективным при лечении симптомов шизофрении по сравнению с плацебо и имело величину эффекта (0,4) для уменьшения общих симптомов PANSS, сходную с таковой у 4 мг рисперидона29. Размеры эффекта для общего снижения PANSS (0,30) и CGI-S (0,39) в этом исследовании в целом сопоставимы со стандартом медицинской помощи и, в особенности, недавно утвержденные размеры антипсихотического эффекта для общего уменьшения симптомов (всего PANSS), включая брекспипразол (0,26), карипразин (0,34) и луразидон (0,36) .4,30,31
Лечение 42 мг люматеперона значительно улучшило симптомы, при этом значительное снижение началось с первой недели и сохранялось на протяжении всего лечения. Анализ респондеров показал, что 54 пациента (36,5%), получавших 42 мг люматеперона, улучшили общий балл PANSS на 30% или более по сравнению с 36 пациентами (25,5%), получавшими плацебо (количество, необходимое для лечения 9,1). Кроме того, у пациентов, получавших 42 мг люматеперона, наблюдалось значительное улучшение в широком диапазоне подшкал PANSS и в CGI-S, что согласуется с клинической значимостью улучшения.
Более высокая доза (84 мг) люматеперона (эквивалентная 120 мг тозилата люматеперона) не была эффективной в предыдущем исследовании29; следовательно, в этом исследовании была исследована более низкая доза люматеперона (28 мг). Хотя пациенты, получавшие 28 мг люматеперона, не имели статистически значимого снижения общего балла PANSS, снижение в подшкале позитивных симптомов PANSS и в сравнении с CGI-S превзошло плацебо, установив кривую доза-эффект для эффективности люматеперона.
Улучшение психосоциальной функции является весьма желательным, но часто нереализуемым результатом у пациентов с шизофренией1. Улучшения психосоциальной функции были предложены благодаря значительным улучшениям, оцененным с помощью PSP, оцениваемого по месту, и централизованного рейтинга просоциального фактора, полученного из PANSS, который ранее был идентифицирован с помощью факторный анализ у пациентов с шизофренией и аффективными расстройствами21, который использовался для оценки других антипсихотических средств.32,33 Просоциальный фактор, состоящий из 6 элементов, включает в себя PANSS элементы активного социального избегания, пассивной социальной абстиненции и эмоциональной абстиненции, 3 симптома, о которых сообщалось быть очень показательным для межличностного функционирования. 34
Предыдущие исследования35 указывают на то, что улучшение симптомов шизофрении после лечения люматепероном связано с приблизительно 40% занятости стриатального рецептора D2 (D2RO) при пиковых концентрациях в плазме, что является существенно более низкой занятостью при эффективной дозе, чем у большинства доступных в настоящее время антипсихотических средств, которые проявляют 60% к 80% D2RO. Способность лечить шизофрению при низком постсинаптическом D2RO и с низким уровнем EPS и низкой склонностью к гиперпролактинемии может быть отнесена к следующим характеристикам люматеперона: (1) существенно большее сродство к 5-HT2A-рецептору, чем к модуляции D2-рецептора, больше, чем у клозапина9 (60-кратное увеличение сродства к 5-HT2A-рецепторам in vitro и подтвержденная высокая кортикальная занятость 5-HT2A-рецептора и относительно более низкий уровень стриатального D2RO) 10; (2) уникальное взаимодействие с рецепторами D2 как пресинаптического частичного агониста и постсинаптического антагониста с функциональной мезолимбической и мезокортикальной селективностью10; (3) ингибирование обратного захвата серотонина10; и (4) косвенное усиление нейротрансмиссии глутамата вниз по течению от активации D1-рецепторов9 (с 3 и 4 предсказывающими антидепрессивные эффекты в дополнение к антипсихотическим эффектам) .10 Наблюдаемый профиль безопасности также может быть связан с минимальным связыванием луматеперона с гистаминергическими или мускариновыми рецепторами, 10, которые традиционно связаны с кардиометаболическими эффектами и другими проблемами переносимости существующих антипсихотиков.
Учитывая высокое бремя шизофрении 2, все еще существует неудовлетворенная медицинская потребность в лечении широкого спектра симптомов без усиления побочных эффектов антипсихотических средств, включая риск возникновения ЭПС, паркинсонизма и акатизии, гиперпролактинемии, увеличения веса, дислипидемии, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. 3,36-41 Кроме того, проблемы переносимости и безопасности, связанные со многими антипсихотическими препаратами, приводят к неадекватности. 3,36,42 В этом исследовании лечение луматепероном продемонстрировало профиль безопасности, сходный с плацебо, подтверждая результаты, наблюдавшиеся в предыдущих клинических исследованиях.
rial.29 Высокие показатели завершения и низкие показатели отмены, связанные с неблагоприятными событиями, поддерживают благоприятный профиль безопасности луматеперона. Был 1 случай судорог, который был серьезным и считался серьезным; у этого пациента были существовавшие ранее факторы риска и соответствующая история болезни в отношении судорог, но он был рандомизирован из-за неполной истории болезни и неточных самоотчетов при скрининге. Антипсихотики, как правило, связаны с риском развития судорог43,44; однако, специфические риски, связанные с lumateperone, не могли быть определены из этого исследования, потому что пациенты с анамнезом судороги были исключены. Неблагоприятные события в группах lumateperone, которые произошли с клинически значимой частотой, были седацией, сонливостью, усталостью и запором, которые все были преимущественно умеренными. Следует отметить, что луматеперон вводили утром, чтобы зафиксировать важные меры безопасности в течение дня во время пиковых уровней в плазме. В клинической практике луматеперон, вероятно, будет назначаться вечером с поддержанием сна как потенциальная польза от мягкого седативного эффекта у некоторых пациентов. Дополнительные исследования безопасности проводятся для оценки луматеперона, вводимого вечером.
Ограничения
Следует отметить следующие ограничения. Во-первых, пациенты должны были соответствовать определенным критериям включения, которые могут ограничивать возможность обобщения этих данных для более широких групп населения. Во-вторых, продолжительность 4-недельного лечения может не объяснить профиль безопасности, связанный с более длительным лечением, или не повлиять на поддержание эффективности; однако в настоящее время проводится открытое исследование долгосрочного лечения люматепероном у пациентов с шизофренией 45, что может расширить обобщенность текущих результатов. В-третьих, просоциальный фактор, который улучшился с помощью lumateperone, включает в себя негативные симптомы и позитивные симптомы. Улучшение просоциального фактора могло быть вторичным по отношению к улучшению положительных симптомов у этой остро больной популяции. Необходимы дополнительные исследования для изучения преимуществ лечения люматепероном для социальной функции и негативных симптомов.
Выводы
Уникальные фармакологические механизмы люматеперона10, по-видимому, обеспечивают антипсихотическую эффективность благоприятной безопасностью и переносимостью. Профили эффективности и безопасности люматеперона могут существенно отличаться от существующих методов лечения пациентов с шизофренией.
Вернуться к началу
Информация о статье
Принят к публикации: 14 октября 2019 г.
Открытый доступ: это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии CC-BY-NC-ND. © 2020 Correll CU et al. JAMA Психиатрия.
Опубликовано в сети: 8 января 2020 года. Doi: 10.1001 / jamapsychiatry.2019.4379
Вход
Регистрация
Правила форума
Поиск
