«Авелити»: новый
антидепрессант
против самых
тяжелых депрессий
Декстрометорфан плюс бупропион: мощное
лекарственное сочетание, которое поможет
при депрессиях, не поддающихся лечению
стандартными антидепрессантами
Главное
«Авелити» (Auvelity, декстрометорфан + бупропион, 45 мг/105 мг)
— новый пероральный препарат, предназначенный для лечения
большого депрессивного расстройства у взрослых.
В отличие от всех существующих пероральных антидепрессантов,
«Авелити», также известный под кодовым обозначением AXS-05,
характеризуется быстрым и продолжительным терапевтическим
действием. Улучшение депрессивных симптомов отмечается
буквально через неделю, ремиссия наступает через две. «Авелити»
способен успешно справиться с симптомами даже тяжелой формы
депрессии у большинства пациентов.
Медицинская потребность в новых антидепрессантах,
эффективных и безопасных, чрезвычайно высока ввиду
продолжающегося роста распространенности депрессивных
состояний во всём мире.
Так, только в одних США в 2020 году насчитывался 21 млн
взрослых, в предшествовавшем году столкнувшихся как минимум с
одним эпизодом большого депрессивного расстройства. Согласно
оценкам, осуществленным в период марта-апреля 2021 года, 85
млн взрослых американцев испытывают выраженные
депрессивные симптомы, что во много обусловлено
продолжающейся пандемией коронавирусной инфекции COVID19.
«Авелити» разработан «Аксам терапьютикс» (Axsome
Therapeutics).
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых
продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Авелити» в
середине августа 2022 года.
«Авелити» поступит в продажу в начале четвертого квартала 2022
года.
Цена «Авелити» будет определена в ближайшие недели.
«Аксам» собирается искать коммерческого партнера для вывода
препарата на рынок за пределами США.
Американский регулятор должен был определиться с одобрением
«Авелити» еще в конце августа 2021 года. Однако FDA запросило
у «Аксам» дополнительные данные для разрешения неполноты
регистрационного досье, связанного с аналитическими
методами в разделе «Химические свойства, процесс производства
и контроль качества». На тот момент биржевые котировки
компании потеряли почти 40%, позже отыграв падение хотя и не в
полной мере.
«Аксам» намеревается расширить спектр показаний «Авелити»,
доказав его применимость в терапии ажитации при болезни
Альцгеймера и в качестве вспомогательного средства в лечении
никотиновой зависимости для желающих бросить курить.
Что такое большое депрессивное
расстройство
Большое депрессивное расстройство, или клиническая депрессия,
— хроническое, инвалидизирующее, с биологической подоплекой
расстройство, которое характеризуется подавленным настроением,
невозможностью ощущать удовлетворение, чувством вины и
бесполезности, упадком сил и прочими эмоциональными и
физическими симптомами. В тяжелых случаях пациент может
прибегнуть к суициду. [1 ] [2 ]
Депрессия — распространенное во всём мире заболевание и одна
из ведущих причин инвалидизации. Депрессии подвержены
приблизительно 3,8% населения планеты, ей страдают где-то 280
млн человек. В странах с низким и средним уровнем дохода
проблема депрессии особенно остра: препятствия для
эффективного лечения депрессии чинят такие факторы, как
нехватка ресурсов, отсутствие подготовленных медицинских
работников, связанная с психическими расстройствами социальная
стигма. В странах с любым уровнем дохода нередки случаи
постановки неправильного диагноза людям с депрессией. [3 ]
Большое депрессивное расстройство трудно поддается лечению:
почти две трети пациентов адекватно не отвечают на
существующие пероральные антидепрессанты первой линии
терапии. Большинство первоначальных неудач лечения также
заканчиваются провалом всех последующих линий терапии. [4 ]
Пациентам с клинической депрессией ставится диагноз
терапевтически резистентной депрессии, если они не отвечают на
две и более линий терапии антидепрессантами разных
фармакологических групп.
