Новые напрвления в создании анксиолитических(противотревожных)препаратов.

нажмите, чтобы увидеть

9 Новые Лекарства От Тревоги (2018):
Собранные данные Американской ассоциации тревоги и депрессии (ADAA) свидетельствуют о том, что свыше 40 миллионов взрослых людей страдают от тревоги, или примерно 18% населения Соединенных Штатов. Согласно оценкам, среди 40 миллионов взрослых людей, страдающих тревожностью, примерно 19 миллионов страдают от специфических фобий; 15 миллионов страдают от социального тревожного расстройства; 7 миллионов страдают от генерализованного тревожного расстройства (гад); и 7,7 миллиона страдают от посттравматического стрессового расстройства; и 2,2 миллиона страдают от обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР).

Хотя беспокойство может быть калечащим для многих, индивидуальное лечение часто облегчает тревожные симптомы и улучшает качество жизни для людей с тревогой. Некоторые люди могут найти его возможным для управления тревожные симптомы на “природные лекарства для беспокойства” (т. е. изменению образа жизни), таких как: регулярное занятие аэробикой, отрабатывая снижения стресса на ежедневной основе (например, медитации), избегать стрессовых ситуаций, употребление определенного типа диеты, и/или соблюдение режима сна.

Тем не менее, многие люди с давними тревожными расстройствами получают неадекватное облегчение симптомов от изменений образа жизни. Рекомендуемые с медицинской точки зрения мероприятия первой линии для лечения тревоги включают: анксиолитические препараты (например, SSRIs) и когнитивно-поведенческую терапию (КБТ). В то время как многие люди с тревожными расстройствами получают пользу от тревожных лекарств, не все хорошо реагируют на эти препараты или могут переносить побочные эффекты, которые они вызывают.

Подмножество людей с тревожными расстройствами считают, что современные лекарства от тревоги на рынке неэффективны, неоптимально эффективны и / или трудно переносятся. Эти люди надеются, что новые лекарства от тревоги в клинических испытаниях [с новыми механизмами действия] могут помочь справиться с их тревожными симптомами.

Новые Лекарства От Тревоги (2018): Лекарства В Клинических Испытаниях
Ниже перечислены новые вещества, которые в настоящее время проходят исследование для лечения тревожных расстройств по состоянию на 1 квартал (первый квартал) 2018 года. При написании этой статьи я пересмотрел старую статью, в которой я описал лекарства от тревоги, разрабатываемые в клинических испытаниях 2015 года.

Как и ожидалось, некоторые из перспективных анксиолитических агентов из статьи 2015 года все еще проходят клиническую пробную оценку в 2018 году – однако несколько веществ из статьи 2015 года больше не разрабатываются. Тем не менее, как представляется, существует целый ряд новых анксиолитических агентов в процессе разработки, которые не проходили расследования в 2015 году.

AVN-101
Механизм: модулятор / демодулятор приемного устройства серотонина
Статус: клинические испытания II фазы
Разработчик: Avineuro Pharmaceuticals
АВН-101 вещество проходя исследование фармацевтической продукцией Авиньюро как обработка для тревожных расстройств – и болезни Альцгеймера. По словам разработчика, АВН-101 предназначен для безопасного, перорального биодоступного, многоцелевого лекарственного средства, направленного на лечение генерализованной тревожности и заболеваний ЦНС, связанных с когнитивной дисфункцией. Считается, что серотонинергическое действие АВН-101 будет способствовать терапевтическому анксиолитическому эффекту, одновременно обращая вспять когнитивные дефициты, такие как потеря памяти.

Исследователи предполагают, что АВН-101 может также бороться с депрессивными симптомами и противодействовать нейродегенерации, действуя в качестве нейропротекторного агента . АВН-101 известен как близкий структурный аналог препарата Латрепирдин (продается под названием Димебон), антигистаминного препарата, применяемого преимущественно в России с нейропротекторными свойствами. Фармакодинамически, АВН-101 показывает самое высокое сродство для приемного устройства 5-ХТ7, но также взаимодействует с другими серотонергическими приемными устройствами, включая: 5-ХТ6; 5-ХТ2А; и 5-ХТ2К.

Сверх того, AVN-101 показывает высокое сродство для приемных устройств гистамина H1 и адренэргических приемных устройств (2A; 2B; 2C). Предварительные результаты клинических испытаний фазы I показывают, что АВН-101 очень хорошо переносится в дозах до 20 мг в день-и что он обладает превосходным профилем токсикологии. По состоянию на февраль 2018 года, AVN-101 остается в фазе II клинических испытаний – фазе, в которую он первоначально вошел ~5 лет назад (в 2013 году).

