Клинические аспекты назначения ксаномелина/троспия при шизофрении
Дата публикации: 29 августа 2025 г.
Исследователи обсуждают недавно одобренные FDA ксаномелин и троспия хлорид (X/T) для лечения шизофрении, отмечая передовой опыт и результаты.
Шизофрения — это хроническое и тяжёлое психическое расстройство, поражающее 24 миллиона человек во всём мире».¹ Это разрушительное состояние, связанное со значительным уровнем заболеваемости, смертности и экономического бремени, при этом его заболеваемость и кумулятивное бремя растут.¹
На сегодняшний день фармакотерапия шизофрении включает антипсихотики, механизм действия которых заключается в частичной или полной блокаде дофаминовых рецепторов D2. С 1950-х годов, когда были представлены антипсихотики первого поколения, до 1990-х годов и появления антипсихотиков второго поколения, и до настоящего времени, все антипсихотики для лечения шизофрении имели схожий механизм действия.¹
Однако эти препараты имеют множество недостатков, включая ряд лёгких и серьёзных побочных эффектов.² Более того, они связаны с высоким уровнем резистентности к терапии (до 30%).² «Разработка нового подхода к лечению пациентов с шизофренией, обладающего большей эффективностью и безопасностью, была «священной «Грааль» медицины на протяжении многих лет», — рассказал журналу Psychiatry Advisor Ричард Луис Прайс, доктор медицинских наук, доцент кафедры психиатрии Йельской медицинской школы.
Новый препарат — ксаномелин и троспия хлорид (X/T), одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в сентябре 2024 года для лечения взрослых с шизофренией под торговой маркой CobenfyTM, — может заполнить эту пустоту.
«X/T нельзя по праву отнести к „антипсихотическим“ препаратам, поскольку он не блокирует дофамин», — сказал доктор Прайс. «Традиционно блокада дофамина является основным механизмом действия „антипсихотических“ препаратов, но это не препарат из серии „и я тоже“. Это не просто „новый“ препарат — он нов с точки зрения механизма действия, профиля побочных эффектов, преимуществ и потенциальных сфер применения».
X/T воздействует скорее на холинергические, чем на дофаминовые рецепторы. Ксаномелин — пероральный агонист мускариновых рецепторов с преимущественной стимуляцией М1- и М4-холинорецепторов, а троспиум — периферический панмускариновый антагонист с антихолинергическим действием.1
«Активация М1-рецепторов на интернейронах ГАМК снижает нейротоксичность глутамата и уменьшает пресинаптическое высвобождение дофамина в вентральной области покрышки», — пояснил доктор Прайс. «Этот механизм потенциально может улучшить нейропластичность, усилить нейрогенез, уменьшить нейровоспаление, улучшить обучение и когнитивные функции, а также уменьшить негативные симптомы и психоз».
Активация ауторецепторов М4 также играет роль в действии ксаномелина, снижая пресинаптическое высвобождение дофамина в прилежащем ядре и вентральном стриатуме. Это может потенциально уменьшить проявления психоза, дискинезии и формирование привыкания; а частичный агонизм к постсинаптическим рецепторам М5 увеличивает уровень дофамина, что может способствовать улучшению симптомов, улучшению настроения и уменьшению аддиктивного поведения.4 Поскольку троспиум не проникает через гематоэнцефалический барьер, его роль заключается в смягчении холинергических побочных эффектов ксаномелина на периферии.
Ключевые клинические исследования
Одобрение FDA было основано на данных серии исследований (клиническая программа EMERGENT), состоящей из 3 плацебо-контролируемых исследований эффективности и безопасности и 2 открытых исследований. В частности, в 2 исследованиях с идентичным дизайном5,6 (фаза 3 EMERGENT-2 и EMERGENT-3) препарат X/T достиг своей первичной конечной точки (статистически значимого снижения Симптомы шизофрении, оцениваемые на основе общего изменения по шкале позитивных и негативных синдромов [PANSS] от исходного уровня к 5-й неделе. Наиболее частыми нежелательными реакциями, по сравнению с плацебо, были тошнота, диспепсия, запор, рвота, гипертония, тахикардия, головокружение и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).