Одобренные в настоящее время пероральные антидепрессанты
действуют преимущественно посредством моноаминергических
механизмов. Поскольку достижение клинически значимого ответа
требует длительного времени их непрерывного приема (до 6–8
недель), а сама терапия сопровождается нежелательными
явлениями, это серьезно влияет на приверженность пациентов
лечению: зачастую они преждевременно прекращают терапию. [4
] [5 ] [6 ]
Вот почему существует высокая неудовлетворенная медицинская
потребность в принципиально новых фармакотерапевтических
вариантах лечения клинической депрессии: такие препараты
должны хорошо переноситься, действовать быстро, обеспечивать
устойчивый клинический эффект. [7 ]
«Авелити»: комбинированный
механизм действия
декстрометорфана с бупропионом
Комбинированный пероральный препарат «Авелити» (Auvelity,
декстрометорфан + бупропион, 45 мг/105 мг), известный под
кодовым обозначением AXS-05, представляет собой антагонист
рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) с мультимодальной
активностью.
Декстрометорфан (dextromethorphan), будучи неконкурентным
антагонистом NMDA-рецептора, также работает как агонист
рецептора сигма-1 и ингибитор транспортных белков серотонина и
норадреналина.
Антагонизм NMDA-рецептора, являющегося ионотропным
глутаматным рецептором, вызывает антидепрессантный эффект,
реализуемый модуляцией глутаматной нейропередачи за счет
изменения тормозного тонуса интернейронов и/или прямого
воздействия на постсинаптический NMDA-рецептор. Агонизм
рецептора сигма-1 модулирует глутаматную и моноаминную
сигнализацию. [1 ]
Общеизвестно, что антагонизм NMDA-рецептора при помощи
кетамина (ketamine) приводит к быстрому и значительному
антидепрессантному эффекту. [2 ] Однако применение кетамина
сопровождается рядом трудностей, включая парентеральное
введение, возможность злоупотребления, психотомиметические
побочные эффекты, узкое терапевтическое окно. Тем не менее в
марте 2019 года «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд
Джонсон» (Johnson & Johnson) удалось вывести на рынок
назальный спрей «Справато» (Spravato, эскетамин) для лечения
терапевтически-резистентной депрессии, а затем, в августе 2020
года, добавить лечение большого депрессивного расстройства с
острым суицидальным мышлением и поведением. Эскетамин
(esketamine) представляет собой S(+)-энантиомер кетамина.
Сходство между декстрометорфаном и кетамином с точки зрения
фармакологии рецепторов и фармакодинамических эффектов
позволяет предполагать, что декстрометорфан характеризуется
антидепрессантной эффективность без ограничений, присущих
кетамину. Впрочем, обусловлен ли антидепрессантный эффект
именно антагонизмом NMDA-рецептора, по-прежнему неясно. [3
] [4 ]
Бупропион (bupropion) служит в качестве бустера (усилителя)
биодоступности декстрометорфана, который слишком быстро
метаболизируется в организме человека, не достигая
концентрации в плазме, необходимой для достижения нужных
психотерапевтических эффектов.
Поскольку бупропион ингибирует цитохром P450 2D6 (CYP2D6), а
декстрометорфан является субстратом для этого фермента,
происходит подавление опосредованного CYP2D6 метаболизма
декстрометорфана, что отражается повышением его уровня в
плазме и продлением периода полувыведения. Тем самым
антидепрессантный эффект наделяется устойчивым характером. [5
]
Бупропион выступает двойным ингибитором обратного захвата
норадреналина и дофамина. [6 ]
Кроме того, декстрометорфан и бупропион являются
антагонистами никотинового холинорецептора.