Источник: <url> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27232215
Источник: <url> http://www.avineuro.com/pipeline/
FKW00GA
Механизм: 5-HT1A частичный агонист и антагонист 5-HT2A
Статус: клинические испытания II фазы (завершены)
Разработчик: Fabre-Kramer Pharmaceuticals
FKW00GA-это вещество, подвергающееся первоначальному исследованию компанией Fabre-Kramer Pharmaceuticals для лечения социальной фобии (т. е. социального тревожного расстройства). По словам разработчика, FKW00GA в конечном итоге может быть протестирована для лечения: дополнительных подтипов тревожного расстройства (помимо социальной фобии) и сексуальной дисфункции. Механизм действия FKW00GA включает в себя частичный агонизм 5-HT1A рецептора и антагонизм 5-HT2A рецептора.

В клинических испытаниях I фазы FKW00GA оказался безопасным и переносимым в дозах до 180 мг – и многократных дозах 60 мг (т. е. в течение 7 дней). Побочные эффекты лечения были относительно скромными, но включали: головокружение и тошноту. После испытаний фазы II разработчики FKW00GA отметили, что наблюдались “сигналы, указывающие на эффективность”.

Основываясь на результатах Фазы II, Fabre-Kramer Pharmaceuticals представила информацию о протоколе фазы III в управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Разработчики намерены изготовить расширенный формат выпуска FKW00GA для лучшего соответствия пациента и снижения вероятности побочных эффектов. Хотя свой механизм действия не может быть возбуждающ, одна потенциальная положительная сторона что это лекарство должно противодействовать сексуальную дисфункцию-или увеличить сексуальное представление.

Источник: <url> http://www.fabrekramer.com/?page_id=70
JNJ-42165279
Механизм: ингибитор FAAH
Статус: клинические испытания II фазы (приостановлены)
Разработчик: Janssen Research & Development
JNJ-42165279 вещество начатое исследованием & развитием Janssen (дочерней компанией Johnson & Johnson) для обработки разладов тревожности. Оно действует как селективный и АБС битор энзима известного как FAAH (гидролаза Амида жирной кислоты). Ингибирование ферментов FAAH может генерировать быстрые анксиолитические (анти-тревожные) эффекты, индуцируя длительную депрессию (LTD) в префронтальной коре-базолатеральных синапсах миндалины, в результате чего нейроны базолатеральной миндалины становятся подавленными.

По состоянию на 2016 год, Янссен временно приостановил клинические испытания фазы II JNJ-42165279 из – за того, что другой ингибитор FAAH, указанный как “BIA (10-2474)”, вызвал тяжелые побочные реакции, включая одну смерть. Янссен заявил, что судебные процессы по делу JNJ-42165279 были приостановлены в качестве меры предосторожности. Тем не менее, на сегодняшний день не было никаких серьезных побочных эффектов, наблюдаемых среди пользователей JNJ-42165279.

В основном, Янссен хочет узнать больше информации о том, почему BIA 10-2474, другой ингибитор FAAH, вызвал побочные реакции. До получения дополнительной информации разработка JNJ-42165279 будет приостановлена. Поскольку его действие в качестве ингибитора FAAH является новым по сравнению с большинством анксиолитиков текущего рынка, давайте надеяться, что JNJ-42165279 окажется безопасным и испытания в конечном итоге могут возобновиться.

Источник: <url> https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02432703
Источник: <url> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26713105
NBTX-001 (ксенон)
Механизм: антагонист приемного устройства NMDA
Статус: Фаза I
Разработчик: Nobilis Therapeutics
NBTX-001-это препарат, разработанный компанией Nobilis Therapeutics, содержащий в качестве основного активного ингредиента ксенон благородного газа. По словам разработчика, ксенон оказывает уникальное биологическое воздействие, очень безопасен, широко используется в технологии визуализации и иногда вводится в некоторых местах для общей анестезии. Ксенон лишен психотомиметических свойств, то есть он не будет провоцировать галлюцинации (например, слух голоса ) или галлюцинации .

Более того, NBTX-001 считается не вызывающим привыкания и негорючим-плюс это не парниковый газ. Предварительное исследование показывает что NBTX-001 сильно bioavailable и быстро поглощено. После приема внутрь атомы ксенона в составе NBTX-001 взаимодействуют с ароматическими аминокислотными остатками на NMDA-рецепторах, оказывая высокоселективное и контролируемое антагонистическое действие.

