АННОТАЦИЯ Генерализованное тревожное расстройство (Gad) связано с дисбалансом в функционировании стимулирующих нейромедиаторных систем в головном мозге человека. Мы изучали безопасность и терапевтическую эффективность авиандра, нового норадренергического и специфического серотонинергического антидепрессанта, у пациентов с GAD в ходе II фазы двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного многоцентрового пилотного исследования в 17 клинических центрах Российской Федерации. 129 подходящих пациентов были в возрасте 18 лет и старше и соответствовали критериям постановки диагноза GAD. Пациенты были рандомизированы (1:1:1) для перорального приема авиандра в суточной дозе 40 мг (когорта 1, n = 41) или 60 мг (когорта 2, n = 43) или плацебо (когорта 3, N = 43) в течение 8 недель. Пациенты оценивались по шкале тревожности Гамильтона (HAM-a), шкале депрессии Гамильтона (HAM-D), шкале глобального клинического впечатления (CGI-s), визуальной аналоговой шкале и показателям жизнедеятельности. На 8-й неделе снижение показателя HAM-a было достигнуто у 53∙7%, 47∙7% и 16∙3% в когортах 1, 2 и 3, соответственно. Изменения показателей HAM-a, HAM-D, CGI-S и CGI-I у пациентов, получавших авиандр, были выше, чем у плацебо (р < 0∙001). Психические компоненты тревоги уменьшились в первый день, в течение 8 недель лечения и на следующей неделе после прекращения приема авиандра. Авиандр (суточная доза 40 мг) снижал сонливость по сравнению с исходным уровнем, был безопасен, хорошо переносился и не вызывал серьезных побочных эффектов или признаков абстинентного синдрома в течение одной недели после завершения лечения. Авиандр в суточных дозах как 40, так и 60 мг продемонстрировал терапевтическую эффективность у пациентов с GAD по сравнению с плацебо. 1. Введение GAD затрагивает 7/3% населения земного шара. Показатели GAD в африканских странах ниже (5∙3%) по сравнению с таковыми в Европе (10∙4%). В течение 2019 года в США примерно каждый шестой (15,6%) взрослый в возрасте 18 лет и старше в течение последних 2 недель испытывал симптомы тревоги, которые были либо легкими (9∙5%), умеренными (3∙4%), либо тяжелыми (2∙7%) (Терлицци и Вильярроэль, 2020). Основываясь на статистике 2020 года в США, 18∙1% взрослых страдали тревожным расстройством: 8∙7% специфической фобией, 6∙8% социальной фобией, 3∙1% генерализованным тревожным расстройством и 2∙7% паническим расстройством. Серьезность * Соответствующего автора. ООО "Научно-исследовательский институт "ХимРар", 141401, Российская Федерация, Московская область, г. Химки, ул. Рабочая, д.2А-1. Адрес электронной почты:
rk@chemrar.ru (Т.Н. Карапетян). Списки содержимого доступны на домашней странице журнала ScienceDirect Journal of Psychiatric Research:
http://www.elsevier.com/locate/jpsychires https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2021.10.008 Получено 2 марта 2021 г.; Получено в пересмотренном виде 2 октября 2021 г.; Принято 10 октября 2021 г. Журнал психиатрических исследований 143 (2021) 436-444 437 Симптомы GAD различаются по социально-демографическим характеристикам, уровень тревожности значительно выше в странах с высоким уровнем дохода по сравнению со странами с низким уровнем дохода (Ruscio et al., 2017). В США это самое распространенное психическое расстройство, и в последние годы во всем мире наблюдается постоянный рост числа тревожных расстройств. Пандемия COVID-19 создала огромные проблемы, связанные с психическими расстройствами у людей во всем мире Czeisler et al. (2015); Гуларт и др., 2021 (Cenat и др., 2021) - более 33% (с 14 мая по 21 июля 2020 г.) взрослых американцев постоянно сообщали о симптомах тревожного или депрессивного расстройства, согласно статистическим данным опроса household Pulse, проведенного Национальным центром статистики здравоохранения (NCHS) в сотрудничество с Бюро переписи населения (Педроса и др., 2020). Учитывая текущую ситуацию с распространением психических расстройств у людей во всем мире, крайне необходим поиск новых эффективных и безопасных препаратов для лечения этих заболеваний. Текущие рекомендации по лечению тревожных расстройств и расстройств, связанных с травмами, в Европе и США включают различные классы лекарственных средств: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRIs), трициклические антидепрессанты (TCA), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOIs), норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (Nassa), бензодиазепины, нейролептики и другие (Сартори и Сингевальд, 2019). Несмотря на большое количество исследований в области психических расстройств и неврологии, которые проводятся во всем мире, новые препараты для лечения тревожных расстройств и депрессии редко одобряются к применению. Например, последний появившийся на рынке мультимодальный антидепрессант с успокаивающим эффектом, вортиоксетин, был одобрен в Соединенных Штатах и Европе в 2013 году. Большое количество лекарств все еще находится в стадии разработки. Хотя новые лекарственные препараты (с точки зрения механизма действия) изучаются, пока слишком рано говорить об их эффективности и безопасности. И уже одобренные препараты имеют ряд ограничений по применению, связанных с переносимостью. В связи с этим возникает вопрос о поиске новых