Комплексный антидепрессантный механизм действия «Авелити»
завязан на ряде сигнальных каскадов, имеющих отношение к
синаптической пластичности, и обеспечен усилением
синаптических связей и улучшением коммуникационных
взаимодействий между клетками головного мозга. Лекарственное
соединение повышает в головном мозге уровни серотонина,
норадреналина и дофамина, являющихся ключевыми
нейротрансмиттерами, вовлеченными в регуляцию настроения.
У «Авелити» отмечены также противовоспалительные свойства. [7
] [8 ] [9 ] [10 ] [11 ] Существует связь между депрессией и
воспалением: у пациентов с депрессией отмечаются повышенные
сывороточные уровни интерлейкина 6 (IL-6), интерлейкина 1 (IL1), C-реактивного белка (CRP), фактора некроза опухоли (TNF) и
др. воспалительных биомаркеров. [12 ] [13 ] [14 ] [15 ] [16 ]
«Авелити»: эффективность и
безопасность лечения большого
депрессивного расстройства
Главное исследование
Клиническое исследование GEMINI (NCT04019704) фазы III
(рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое,
многоцентровое) привлекло взрослых пациентов (n=327) с
умеренно-тяжелым (общий балл MADRS ≥ 25) большим
депрессивным расстройством.
Исходные характеристики испытуемых: средний возраст 42 года,
женщин 66%, средний общий балл MADRS равен 33.
Рекомендуем
«Мосмедпрепараты»
Подключайся — и будь в курсе!
Пациентам два раза в день назначали плацебо или
декстрометорфан с буприоном — на протяжении 6 недель; в
первые три дня участники получали только одну дозу.
Первичная конечная точка эффективности терапии была заявлена
изменением общего балла по шкале Монтгомери — Осберг для
оценки депрессии (MADRS) [больше балл — тяжелее депрессивное
состояние] по прошествии 6 недель.
Группа «Авелити» продемонстрировала снижение общего
балла MADRS на усредненных 16,6 пункта — против 11,9 пункта в
группе плацебо (p=0,002).
Получавшие декстрометорфан с буприоном показали
статистически значимое (p=0,007) расхождение с контрольной
группой уже на 1-й неделе лечения: общий балл MADRS снизился в
среднем на 7,3 пункта — против 4,9 пункта.
Применение «Авелити» обеспечило выход к клинической
ремиссии (отсутствие клинически значимых симптомов депрессии
и общий балл MADRS ≤ 10) по прошествии 2, 3, 4 и 6 недель
терапии у 17%, 24%, 32% и 40% пациентов — против 8%, 11%, 12%
и 17% в группе плацебо (p=0,013, p=0,002, p<0,001, p<0,001).
Назначение «Авелити» привело к раннему и устойчивому
клиническому ответу (снижение общего балла MADRS на ≥ 50%)
по прошествии 1, 2, 3, 4 и 6 недель лечения у 15%, 28%, 42%, 49% и
54% пациентов — против 7%, 17%, 25%, 27% и 34% в группе
плацебо (p=0,035, p=0,020, p=0,001, p<0,001, p<0,001).
Комбинация из декстрометорфана и буприона оказала
статистически значимое влияние на улучшение баллов по шкале
общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I), по шкале
общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S),
по шкале общего впечатления пациента об улучшении (PGI-I), по
короткому опроснику удовлетворенности качеством жизни (Q-LESQ-SF), по быстрому самоопроснику депрессивной симптоматики
(QIDS-SR-16).
Профиль безопасности «Авелити» характеризовался приемлемой
переносимостью. Среди наиболее распространенных
нежелательных явлений, возникших во время лечения:
головокружение (у 16% пациентов в группе «Авелити» — против
6% в группе плацебо), тошнота (13% против 9%), головная боль (8%
против 4%), диарея (7% против 3%), сонливость (7% против 3%),
сухость полости рта (6% против 2%). Все побочные реакции носили
легко-умеренную степень выраженности.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного
препарата «Авелити» снабжена «чернорамочным»
предупреждением о повышенном риске суицидальных мыслей и
поведения у детей, подростков и молодых взрослых (18–24 лет),
принимающих антидепрессанты. Такую популяцию пациентов
следует тщательно контролировать на предмет ухудшения
клинической картины и проявления суицидальных наклонностей.