NBTX-001, По-видимому, уменьшает возбуждающую нейротрансмиссию через блокаду AMPA, nACh (Альфа-4-бета-2), 5 – HT3, Ca2+ АТФазы-но увеличивает ингибиторную нейротрансмиссию через стимуляцию калиевых каналов GlyR1 и TREK-1. Интересно, что NBTX-001 также уменьшает воспаление через пониженную регуляцию цитокинов (TNF-alpha, IL-beta) для того чтобы upregulate факторы роста (например BDNF и IGF), по возможности производя нейрогенез . Учитывая уникальный механизм действия NBTX-001 и его профиль безопасности, это относительно захватывающее развитие.

Источник: <url> http://www.nobilistx.com/science-behind-nbtx-001/
Алорадин (PH94B)
Механизм: модулятор / демодулятор приемного устройства GABAA
Статус: клинические испытания III фазы
Разработчик: Pherin Pharmaceuticals
Алорадин (PH94B) - это Фер или синтетический феромон, разработанный Pherin Pharmaceuticals для лечения социального тревожного расстройства. Он форматируется как назальный спрей, который вводится “по мере необходимости " (т. е. p.r.n.), чтобы помочь уменьшить симптомы социальной тревоги, в первую очередь у женщин; неизвестно, окажут ли эффекты также терапевтическое действие у мужчин. Фармакодинамические оценки Алорадина показывают, что он активирует вомероназальные рецепторы и функционирует как положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК.

Было высказано предположение, что модуляция ГАМК-рецепторов, вероятно, является главным средством, с помощью которого Алорадин ослабляет тревожные симптомы. Алорадин находится на стадии клинических испытаний III с 2015 года и до сих пор представляется безопасным и эффективным веществом. Хотя Алорадин выпускается в уникальном формате (назальный спрей) и является синтетическим феромоном, его механизм действия заметно не отличается от многих современных анксиолитиков текущего рынка.

Будет интересно определить, приводит ли лечение Алорадином к быстрому наступлению толерантности, психологической зависимости и/или тяжелым симптомам отмены. Если Алорадин связан с быстрым началом толерантности, есть вероятность, что он может быть злоупотреблен или неправильно использован ради психологической интоксикации. Кроме того, изъятия из Aloradine может быть серьезным среди частых пользователей – в результате модуляции ГАМК.

Источник: <url> http://www.pherin.com/products.html
SRX246
Механизм действия: антагонист рецепторов вазопрессина (1A)
Состояние: Фаза II (ПТСР); фаза I (тревога)
Разработчик: Azevan Pharmaceuticals
SRX246 (также известный как API-246) - это вещество, разрабатываемое компанией Azevan Pharmaceuticals для лечения ПТСР и тревожных расстройств. Предварительные данные показывают, что SRX246-это мелкая молекула, которая функционирует централизованно как высокоселективный антагонист рецептора вазопрессина-1A (V1A). Считается, что SRX246 может оказаться эффективным в лечении ПТСР, генерализованного тревожного расстройства и расстройств гнева (например, прерывистое взрывное расстройство ).

SRX246 расклассифицировано как azetidinone-производное и было проектировано путем использование LY-307174 как основная смесь руководства. По состоянию на 2018 год SRX246 проходит клинические испытания II фазы для ПТСР, клинические испытания I фазы для генерализованной тревоги и клинические испытания II фазы для взрослых с прерывистым взрывным расстройством. Считается, что действие SRX246 на рецепторы V1A может противодействовать стрессу или вызванной тревогой дисрегуляции нервной системы, особенно в лимбической системе и коре головного мозга.

Разработчики заявляют, что SRX246 будет вводиться перорально и обладает высокой биодоступностью. В исследовании животных модельном и neuroimaging, SRX246 уменьшает агрессию, тревожность, депрессию, страх, и усилие. До сих пор кажется, что SRX246 хорошо переносится и успешно соответствует всем своим основным конечным точкам в клинических испытаниях.

Источник: <url> http://azevan.com/index.php/pages/clini ... didates-2/
Источник: <url> https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03036397
Тонмя (Циклобензаприн)
Механизм: 5-HT2A; альфа-1; модулятор / демодулятор приемного устройства H1
Статус: клинические испытания III фазы
Разработчик: Tonix Pharmaceuticals
Tonmya-это препарат, разрабатываемый компанией Tonix Pharmaceuticals для лечения ПТСР (посттравматического стрессового расстройства). Препарат отформатирован в виде небольших, быстро распадающихся сублингвальных таблеток, которые содержат 5,6 мг циклобензаприна гидрохлорида – и предназначен для введения один раз в день перед сном. Тонмя также форматируется с более низкой дозой 2,8 мг, которая может оказаться полезной для бессонницы, нарушений сна и других форм беспокойства.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов рассматривает Тонмя для того чтобы быть “терапией прорыва” такой что развитие может быть быстро-отслежено через участок III клинических испытаний. В предварительных исследованиях Тонмя 5,6 мг вводили перед сном, что достоверно снижало CAP-5 баллов, свидетельствуя о снижении симптомов ПТСР. Кроме того, предварительные исследования показывают, что Tonmya 5.6 безопасен, хорошо переносится и улучшает глубокий сон среди лиц с ПТСР, связанным с военными.