лекарственных средств для лечения тревожных расстройств и депрессии. Avineuro Pharmaceuticals Inc. и ООО "Научно-исследовательский институт ХимРар" разработали новую молекулу - aviandr (AVN101, CD-008-0045) с механизмом действия, принципиально отличным от СИОЗС, таким образом, она лишена негативных побочных эффектов препаратов группы СИОЗС. Фармакологические свойства авиандра очень схожи с миртазапином, однако, согласно результатам исследований фазы I и фазы II, не демонстрируют нежелательных побочных эффектов, характерных для миртазапина: таких как повышенный аппетит, увеличение веса и сонливость. Авиандр является мощным ингибитором адренергических 2A, 2B и 2C (Ki = 0∙41-3∙6 нМ) рецепторов, серотонинергических 5-HT2A, 5HT-2C, 5-HT6 и 5-HT7 (Ki = 0∙15-2∙0 нМ) рецепторов и гистамина H1 (Ki = 0∙58 нМ) и Н2 (Ki = 89 нМ) рецепторы (Ивачченко и др., 2016). MTZ является антагонистом Н1-рецепторов с очень сильной обратной агонистической активностью (Anttila et al., 2001), поэтому он может вызывать мощные седативные и снотворные эффекты. В отличие от MTZ, aviandr является антагонистом гистамина H1 / H2 без обратной агонистической активности и, кроме того, проявляет пикомолярную ингибирующую активность в отношении 5-HT7 рецепторов (Ki = 0∙15 нМ). (Иваченко и др., 2016). Такой профиль рецепторов позволяет избежать негативных эффектов, типичных для СИОЗС, и рассматривать Авиандр как новый препарат для лечения тревожных и депрессивных расстройств. Aviandr продемонстрировал положительные эффекты на животных моделях как нарушенного, так и врожденного познания. Он также продемонстрировал значительные анксиолитические и антидепрессивные свойства у животных (Ивачченко и др., 2016). Безопасность, переносимость и фармакокинетика препарата Авиандр при однократном введении в дозе 2 мг/4 мг/10 мг/20 мг здоровым добровольцам мужского пола были изучены в ходе двух клинических испытаний I фазы (данные не опубликованы). Препарат авиандр показал благоприятный профиль безопасности. НЯ, задокументированные в исследованиях, в большинстве случаев поражали Центральную нервную систему, были легкими по тяжести, кратковременными по продолжительности и не требовали лечения. Не было обнаружено никакой связи между возникновением Аэ и приемом исследуемого препарата. На протяжении всех исследований не было задокументировано ни одного SAE. После однократного введения экспозиция авиандра линейно зависела от дозы препарата. Согласно данным ПК, время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляло 1 ч, период полувыведения (T1/2) составлял около 8 ч. В 2017 году было проведено клиническое исследование I фазы (данные не опубликованы) для оценки безопасности увеличения доз препарата Авиандр после однократного и многократного приема. В ходе исследования были изучены суточные дозы препарата авиандр в дозе 40 мг (20 мг дважды в день) и 60 мг (20 мг 3 раза в день), продолжительность многократного приема составила 4 дня. В ходе исследования препарат Авиандр показал благоприятный профиль безопасности и высокую переносимость. На протяжении всего исследования не было никаких побочных эффектов, связанных с исследуемым препаратом. НЯ наблюдались только у добровольцев, получавших суточную дозу препарата в размере 40 мг. Целью данного исследования было оценить режим дозирования и безопасность и эффективность авиандра у пациентов с GAD. 2. Методы 2.1. Дизайн исследования Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное групповое пилотное исследование с подбором дозы [1:1:1] для оценки безопасности и эффективности авиандра у пациентов с GAD было проведено в 17 центрах Российской Федерации. Перед началом клинического исследования дизайн исследования был рассмотрен Независимыми комитетами по этике (IECs), и было получено письменное одобрение для всех мест проведения исследования. Все участники предоставили письменное согласие с условиями. Исследование проводилось в соответствии с Международной конференцией по гармонизации надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Протокол II фазы клинических испытаний aviandr был одобрен Министерством здравоохранения Российской Федерации и зарегистрирован в Национальной медицинской библиотеке США (NCT04524975). 2.2. Участники всего было обследовано 135 участников, из которых 129 участников были включены в исследование и разделены на 3 когорты. 129 пациентов были включены в популяцию безопасности, а 128 пациентов были включены в популяцию MITT. Все пациенты были европеоидной расы, средний возраст 42∙5 ± 13∙1 лет (возраст 18 лет и старше является одним из критериев включения), 75∙0% пациентов были женщинами, которые соответствовали Международным рекомендациям по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-V) и критериям классификации психических расстройств болезни (МКБ-10). Диагноз GAD был установлен психиатром на основании истории болезни, клинического интервью и подробных психиатрических скрининговых оценок, которые включали шкалы HAM-A и CGI-s. Критерии включения по показателям HAM-a при скрининге и рандомизационном посещении (неделя
: - общий балл ≥ 20; - оценка по пунктам 1 (тревожное настроение) и 2 (напряженность) составляет ≥ 2 баллов; и по шкале CGI-s: балл ≥ 4 (средней степени тяжести и выше).