«Авелити» не одобрен для применения пациентами
педиатрического возраста.
Длительное исследование #1
Клиническое исследование COMET (NCT04039022) фазы III
(нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило
взрослых пациентов (n=611) с умеренно-тяжелым (общий балл
MADRS ≥ 25) большим депрессивным расстройством.
Исходные характеристики испытуемых: средний возраст 42 года,
женщин 62%, средний общий балл MADRS равен 33.
На протяжении 12 месяцев пациентам назначали дважды в день
декстрометорфан с буприоном.
Длительное лечение большого депрессивного расстройства
препаратом «Авелити» позволило добиться следующих
показателей эффективности терапии.
Среднее снижение общего балла MADRS составило 9,1, 14,0 и 21,1
пункта по прошествии 1, 2 и 6 недель. По истечении 6 и 12 месяцев
этот бал снизился на 23,9 и 23,0 пункта.
В статусе клинического ответа на лечение депрессии оказались
19%, 40% и 73% пациентов после 1, 2 и 6 недель терапии.
Клинический ответ был справедлив для 85% и 83% испытуемых
после 6 и 12 месяцев лечения.
Клиническая ремиссия депрессии зафиксирована для 8%, 22% и
53% пациентов после 1, 2 и 6 недель лечения. К этому статусу
вышли 69% и 69% участников по прошествии 6 и 12 месяцев
терапии.
Явные улучшения депрессивных симптомов, оцениваемые по
шкале CGI-I, отмечены у 27%, 50% и 83% пациентов после 1, 2 и 6
недель лечения. Это же зарегистрировано для 87% и 93%
пациентов после 6 и 12 месяцев терапии.
Клинический ответ на лечение депрессии по шкале
нетрудоспособности Шихана (SDS; общий балл ≤ 12),
оценивающей функциональные возможности на работе/в учебе, в
социальной жизни, семейной жизни/домашних обязанностях,
засвидетельствован для 42,9%, 55,1% и 70,7% пациентов после 1, 2 и
6 недель лечения. Указанное оказалось справедливым для 81% и
76% испытуемых после 6 и 12 месяцев терапии.
Профиль безопасности «Авелити» характеризовался приемлемой
переносимостью. Среди наиболее распространенных
нежелательных явлений, возникших во время лечения:
головокружение (у 13% пациентов), тошнота (12%), головная боль
(9%), сухость полости рта (7%), снижение аппетита (6%). Все
побочные реакции носили легко-умеренную степень
выраженности.
Длительное исследование #2
Клиническое исследование EVOLVE (нерандомизированное,
открытое, многоцентровое) включило взрослых пациентов (n=186)
с умеренно-тяжелым (общий балл MADRS ≥ 25) большим
депрессивным расстройством, которые ранее лечились хотя бы
одним антидепрессантом в ходе текущего эпизода депрессии и
лечение которых себя не оправдало.
Исходные характеристики испытуемых: средний общий балл
MADRS равнялся 32.
Пациентам назначали дважды в день декстрометорфан с
буприоном — сроком до 15 месяцев.
Назначение «Авелити» привело к быстрому улучшению
депрессивных симптомов. Так, среднее снижение общего балла
MADRS составило 9,1±7,6 (p<0,001), 13,3±8.6 (p<0,001) и 20,4±7,8
(p<0,001) по прошествии 1, 2 и 6 недель соответственно. При этом
клинический ответ был зарегистрирован для 17,7%, 39,0% и 74,2%
пациентов. К ремиссии большого депрессивного расстройства
вышли 5,7%, 16,2% и 46,0% испытуемых.