Объединенный анализ7 показал, что X/T значительно улучшил общий балл PANSS на 5-й неделе по сравнению с плацебо (P < 0,0001). Анализ подгрупп «постоянно демонстрировал преимущество ксаномелина/троспия над плацебо независимо от различий в возрасте, поле, расе, индексе массы тела участников и исходном общем балле PANSS».
Решение реальных проблем
Джозеф Ф. Голдберг, доктор медицинских наук, клинический профессор психиатрии в Медицинской школе Айкана в Маунт-Синай, Нью-Йорк, и бывший президент Американского общества клинической психофармакологии, сообщил Psychiatry Advisor, что «хотя исследования проводились с использованием Cobenfy в качестве монотерапии, нет никаких оснований для того, чтобы врачи не могли добавлять его к существующим антипсихотическим препаратам, при условии, что эти препараты не обладают антихолинергическими свойствами». Это связано с тем, что антихолинергические эффекты других препаратов «могут усиливать антихолинергические свойства троспиума, что, в свою очередь, может вызвать сухость во рту, нечеткость зрения или запор, или могут препятствовать прохолинергическому эффекту ксаномелина».
Доктор Прайс согласился. Он отметил, что, хотя использование X/T вместе сПрименение антипсихотических препаратов с антихолинергическими свойствами (например, клозапина, оланзапина, кветиапина) проблематично, но может быть неизбежным, поскольку отмена этих препаратов у пациентов до начала лечения X/T может дестабилизировать их состояние. К счастью, существуют стратегии, позволяющие компенсировать эти дополнительные антихолинергические эффекты.
«Клинические исследования не отражают того, что мы делаем в реальной жизни», — прокомментировал он. Пациентам, участвовавшим в испытаниях X/T, постепенно снижали дозу уже принимаемых антипсихотических препаратов, проводили период вымывания, а затем быстро титровали до терапевтической дозы X/T, и всё это во время госпитализации. «Мы не можем делать это в амбулаторных условиях, поскольку с этической точки зрения не можем позволить пациентам прекращать приём лекарств и декомпенсации. Поэтому вопрос в том, как перевести их на новый препарат, как постепенно титровать дозу до подходящей и как обеспечить максимальную стабильность и переносимость в этом процессе».
Доктор Прайс прошёл весь процесс начала лечения 40 пациентов в своей клинической практике. «Мы узнали много нюансов, которыми хотели поделиться с другими, чтобы они могли использовать этот препарат эффективно и безопасно». С этой целью он совместно с Максвеллом Закари Прайсом, студентом четвёртого курса медицинского факультета Хакенсакской меридианной школы, подготовил серию клинических случаев4, предложив клинические рекомендации.
Главное, пояснил он, заключается в том, что троспиум смягчает холинергические эффекты ксаномелина на периферии. «Но он может вызывать типичные побочные эффекты, характерные для антихолинергических препаратов, таких как рефлюкс, задержка мочи и запор». Таким пациентам доктор Прайс рекомендует принимать препарат во время еды. «Препарат следует принимать натощак, поскольку троспиум плохо всасывается при приеме с пищей. Прием X/T натощак смягчает большинство антихолинергических эффектов троспиума, не снижая при этом положительного влияния ксаномелина».
По словам доктора Прайса, это особенно важно, когда пациенты продолжают принимать антипсихотики с антихолинергическим эффектом, такие как клозапин, оланзапин и кветиапин. «Пациентам часто необходимо продолжать принимать эти препараты из соображений безопасности, пока доза X/T титруется для улучшения переносимости».
В конечном итоге, когда X/T достигнет терапевтической дозы (100 мг/20 мг два раза в день — максимальная доза для пожилых людей или для тех, кто принимает ингибиторы CYP2D6) или 125 мг/30 мг два раза в день, дозу других препаратов можно постепенно снижать, чтобы не ослаблять центральное прохолинергическое действие ксаномелина.