). Участники были исключены, если у них был текущий сопутствующий диагноз депрессивного эпизода, рецидивирующего депрессивного расстройства, биполярного аффективного расстройства, психоза, шизофрении, панического расстройства, фобических тревожных расстройств (агорафобия, социофобия, неуточненное фобическое тревожное расстройство), посттравматического стрессового расстройства, расстройств пищевого поведения, соматоформных расстройств, навязчивых состояний.- компульсивные расстройства. Другие критерии исключения включали: психотерапию в течение 3 месяцев до скрининга и/или во время регистрации в исследовании; считается исследователем подверженным риску самоубийства, ранее предпринимал попытки самоубийства или в настоящее время демонстрирует активные суицидальные мысли; любое неконтролируемое сопутствующее соматическое заболевание, в том числе при стабильном режиме лечения. 2.3. Рандомизация и маскировка Это исследование было двойным слепым, например, на этапе исследуемой терапии ни пациенты, ни исследователи не знали, какая терапия и в каких дозах была назначена. 129 пациентов были рандомизированы для участия в исследовании на три когорты в соотношении приблизительно 1:1:1. Процесс рандомизации пациентов и распределения флаконов с лекарствами проводился с использованием интерактивной веб-системы реагирования (IWRS). Во время каждого А.А. Иващенко и др. Журнал психиатрических исследований 143 (2021) 436-444 438 посещений, за исключением посещения 3 (неделя 2), IWRS присвоил пациенту номера упаковок исследуемых препаратов до следующего посещения, каждая упаковка содержала 3 флакона (утром, днем, вечером), соответствующие группе пациентов. Авиандр и плацебо были в капсуле и идентичны по внешнему виду. Они были расфасованы по флаконам и последовательно пронумерованы для каждого пациента в соответствии с графиком рандомизации. Номера упаковок и флаконов были точно задокументированы в исходных документах пациента и соответствующих бланках выдачи. Все члены исследовательской группы, собиравшие данные о результатах во время ознакомительных визитов, были слепы к рандомизированному лечению. Капсулы Авиандр и плацебо были изготовлены АО "Научно-исследовательский институт химического разнообразия" (Российская Федерация) по заказу ООО "Научно-исследовательский институт ХимРар", Российская Федерация. 2.4. Процедуры На первом этапе (вводный период: неделя − 1 и неделя
все пациенты перорально получали плацебо. Во время второй фазы (исследуемая терапия: с 0-й по 8-ю неделю) пациенты из группы 1 получали перорально по 1 капсуле авиандра (20 мг) перед завтраком и перед ужином и по 1 капсуле плацебо перед обедом; пациенты из группы 2 получали перорально по 1 капсуле авиандра (20 мг) перед завтраком, обед и ужин. Пациенты из 3-й когорты получали перорально по 1 капсуле плацебо перед завтраком, обедом и ужином. Во время третьей фазы (период наблюдения: 9-я неделя) все пациенты получали плацебо. Сроки посещений и оценки представлены в таблице 1. 2.5. Исходы Первичный исход был выбран в соответствии с Руководством по клиническому исследованию лекарственных средств, назначаемых при генерализованном тревожном расстройстве Лондон, 20 января 2005 г. CPMP/EWP/4284/02. HAM-A является наиболее полезной шкалой для оценки пациентов с GAD в большинстве клинических испытаний (Hamilton, 1959; Matza et al., 2010; Maust et al., 2012). Основным результатом исследования была частота ответа на лечение различными суточными дозами авиандра на 8-й неделе у пациентов с GAD. У 41-43 пациентов в каждой когорте ответом на лечение считалось снижение общего балла по шкале HAM-A на 50% и более по сравнению с исходным уровнем для выявления клинически значимых различий между режимами приема авиандра и плацебо. Вторичные результаты исследования включали оценку безопасности, эффективности, фармакокинетических и фармакодинамических параметров авиандра по сравнению с плацебо у пациентов с GAD в течение 8 недель терапии и недели наблюдения после отмены препарата. Вторичные результаты включали изменение общего балла от исходного уровня по шкалам HAM-A, сумму баллов по подшкалам психической и соматической тревожности HAM-A, по пунктам 1 (тревожное настроение) и 2 (напряженность) HAM-A, общие