Антидепрессантный эффект «Авелити» характеризовался
долгосрочностью и устойчивостью на протяжении всех 12 месяцев
терапии. Так, статус ремиссии оказался справедливым для 65% и
68% пациентов после 6 и 12 месяцев лечения.
Функциональная ремиссия большого депрессивного расстройства,
согласно шкале SDS (общий балл ≤ 6) была достигнута 18%, 31% и
40% пациентов после 1, 2 и 6 недель лечения. По прошествии 6 и 12
месяцев терапии к статусу функциональной ремиссии вышли 54%
и 59% испытуемых.
Применение «Авелити» обеспечило снятие тревожности, согласно
шкале Гамильтона для оценки выраженности тревоги (HAM-A), у
36%, 51% и 58% пациентов, которые достигли ремиссии по этому
клиническому показателю (общий балл ≤ 7) по прошествии 1, 2 и 6
недель лечения. Ремиссия по истечении 6 и 12 месяцев терапии
была зафиксирована для 75% и 78% испытуемых.
Длительное назначение «Авелити» характеризовалось
приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных
нежелательных явлений: тошнота (у 8,9% пациентов), головная
боль (7,5%), сухость полости рта (6,2%), бессонница (5,5%),
головокружение (5,5%).
Дополнительное исследование
Клиническое исследование ASCEND (NCT03595579) фазы II
(рандомизированное, двойное слепое, с группой активного
контроля, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=80) с
умеренно-тяжелым (общий балл MADRS ≥ 25) большим
депрессивным расстройством.
Исходные характеристики испытуемых: средний возраст 37,5 лет,
женщин 64%, средний общий балл MADRS равен 32.
Популярно
«Мосмедпрепараты»
Подключайся — и будь в курсе!
Участникам назначали либо декстрометорфан с бупропионом,
либо только бупропион — дважды в день на протяжении 6 недель.
Применение «Авелити» обеспечило статистически значимое
снижение общего балла MADRS: за весь курс лечения его
снижение составило в среднем 13,7 пункта — против 8,8 пункта в
группе бупропиона (p<0,001).
На 1-й, 2-й и 6-й неделе пациенты, получавшие декстрометорфан с
бупропионом, продемонстрировали снижение общего балла
MADRS на 7,4, 12,5 и 17,3 пункта — против 4,5, 7,8 и 12,1 пункта в
контрольной группе (p=0,169, p=0,024, p=0,013).
Клиническая ремиссия зафиксирована на 6-й неделе у 47%
испытуемых в группе декстрометорфана с бупропионом —
против 16% в контрольной (p=0,004).
Назначение «Авелити» привело к улучшению других показателей
эффективности лечения депрессии, включая баллы по подшкале
MADRS-6 (основные симптомы депрессии), по шкале CGI-I, по
шкале CGI-S.
Профиль безопасности «Авелити» характеризовался
приемлемостью. Не отмечено каких-либо побочных эффектов,
связанных с психотомиметическими нарушениями, увеличением
массы тела, усилением сексуальной дисфункции.
«Авелити»: рыночные перспективы
Большое депрессивное расстройство свело в могилу множество
экспериментальных лекарственных препаратов. Это заболевание
весьма нелегко поддается терапии, и потому удивительно, как
декстрометрофану с бупропионом удалось влёгкую пройти три
клинических испытания, важных для регуляторного одобрения.
Более того, терапевтическая эффективность «Авелити» оказалась
непротиворечивой во всех трех исследований, чего в случае почти
любых ментальных расстройств добиться практически нереально.
Общеизвестна проблема проверки лекарств при
психоневрологических нарушениях, когда в одном клиническом
испытании экспериментальный препарат срабатывает с должной
эффективностью, тогда как в другом, пусть даже полностью
аналогичном по дизайну, проваливается.