По словам разработчика, Tonmya нацелена и лечит нерегулярную нервную активацию, связанную с нарушениями сна и кошмарами. Исследователи предполагают, что восстановление глубокой стадии сна (например, дельта-волны мозга ) может помочь в естественном восстановлении после тяжелой травмы и обратного гипервозбуждения. Циклобензаприн низкой дозы в Тонмяа: блокирует приемное устройство 5-ХТ2А (увеличить сон); блокирует приемное устройство Альфы-1 адренергическое для того чтобы противодействовать связанные с травма кошмары, и блокирует приемные устройства Х1 для того чтобы обратить вызванное стрессом быстрое движение глаза (REM).

Источник: <url> https://www.tonixpharma.com/research-de ... a-for-ptsd
Травиво (Гепирон Эр)
Механизм: 5-HT1A селективный частичный агонист
Статус: клинические испытания II фазы
Разработчик: Fabre-Kramer Pharmaceuticals
Травиво (или Гепирон расширенного высвобождения)-это препарат, разрабатываемый компанией Fabre – Kramer Pharmaceuticals для лечения депрессии и тревожных расстройств, а также анксиодепрессивных симптомов (т. е. коморбидной тревоги и депрессии). Препарат был первоначально синтезирован в 1986 году и неоднократно отклонялся FDA в качестве лечения депрессии.

Тем не менее, управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов отменило свой отказ от Травиво в 2016 году, и по состоянию на январь 2018 года препарат находится в стадии предварительной регистрации для серьезного депрессивного расстройства. Травиво в настоящее время находится в фазе II клинических испытаний для лечения генерализованного тревожного расстройства. Как 5-HT1A селективный частичный агонист классификации азапирона, Травиво, как полагают, уменьшает беспокойство, повышает настроение и улучшает сексуальную функцию (возможно, обращая вспять сексуальную дисфункцию, связанную с Ссри).

Несмотря на сходство с препаратом буспирон, Травиво оказывает более сильное действие на 5-HT1A рецепторы и минимальное взаимодействие с D2 рецепторами. Я уже задокументировал терапевтический потенциал Травиво для тревожных расстройств – и депрессии. Есть вероятность, что Travivo может быть похож на обновленную версию Buspar-с расширенной формулой выпуска. Я ожидаю, что лекарство появится на рынке относительно скоро для лечения депрессии.

Источник: <url> http://www.fabrekramer.com/?page_id=409
Рексульти (Брекспипразол)
Механизм действия: 5-HT1A; D2; D3 частичный агонист
Статус: Фаза II (ПТС)
Разработчик: Otsuka
Rexulti (Brexpiprazole) - это препарат, который был одобрен FDA для лечения шизофрении с 2015 года. Он действует как частично агонист на различных местах приемного устройства, включая: 5-HT1A (серотонин); D2 (допамин); и приемные устройства D3 (допамин). Некоторые считают, что Rexulti похож на модернизированную версию Abilify с меньшим количеством тяжелых побочных эффектов и большей терапевтической эффективностью.

Хотя лекарство действует главным образом как антипсихотик, поверены, что показывает свойства антидепрессанта, аньсиолытик, и анти -- агрессивных. По этой причине Rexulti исследуется как потенциальное лечение ПТСР и возбуждения, связанных с болезнью Альцгеймера. В настоящее время Rexulti находится на стадии II клинических испытаний для ПТСР и фазы III клинических испытаний для возбуждения, связанного с болезнью Альцгеймера.

Потому что лекарство действует таким образом, который состоит из большинства антипсихотиков, это, вероятно, не то, что большинство людей захотят использовать в качестве анксиолитика первой линии. Кроме того, есть данные, что Рексульти может вызвать увеличение веса – и другие нежелательные побочные эффекты. Будет интересно определить, насколько эффективно Rexulti оказывается среди людей с ПТСР.