баллы по HAM-D, VAS, CGI-S и CGI-I, оценка симптомов отмены по изменению баллов по психометрическим шкалам на 9-й неделе по сравнению с 8-й неделей и исходным уровнем; минимальная концентрация (Ctrough) и концентрация авиандра и его метаболита M1 через 1 ч после его введения на 4-й и 8-й неделях, возникновение AEs и SAEs основано на индивидуальных жалобах, результатах физикального обследования, показателях жизнедеятельности, данных ЭКГ и лабораторных анализах. Безопасность aviandr оценивалась на основе частоты возникновения AES и SAEs, зарегистрированных на основании субъективных жалоб, физического осмотра, показателей жизнедеятельности, ЭКГ и лабораторных тестов. Регистрация AES и SAEs проводилась с момента подписания пациентом формы информированного согласия (перед приемом первой дозы исследуемого препарата) и до 30 дней после последнего визита пациента в исследовательский центр или последней процедуры в соответствии с протоколом. Во время судебного разбирательства мы записывали все AES, которые попадали в поле нашего зрения. В конце испытания медицинские записи были дополнительно проверены на наличие официальных жалоб на терапию, AES и SAES. 2.6. Статистический анализ Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов, достигших 50%-ного снижения общего балла по шкале оценки тревожности Гамильтона (HAM-A) на 8-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Согласно клиническому исследованию пароксетина у пациентов с генерализованным тревожным расстройством, в группе пароксетина среднее снижение общего балла по шкале оценки тревожности Гамильтона (HAM-A) на 6-й и 8-й неделях составило ~12, что соответствует 50%-ному снижению генерализованного тревожного расстройства Таблица 1 График процедур исследования и оценок
Фаза\процедурах отбора и вводного периода исследования интервенции периода следования Ред посетить В1 В2 В3 В4 В5 В6 неделю В1 В0 (Слчис.) В2: В4 В8 (ЕД): В9 информированного согласия & регистратуры Х демография и медицинская история Х ХАРС оценка Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х оценка хамд Х в CGI-S и оценка Х Х Х Х Х Х Х ЦГИ-я оценка Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х оценка Васе Х вопросник для оценки тревожности качество Х признаков Х Х Х Х Х Х Х масса тела/рост, ИМТ Х Х Х Х Х Х Х Х медосмотр клинико-лабораторные испытания: - гематология Х Х Х Х - химии крови Х Х Х Х - Генотипирование для цитохрома CYP2D6 Х Х - Фармакокинетического исследования Х Х Х - Х Х Х Х общий анализ мочи - анализ мочи на запрещенные наркотики и беременность Х Х Х Х Х Х Х 12 отведениях Х Х Х Х Х Х Х приемлемости рандомизации ИС администрации Х Х Х Х Х возврату и регистрации ИМП Х Х Х Х Х Х выдачей Р пациентов дневник Х Х Х Х Х возвращения пациентов дневник. Х Х Х Х Х Х Оценка нежелательных явлений Х Х Х Х Х Х Х Оценка сопутствующего медикаментозного лечения Х Х Х Х Х Х Х А.А. Иващенко и др. Журнал психиатрических исследований 143 (2021) 436-444 439 тяжесть симптомов. В группе плацебо среднее снижение общего балла по шкале HAM-A составило 9∙3, что соответствует снижению тяжести симптомов генерализованного тревожного расстройства на 38%. Более того, до 80% пациентов отметили положительное снижение общего балла в течение 8 недель лечения пароксетином, и 30-40% достигли полной ремиссии по сравнению с 20% пациентов из группы плацебо (Rickels et al., 2003). Для данного исследования CD-008-0045 мы предполагаем, что терапия на 8-й неделе будет считаться успешной только в том случае, если не менее чем у 50% пациентов будет достигнуто снижение общего балла по шкале оценки тревожности Гамильтона (HARS) на 50% и более (p1). Аналогичное значение в группе плацебо не должно превышать 30% пациентов (р0). Размер выборки был основан на точной одноступенчатой оценке фазы II при одностороннем α = 0,05 и мощности 80% (A'hern, 2001). Непрерывные переменные с нормальным распределением выражались как среднее значение (SD) и сравнивались с использованием теста ANOVA для параметрических данных и теста Крускала-Уоллиса для непараметрических данных. Основным результатом эффективности была доля пациентов, достигших снижения уровня HAM-A на 50% на 8-й неделе по сравнению с исходным уровнем на 0-й неделе. Считалось, что режим дозирования оказывал эффект, отличный от плацебо, если наблюдался у 17/39 (43∙6%) или более пациентов из когорт 1 и 2 aviandr и меньше, чем у 17/39 (43∙6%) пациентов из когорты 3 плацебо. Эффективность оценивалась в модифицированном наборе "Намерение лечить" (MITT), который включал всех рандомизированных пациентов, получивших по крайней мере одну дозу исследуемого препарата и имевших по крайней мере один балл после исходного уровня (неделя