Так, «Авелити», проверенный в опорном клиническом испытании
GEMINI (NCT04019704) фазы III, длительном COMET
(NCT04039022) фазы III и дополнительном ASCEND
(NCT03595579) фазы II, продемонстрировал снижение общего
балла MADRS на 16,6, 21,1 и 17,3 пункта по прошествии 6 недель
лечения, или, в процентном исчислении от исходного, на 50%,
64%, 54%. К клинической ремиссии депрессии вышли
соответственно 40%, 53% и 47% пациентов. И всё это без особых
отрицательных явлений.
Длительное применение декстрометрофана с бупропионом
улучшило пропорцию пациентов, добравшихся до статуса
клинической ремиссии, до 69% за полгода лечения. И опять же без
негативных побочных реакций.
«Аксам» хотела бы подкрепить уверенность в терапевтической
состоятельности «Авелити», доказав, что он также успешно
справляется с терапевтически резистентной депрессией (когда не
помогают две и более линий терапии разными стандартными
антидепрессантами), но получилось не особо гладко. Клиническое
испытание STRIDE-1 (NCT02741791) фазы III, сравнивающее
препарат с бупропионом, не смогло продемонстрировать
статистически значимый перевес экспериментального лекарства.
Проблема была заключена не в самом «Авелити», а недочетах
дизайна исследования, приведших к недостаточной
статистической мощности. Последующее MERIT (NCT04608396)
фазы II подтвердило , что «Авелити» по силам отсрочивать
время наступления и предотвращать рецидив депрессивных
симптомов. Когорта COMET-TRD в COMET (NCT04039022) также
показала должную эффективность терапии. Тем не менее сейчас
«Аксам» не рассматривает декстрометрофан с бупропионом в
качестве препарата против депрессии, устойчивой к лечению.
«Аксам» убедилась, что «Авелити» пригоден для лечения других
клинических значимых групп пациентов: при большом
депрессивном расстройстве, не ответившем на одну линию терапии
стандартными антидепрессантами, и при большом депрессивном
расстройстве с суицидальными наклонностями. Соответствующие
когорты COMET-AU и COMET-SI в COMET (NCT04039022) это
подтвердили: после 6 недель лечения ремиссия
зарегистрирована у 40% и 50% пациентов; суицидальные
наклонности исчезли у 60% больных уже на первой неделе
терапии.
Параллельно «Аксам» продолжает проверять «Авелити» в терапии
ажитации при болезни Альцгеймера и лечении никотиновой
зависимости. Так, в клиническом исследовании ADVANCE
(NCT03226522) фазы II/III исходный общий балл по опроснику
Коэн-Мансфилд для оценки возбудимости (CMAI) снизился
почти наполовину, а в клиническом испытании NCT03471767 фазы
II декстрометорфан с бупропионом обеспечил большее
уменьшение числа выкуриваемых сигарет и большее снижение
интенсивности курения в сравнении с назначением только
бупропиона, одобренного средства для желающих бросить курить.
Согласно оценкам отраслевых обозревателей, «Авелити»
перешагнет порог в полмиллиарда долларов ежегодных продаж
только к 2026 году. Столь сдержанные прогнозы обусловлены,
очевидно, с задержками регуляторного вердикта. Очевидно, как
только препарат будет одобрен, финансовые ожидания резко
улучшатся. Что говорить, если до регуляторных проблем прогноз
продаж «Авелити» был исключительно оптимистичным: в 2026
году реализация препарата должна была выйти на уровень 1,3
млрд долларов в год.
С позиций защиты интеллектуальной собственности у «Авелити»
всё хорошо: фирменная комбинация декстрометорфана с
буприоном надежно запатентована до 2037–2040 гг
Вход
Регистрация
Правила форума
Поиск
.gif "Фигня")
Одно это делает уже его Революционным препаратом,по предварительным оценкам,он не менее эффективен в терапии продуктивной симптоматики психозов,чем АП 1-3 поколения и гораздо активнее в терапии негативных симптомов.
Препарат который используют для анестезии является и антидепрессантом.. Ни в жись ни в жись ни в жись не стала бы это пробовать! 