Источник: <url> https://www.rexulti.com/us/mdd
Мысли о новых анксиолитиках в клинических испытаниях (2018)
Существует целый ряд интригующих анксиолитиков в развитии, в том числе: Tonmya (низкодозированный циклобензаприн), SRX246, Алорадин, NBTX-001 и JNJ-42165279. Некоторые из этих агентов демонстрируют уникальные механизмы действия по сравнению с анксиолитиками текущего рынка. Примеры романных механизмов действия включают: модуляция приемного устройства вазопрессина (SRX246); модуляция приемного устройства NMDA (NBTX-001); и ингибитирование FAAH (JNJ-42165279).

Считается, что тонмия уменьшает симптомы ПТСР и / или помогает в восстановлении после ПТСР, модулируя комбинацию нейрохимических рецепторов, в том числе: 5-HT2A (для улучшения сна), альфа-1 (для предотвращения ночных кошмаров, связанных с травмой) и H1-рецепторов (для уменьшения быстрого сна). Кроме того, в то время как Алорадин является новым в своем способе введения, он может быть менее новым в своем механизме действия (модуляция активации рецептора ГАМК) по сравнению с препаратами текущего рынка.

Во всяком случае, я придерживаюсь мнения, что чем больше общее количество анксиолитиков с новыми механизмами действия (которые безопасны и достаточно эффективны, чтобы выжить в клинических испытаниях), тем лучше шансы найти эффективное лекарство от тревоги. В настоящее время основные методы лечения тревоги в основном включают: модуляторы серотонина (SSRIs, SNRIs, TCAs, Buspar и др.) и ГАМКергические модуляторы / демодулятор (например бензодиазепины).

Существуют некоторые проблемы с этими вмешательствами, в том числе: нежелательные побочные эффекты (Сексуальная дисфункция, увеличение веса и т. д.), долгосрочные эффекты (бензодиазепины связаны с деменцией) и симптомы прекращения (большинство из них имеют резкие симптомы отмены). С инструкцией мероприятия для беспокойства могут включать: гипотензивные препараты (например, бета-блокаторы для беспокойства – в том числе: Клонидин (читай: “клофелин тревога” или гидроксизин (читай: “гидроксизин для беспокойства“), модуляторов ионных каналов (например, габапентин для беспокойства), или парадоксально, психостимуляторов (например, Аддерол для беспокойства).

Тем не менее, люди с резистентными к лечению или рефрактерными тревожными расстройствами могут плохо реагировать на любое из вышеупомянутых обычных вмешательств и отчаянно ждать новых методов лечения. В дополнение к новым анксиолитикам в развитии упомянутых выше, есть целый ряд новых антидепрессантов в 2018 году испытаний . Некоторые из новых испытываемых антидепрессантных препаратов могут оказывать мощное анксиолитическое действие, так что они оказываются эффективными в управлении симптомами тревожных расстройств.

Какие новые лекарства от беспокойства (2018) вас больше всего волнуют?
Если вы рассмотрели новые лекарства от беспокойства в разработке (2018), которые были упомянуты выше, оставьте комментарий ниже с вашими мыслями. Какие новые лекарства от беспокойства вас больше всего волнуют? Есть ли какие-либо лекарства в разработке, которые, по вашему мнению, имеют больший терапевтический потенциал, чем другие? Есть ли какие-то лекарства в разработке, которые вас не волнуют?

Лично я больше всего заинтригован NBTX-001, который состоит из ксенона благородного газа и действует как антагонист рецептора NMDA. Я подозреваю, что действие на рецептор NMDA может привести к быстрому действию и длительному анксиолитическому эффекту (по крайней мере, в некоторых случаях). Я также заинтересован в следующем SRX246, который функционирует как антагонист рецептора вазопрессина 1A. Кроме того, мне любопытно, восстановит ли Янссен JNJ-42165279 trials – или если разработка будет постоянно откладываться.

Алорадиновый назальный спрей, состоящий из синтетического феромона, кажется отличным на поверхности, но его действие похоже на многие Доступные лекарства (модуляция ГАМК), что, возможно, приводит к быстрому началу толерантности и/или пагубным долгосрочным эффектам, сходным с лечением бензодиазепином. Тем не менее, как Aloradine, так и Tonmya уже находятся на стадии клинических испытаний III фазы и могут выйти на рынок раньше, чем ожидалось.

В ближайшем будущем (или в течение ближайших ~20 лет), есть надежда, что анксиолитические препараты будут разработаны, которые предотвращают или обходят физиологические механизмы толерантности. Это позволило бы препаратам оставаться эффективными неопределенно долго при стабильной дозе (без необходимости увеличения дозы в течение длительного времени). В далеком будущем, как ожидается, тревожные расстройства могут быть предотвращены и / или вылечены с помощью биомедицинской инженерии