по шкале HAM-A. Когорты aviandr сравнивались с группой плацебо с использованием критерия χ2. Вторичным результатом эффективности было изменение от исходного уровня к концу исследования (8-я неделя) общего балла по шкале HAM-A, общего балла по подшкалам психической и соматической тревожности по шкале HAM-A, общего балла по шкалам HAMD, CGI-S, CGI-I и VAS. Оценка изменения шкалы была проанализирована с использованием линейной модели смешанного эффекта (LME), которая включала лечение в качестве фактора, центр в качестве случайного фактора и базовый общий балл в качестве ковариации. Средние значения наименьших квадратов и 95% доверительных интервалов были рассчитаны с использованием функции средних значений leastsquares статистического пакета R (версия 3.5.2). Эффект каждого режима приема авиандра по сравнению с плацебо, ответ CGI-I (“значительно улучшенный”, “очень значительно улучшенный” или “минимально улучшенный” на 8-й неделе) оценивался с помощью критерия χ2. Анализ первичных и вторичных исходов оценивался на уровне 0∙050. Для получения данных, отсутствовавших во время оценочного визита, были использованы применимые методы статистического анализа, соответствующие рекомендациям ЕЭК № 19 от 3 ноября 2020 года. Пациенты, которые не смогли завершить курс лечения в соответствии с протоколом, были включены в анализ результатов эффективности с использованием метода перенесенного последнего наблюдения (LOCF). Это означает, что переменные, принятые в качестве критериев эффективности лечения, были оценены у этих пациентов на момент выбытия из исследования. Все статистические анализы были выполнены с помощью статистического пакета R (версия 3.5.2). Зарегистрированные исследователями AES были сопоставлены с предпочтительными терминами с использованием словаря MedDRA (версия 21∙1). Были обобщены только побочные эффекты лечения (TEAE). Каждое отдельное АЭ подсчитывалось только один раз на основе зарегистрированной максимальной интенсивности, независимо от того, сколько раз пациент переживал это событие. 3. Результаты 3.1. Эффективность лечения авиандром Согласно скрининговому опроснику для оценки качества тревожности почти у всех пациентов тревога влияла на субъективное ощущение нарушения когнитивных функций. Наличие реактивной лабильности (тревога была спровоцирована внешними обстоятельствами) отметили 62% пациентов. У большинства пациентов были признаки расстройства личности (акцентуации), поскольку на интенсивность тревожных расстройств влияли конкретные ситуации (нарциссические черты личности, такие как “тревога усиливается, когда я плохо выгляжу”, “когда я думаю, что меня игнорируют”, “когда я сравниваю себя с другими”).; черты психастении (“когда я не могу выполнить задание строго по инструкции”, “когда что-то идет не так”), а также тревога, связанная с необходимостью сдерживать гнев. Седативный эффект как возможный побочный эффект успокаивающего лечения был актуален для 48% пациентов. Наиболее важными целями лечения для пациентов, помимо тревожности, были устойчивость к стрессу, работоспособность и когнитивное функционирование. Было обследовано 135 пациентов с GAD, и 129 из них были рандомизированы в 3 когорты – авиандр 40 мг/сут (n = 42), авиандр 60 мг/сут (n = 44) и плацебо (n = 43) (рис. 1). 