Несмотря на то, что препарат X/T одобрен на основании данных монотерапии, его комбинированное применение вне инструкции с частичными агонистами дофамина (например, арипипразолом, брекспипразолом, карипразином, луразидоном или луматепероном) для лечения сопутствующих симптомов настроения или с инъекционными препаратами второго поколения длительного действия для повышения приверженности лечению может быть полезным, поскольку эти препараты не обладают ярко выраженными антихолинергическими свойствами, заявил доктор Прайс.
В исследовании ARISE 3 фазы (NCT05145413) оценивалась эффективность и безопасность X/T, применяемого в дополнение к атипичным антипсихотическим препаратам у взрослых с недостаточно контролируемыми симптомами шизофрении8. При применении препарата X/T наблюдалось снижение общего балла по шкале PANSS на 2,0 балла по сравнению с плацебо на 6-й неделе. Хотя этот результат не достиг порога статистической значимости (P=0,11), «тем не менее, это исследование было важным, поскольку наблюдалось улучшение симптомов при применении в сочетании с палиперидоном, арипипразолом, зипрасидоном, луразидоном и карипразином (номинальное значение P=0,03) в отличие от рисперидона (P=0,66), а дополнительное применение X/T не было связано с дополнительными побочными эффектами», — отметил доктор Прайс.
Практические советы по началу лечения препаратом X/T
Доктор Прайс и его соавтор суммируют полученные ими клинические знания о максимизации преимуществ и минимизации потенциальных побочных эффектов X/T. «Речь идёт об отслеживании часто преходящих холинергических и антихолинергических реакций, то есть тошноты, рвоты и диареи, а также рефлюкса, запора и задержки мочи, и, соответственно, корректировке дозы, титрования, режима дозирования и сопутствующих препаратов», — сказал доктор Прайс.
Доктор Прайс с энтузиазмом относится к потенциалу X/T как эффективного средства не только для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении, но и для устранения когнитивных нарушений, которые являются «основным симптомом» шизофрении, существующим отдельно от позитивных и негативных симптомов.9
«Устранение когнитивных нарушений на сегодняшний день является одной из самых сложных областей лечения шизофрении, но предварительные результаты10 объединенного анализа исследований EMERGENT свидетельствуют о его положительном влиянии на когнитивные функции», — отметил доктор Прайс. Постанализ11 объединенных данных исследований EMERGENT также указывает на потенциальную эффективность в уменьшении ажитации.
Доктор Прайс отметил, что шизофрения «редко встречается сама по себе. Существуют дети с расстройствами аутистического спектра, у которых заболевание развивается в шизофрению по мере взросления, или люди с шизофренией, у которых заболевание развивается в деменцию по мере взросления. Шизофрения часто сочетается с двигательными расстройствами, тиками и другими состояниями, каждое из которых может поддаваться лечению при применении клозапина (X/T) вне инструкции».
«Кроме того, — продолжил он, — существуют сопутствующие состояния, такие как зависимости и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), при которых, как мы обнаружили, клозапин (X/T) также эффективен в качестве дополнения вне инструкции без метаболических побочных эффектов».
Доктор Голдберг добавил, что врачам не следует «предназначать этот препарат для пациентов с наиболее тяжелыми заболеваниями/резистентностью к терапии». Исследования препарата в этой группе пациентов не проводились, и «клозапин остаётся единственным хорошо изученным препаратом», но он может быть полезен и для пациентов с менее тяжёлыми заболеваниями.
https://www.cpn.or.kr/journal/view.html ... =1&spage=2https://www.sciencedirect.com/science/a ... via%3Dihubhttps://www.psychiatrist.com/jcp/clinic ... t-schizophhttps://www.frontiersin.org/journals/ps ... 30574/fullhttps://www.thelancet.com/journals/lanc ... 6/abstracthttps://jamanetwork.com/journals/jamaps ... le/2818047https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/P ... le_525.pdfhttps://clinicaltrials.gov/study/NCT05145413?tab=tablehttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9508017/https://psychiatryonline.org/doi/10.117 ... p.20240076https://www.psychiatrist.com/jcp/xanome ... nt-trials/
Вход
Регистрация
Правила форума
Поиск
нажмите, чтобы увидеть