1). Исходные демографические и клинические характеристики пациентов с GAD обобщены в таблице 2. Основным результатом исследования считалась эффективность режимов дозирования авиандра в снижении тревожности у пациентов с GAD. Основной совокупностью для анализа эффективности был набор MITT. Частота ответа на лечение в HAM-A на 8-й неделе в популяции MITT показана в таблице 3. На 8-й неделе у 53∙7% (когорта 1) и 47∙7% (когорта 2) пациентов общий балл по шкале HAM-A снизился на 50% по сравнению с исходным уровнем. В то же время в 3-й когорте плацебо наблюдалось снижение только у 16∙3% пациентов. Обе когорты aviandr 1 и 2 достоверно отличались от когорты плацебо 3 (р < 0∙001) по количеству пациентов, ответивших на лечение. Таким образом, обе группы авиандра (40 мг/сут и 60 мг/сут) достигли первичного результата и были признаны эффективными в снижении тревожности у пациентов с GAD. Изменения в общем балле HAM-A для когорт 1 и 2 при анализе вторичных результатов представлены в таблице 4. Средние изменения показателей HAM-A, CGI-S, CGI-I и VAS от исходного уровня до 8-й недели в популяции MITT представлены на рис. 2. У пациентов в когортах 1 и 2 наблюдалось значительное улучшение общего балла по шкале HAM по сравнению с пациентами в когорте 3 (р = 0∙002). Пациенты в когортах 1 и 2 также демонстрируют улучшение показателей как психической, так и соматической тревожности по шкале HAM-A по сравнению с показателями в когорте 3 [психическая тревожность: p = 0∙005 и p = 0∙001 соответственно; соматическая тревожность: p = 0∙002 и p = 0∙008 соответственно]. Следует отметить, что в когортах 1 и 2 психический компонент тревоги был снижен, что было обнаружено уже в первые дни приема авиандра (рис. 2С) и продолжался в течение периода наблюдения после отмены препарата. Соматический компонент несколько позже уменьшил свою выраженность, но даже здесь положительная динамика сохранялась после отмены препарата (рис. 2Б). Улучшение показателей HAMD достоверно отличалось в когорте 1 (снижение на 2∙09 балла; р= 0∙008) и когорте 2 (снижение на 2∙55 балла; р = 0∙001) по сравнению с когортой 3. Стоит отметить, что в когорте 1 существует корреляция между динамикой тревожных и депрессивных расстройств, а коэффициент корреляции Пирсона в когорте 1 составил 0∙91 (р<0∙001), а в когорте 2 - 0∙81 (р<0∙001). На 8-й неделе наблюдалось значительное снижение общего балла CGI-S по сравнению с исходным уровнем в когорте 1 (снижение на 0∙42 балла) и когорте 2 (снижение на 0∙41 балл) по сравнению с плацебо (р= 0∙030 и р= 0∙020) соответственно. Изменение суммарных баллов CGI-I было значительно улучшено в когортах 1 и 2 по сравнению с когортой 3 (снижение на 0∙82 и 0∙64 балла; р = 0∙001 и р = 0∙009) соответственно. Показатели ответов, измеренные по шкале CGI-I, были дополнительными вторичными результатами. По шкале CGI-I показатели ответа на aviandr достоверно отличались от показателей когорты 3 (когорта 1 составила 82∙9%, р < 0∙001, а когорта 2 составила 81∙8%, р = 0∙016). Поскольку прием препарата был завершен за неделю до окончания исследования, был проведен анализ после прекращения приема препарата. В течение этого периода тяжесть состояний у пациентов обеих когорт aviandr продолжала значительно снижаться по шкале CGI-S (рис. 2E), что означало отсутствие синдрома отмены. Эта тенденция не наблюдалась в группе плацебо 3. По шкале CGI-I положительная динамика сохранялась только в когорте 1 после прекращения приема авиандра (рис. 2F). Шкала VAS использовалась для оценки побочных эффектов противотревожной терапии, таких как сонливость (рис. 2G). В когорте 2 средний показатель VAS в последний день терапии составил 15∙4±18∙0, изменение по сравнению с исходным уровнем составило − 7∙8±26∙5, что означало небольшое снижение сонливости, но изменение не было статистически значимым. В когорте 1 средний балл VAS составил 15∙6±13∙4, изменение по сравнению с исходным уровнем составило − 11∙2±16∙3, что указывало на значительное уменьшение (р=0,001) этого симптома. Такой же эффект был получен А.А. Иващенко и соавт. Журнал психиатрических исследований 143 (2021) 436-444 440 наблюдали в группе плацебо: средний балл ВАШ составил 15∙2±19∙4, изменение по сравнению с исходным уровнем составило − 9∙8±17∙6 (р = 0∙010). Частота ответа на лечение при CGI-I на 8-й неделе в популяции MITT представлена в таблице 5. 3.2. Безопасность aviandr В ходе исследования было зарегистрировано в общей сложности 152 случая НЯ у 44 из 129 (34∙1%) пациентов в когортах 1, 2 и 3 (таблица 6). Аналогичное количество НЯ было зарегистрировано в когортах 1 и 3: 12/42 (28∙6%) и 12/43 (27∙9%) пациентов соответственно. В когорте 2 НЯ были зарегистрированы у 20/44 (45∙5%) пациентов, и это значительно превышает число НЯ, наблюдавшихся в когортах 1 и 3. Таким образом, число пациентов с НЯ в когорте 2 достоверно отличалось (р = 0∙018) от плацебо, в то время как эти цифры в когорте 1 не отличались от плацебо. Все НЯ были либо легкими, либо умеренно выраженными во всех когортах. О тяжелых НЯ или SAEs, связанных с терапией авиандром, не сообщалось. У одного пациента из когорты 2 было в общей сложности 2 НЯ, которые привели к прерыванию приема aviandr. Следующие побочные эффекты: дисгевзия и боль в верхней части живота, по мнению исследователя, были связаны с терапией авиандром. У трех пациентов (6∙8%) из когорты 2 было в общей сложности 5 НЯ, которые привели к окончательному прекращению приема авиандра. Следующие НЯ (тревожное расстройство, головокружение, тошнота, сонливость и тревожность), по мнению исследователя, были связаны с терапией авиандром У одного пациента (2∙3%) в когорте 3 было в общей сложности 4 НЯ, которые привели к постоянному прекращению приема плацебо. Следующие побочные эффекты (плаксивость, тремор, беспокойство и бессонница), по мнению исследователя, не были связаны с приемом авиандра. Нервная система в наибольшей степени пострадала от побочных эффектов, связанных с авиандром, в когорте 2. Сонливость, головная боль и головокружение были наиболее распространенными побочными явлениями в когортах 1 и 2 или когорте 3 (таблица 5). Во время этого исследования ни в одной группе лечения не было отмечено клинически значимых изменений жизненно важных показателей (кровяное давление, частота сердечных сокращений в положении сидя или частота дыхания) или лабораторных показателей. 3.3. Оценка фармакокинетики Концентрации авиандра и его метаболита M1 перед следующим введением препарата (Cthrough) на 4-й и 8-й неделях и через 1 ч после назначения препарата Авиандру, 60 мг/сут Досрочная отмена (- Пациент отозвал свое согласие (N=4) - Пациенту требуется экстренная/запрещенная терапия (N=1) Проанализировано (N=42) - Совокупность показателей безопасности (N=42) - Набор ПЕРЧАТОК (N=41) Исключен из набора ПЕРЧАТОК (N=1) - Назначен Авиандр, 40 мг/сут Ранняя отмена (- Пациент отозвал свое согласие (N=5) Нежелательное явление (N=2) Зачисление выделено на последующее лечение плацебо Ранняя отмена ( - Пациент отозвал свое согласие (N=5) - Пациенту требуется экстренная/запрещенная терапия (N=3) - Решение исследователя (N=1) - Пациент не соблюдает процедуры исследования или режим дозирования (N=1) Проанализирован анализ (N=44) - Популяция безопасности (N=44) - Проанализирован набор перчаток (N=44) (N=43) -Группа безопасности (N=43) - Набор ПЕРЧАТОК (N=43) Экранированный экран - отказ - Рандомизированный Рис. 1. Технологическая схема многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования безопасности и эффективности авиандра у пациентов с GAD. Основными причинами неудачи скрининга были: основной диагноз не соответствовал критериям включения или сопутствующее заболевание. Причинами отзыва были следующие: • «Исследователь считает это необходимым, основываясь на обострении симптомов GAD» - 1 пациент из группы плацебо (2,3%); • «Пациент напомнил о своем согласии участвовать в исследовании» - 5 пациентов из группы CD-008-0045 60 мг (11,4%), 4 пациента из группы CD-008-0045 40 мг (9,5%) и 5 пациентов, получавших плацебо (11,6%); • «Пациент не»не следует назначенным дозам исследуемого препарата или процедурам, связанным с исследованием« - 1 пациент из группы плацебо (2,3%); • "Пациент нуждается в восстановительной или запрещенной терапии (обострение симптомов GAD, требующее назначения бензодиазепина) - 1 пациент из группы CD-008-0045 40 мг (2,4%) и 3 пациента, получавших плацебо (7,0%); • «AE или SAE, которые могут негативно повлиять на безопасность пациента» - 2 пациента из группы CD-008-0045 60 мг (4,5%) (развитие АЭ: тревожное расстройство, головокружение, тошнота, сонливость). А.А. Иващенко и др. Журнал психиатрических исследований 143 (2021) 436-444 441 прием (Cmax) на 4-й неделе представлен в таблице 7. Концентрации Авиандра и его метаболита M1 не увеличиваются с увеличением дозы, медиана C через составляет 194 пг/мл и 162 пг/мл на 4-й неделе в группах 1 и 2 соответственно. Аналогичные результаты наблюдаются на 8-й неделе. Принимая во внимание сходную эффективность авиандра, продемонстрированную в обеих когортах, мы приходим к выводу, что режимы дозирования 40 мг/сут и 60 мг/сут находятся на плато кривой зависимости доза/эффект. 4. Обсуждение СИОЗС остаются наиболее часто используемой группой препаратов для лечения тревожных расстройств (Baldwin et al., 2012). Несмотря на их очевидные преимущества (адекватная эффективность, хороший профиль безопасности), они имеют ряд ограничений по применению, связанных с переносимостью – побочными эффектами, которые существенны для некоторых групп пациентов. Распространенными побочными эффектами СИОЗС являются: тошнота, диарея, повышенная тревожность в начале лечения, сексуальная дисфункция (аноргазмия, снижение чувствительности гениталий, задержка эякуляции), нарушения сна. Специфика терапевтического действия препаратов этого класса также определяет некоторые трудности в начале лечения у пациентов с тревожными расстройствами: терапевтический эффект наступает не ранее, чем через 2 недели после начала приема СИОЗС, и многие из вышеупомянутых побочных эффектов сохраняются и могут даже усиливаться на протяжении всего лечения: сексуальная дисфункция, апатия, вызванная СИОЗС, нарушения сна17. Другим недостатком СИОЗС и SSNRIs является усиление симптомов тревоги в начале лечения, что часто требует сопутствующей терапии бензодиазепинами или анксиолитиками других групп (Ferguson, 2001). Здесь мы сообщаем о результатах первого успешного рандомизированного клинического испытания второй фазы нового препарата NaSSA - aviandr ([3,4-дигидро-1Нпиридо [4,3-b] индольного ряда) для лечения пациентов с GAD. Это одно из первых исследований по оценке небензодиазепинового вмешательства при GAD и, в частности, первое исследование по оценке эффективности и безопасности авиандра и выбору режима дозирования исследуемого препарата у пациентов с GAD. Авиандр является первым представителем более чем за 20 последних лет анксиолитических средств нового поколения, которые обладают высоким сродством к адренергическим a1A и серотониновым 5-HT7, 5-HT2A и 5-HT2C рецепторам и очень низкой активностью в отношении SERT, NET и DAT-транспортеров и дофаминовых рецепторов. В этом исследовании мы продемонстрировали, что суточные дозы 40 мг и 60 мг авиандра были эффективны в снижении тревожности у пациентов с GAD, что измерялось первичными и вторичными исходами. Сохранение приведенных в таблице 2 исходных демографических и клинических характеристик пациентов с GAD в популяции MITT.
Характеристики Авиандр плацебо p Когорта 1 Когорта 2 когорта 3 40 мг (N = 41) 60 мг (N = 44) (N = 43) Средний возраст, лет (SD) 44∙5 (12∙7) 42∙0 (13∙1) 41∙0 (13∙5) 0∙395a Пол Мужской, n (%) 12 (29∙3) 8 (18∙2) 12 (27∙9) 0∙ 443b Женщина, n (%) 29 (70∙7) 36 (81∙8) 31 (72∙1) Белая раса, n (%) 41 (100) 44 (100) 43 (100) – ИМТ, кг/м2, среднее значение (SD) 25∙6 (4∙4) 25∙3 (6∙3) 24∙9 (5∙7) 0∙ 445A HAM- общий балл, среднее значение (SD) 26∙5 (4∙1) 26∙8 (5∙4) 26∙9 (4∙6) 0∙ 890b Общий балл по подшкале психической тревожности, среднее значение (SD) 12∙3 (2∙0) 11∙8 (2.3) 12∙0 (2∙0) 0∙ 561b Общий балл по шкале соматической тревожности, среднее значение (SD) 14∙2 (3∙3) 14∙9 (3∙6) 14∙9 (3∙8) 0∙ 498B HAM-D, общий балл, среднее значение (SD) 10∙9 (1∙6) 10∙9 (1∙3) 10∙7 (1∙4) 0∙558b CGI-S, общий балл, среднее значение (SD) 4∙3 (0∙5) 4∙2 (0∙5) 4∙3 (0∙5) 0∙ 988b CGI-I, общий балл, среднее значение (SD) 4∙0 (0∙4) 4∙0 (0∙2) 4∙0 (0∙3) 0∙ значения 901b a p представляют собой межгрупповые сравнения с aviandr на исходном уровне и в каждой точке оценки с использованием теста Крускала-Уоллиса. значения bp представляют собой межгрупповые сравнения с aviandr на исходном уровне и в каждой точке оценки с использованием критерия χ2 . N = число в общей выборке, N = число с характеристиками, ИМТ = индекс массы тела, HAM-a = шкала тревожности Гамильтона, HAM-D = шкала депрессии Гамильтона, CGI-s = Клинический Шкала общего впечатления, SD = стандартное отклонение. - обозначает неприменимые данные. Таблица 3 Частота ответа на лечение у HAM-A на 8-й неделе в популяции MITT. Частота ответа на лечение Авиандр плацебо Когорта 1 Когорта 2 когорта 3 40 мг (N = 41) 60 мг (N = 44) (N = 43) Количество ответивших, n (%) 22 (53∙7) 21 (47∙7) 7 (16∙3)
Вход
Регистрация
Правила форума
Поиск
