Зарегистрирован: 13 сен 2021, 22:51
Сообщения: 1332
Откуда: Bcity
|
Вот ответы на все ваши вопросы:
нажмите, чтобы увидеть
Надлежащее функционирование центральной нервной системы (ЦНС) зависит от физиологического гомеостаза, который сам по себе поддерживается и регулируется двумя противоположными силами, действующими независимо друг от друга, втекающими в естественный цикл и всегда стремящимися к равновесию. Дело в двух основных аминокислотных нейротрансмиттерах, глутамате и ГАМК, создающих в мозгу противоположные возбуждающие/тормозные силы. Вместе эти два нейротрансмиттера составляют более 90% всей нейротрансмиссии, оставляя менее 10% на остальные. Поэтому, по всей вероятности, их взаимное взаимодействие определяет правильное функционирование ЦНС
Разнообразные механизмы удерживают тормозные/возбуждающие силы на физиологическом уровне в ЦНС. Нарушение цикла приводит, как следствие, к преимуществу одной аминокислоты над другой, что приводит к психическим расстройствам. При тревожных расстройствах тормозное/возбуждающее равновесие смещается в сторону повышения уровня глутамата, что будет обсуждаться в главе 4. В этом кратком обзоре мы сосредоточимся на этой группе психических заболеваний, связанных с взаимодействием Glu/GABA; также будет представлено понимание механизмов возможной терапии.
Разделы главы
1. Введение
Надлежащее функционирование центральной нервной системы (ЦНС) зависит от физиологического гомеостаза, который сам по себе поддерживается и регулируется двумя противоположными силами, действующими независимо друг от друга, втекающими в естественный цикл и всегда стремящимися к равновесию. Дело в двух основных аминокислотных нейротрансмиттерах, глутамате и ГАМК, создающих в мозгу противоположные возбуждающие/тормозные силы. Вместе эти два нейротрансмиттера составляют более 90% всей нейротрансмиссии, оставляя менее 10% на остальные. Поэтому, по всей вероятности, их взаимное взаимодействие определяет правильное функционирование ЦНС. На рис. 1, представлен схематический баланс, который отражает физиологическое равновесие между ГАМК (представлено белыми точками) и глутаматом (представлено черными точками).
Фигура 1.
Схематический баланс, представляющий равновесие между ГАМК и глутаматом в физиологическом состоянии и его потерю (сверхактивацию глутаматергической системы) при тревожных расстройствах.
Разнообразные механизмы удерживают тормозные/возбуждающие силы на физиологическом уровне в ЦНС. Нарушение цикла приводит, как следствие, к преимуществу одной аминокислоты над другой, что приводит к психическим расстройствам. При тревожных расстройствах тормозное/возбуждающее равновесие смещается в сторону повышения уровня глутамата, что будет обсуждаться в главе 4. В этом кратком обзоре мы сосредоточимся на этой группе психических заболеваний, связанных с взаимодействием Glu/GABA; также будет представлено понимание механизмов возможной терапии.
Рекламное объявление
2. Оборот глутамат-ГАМК
Круг трансформаций ГАМК/Glu замыкается в трехстороннем синапсе без начала и конца, как схематично показано на рис. 2. В физиологических условиях содержимое везикул ГАМК находится в динамическом равновесии с внутритерминальными концентрациями глутамата ( Mathews & Diamond, 2003 ).
Фигура 2.
Схематическое представление глутаматергической-ГАМКергической трансформации с участием пирамидного нейрона, ГАМКергического интернейрона и астроцита. Глу-глутамат; ГАМК-γ аминомасляная кислота; GS-глутаминсинтетаза; GAD-глутаматдекарбоксилаза; ГДГ-глутаминдегидрогеназа; ГАТ-1-ГАМКергический транспортер 1; EAAT-2-возбуждающий переносчик аминокислот 2; транспортеры А-системы А; N-транспортеры N-системы
Глутамат синтезируется в нейронах в цикле трикарбоновых кислот ( Liang et al., 2006 ), а также в цикле глутамат-глутамин (GLX), который представляет собой экзогенный источник нейротрансмиттера. В этом каскаде событий глутамат, высвобождаемый из пресинаптического нейронального элемента, транспортируется в астроцит через транспортер EAAT-2. В астроцитах глутаминсинтетаза превращает глутамат в глутамин, который затем транспортируется во внеклеточное пространство через транспортеры системы N и извлекается нейронной системой транспортеров аминокислот А ( Choundhry et al., 2002).). В нейронах (как ГАМК, так и глутаматергических) глутамин превращается в глутамат в реакции, катализируемой фосфат-активируемой глутаминдегидрогеназой. В ГАМКергических тормозных нейронах глутамат далее превращается в ГАМК путем декарбоксилирования, катализируемого декарбоксилазой глутаминовой кислоты (GAD) ( Liang et al., 2006 ). Ингибирующая аминокислота затем метаболизируется трансаминазой до янтарного полуальдегида и янтарной кислоты, которая снова входит в цикл Кребса и превращается в глутамат; глутамат высвобождается и поглощается астроцитом, что замыкает цикл.
В правильно функционирующей ЦНС высвобождение нейротрансмиттеров и эффекты нейротрансмиттеров, вызываемые на нейрон-мишень, опосредуются специфическими рецепторами.
Рекламное объявление
3. Рецепторы глутамата и ГАМК
Рецепторы нейротрансмиттеров аминокислот делятся на несколько типов, наиболее широко разграниченных как ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы представляют собой трансмембранные ионные каналы, которые открываются или закрываются в ответ на связывание лиганда. Эти рецепторы напрямую и очень быстро преобразуют химический сигнал пресинаптически высвобождаемого нейротрансмиттера в постсинаптический электрический сигнал ( Olsen & Sieghart, 2008 ), индуцируя тормозные постсинаптические потенциалы (ТПСП) или возбуждающие постсинаптические потенциалы (ВПСП), тем самым ингибируя или активируя нейрон. . К настоящему времени открыты два ионотропных рецептора для ГАМК (ГАМК А и ГАМК С ) и три типа ионотропных рецепторов для глутамата (АМРА, КА, NMDA).Нисвендер и Конн, 2010 г.; Олсен и Зигхарт, 2008 г. ). Фармакология тревоги была сосредоточена на рецепторах ГАМК А как на основном участке действия лигандов с анксиолитической активностью. Тип А ГАМК-рецептора состоит из пяти субъединиц лиганд-зависимого белка, образующих поры, селективные к анионам Cl- . Субъединицы рецептора ГАМК А составляют относительно большое семейство из нескольких классов, включая их варианты сплайсинга (α1-α6; β1-β4; γ1-γ3, δ, ε, Θ, ρ1- ρ3). Он позволяет формировать различные комбинации специфических субъединиц внутри рецептора, что делает его чувствительным или нечувствительным к фармакологическим манипуляциям ( Millan, 2003 ; Olsen & Sieghart, 2008).). Как правило, рецептор представляет собой пентамер, состоящий из субъединиц α, β и γ в различных сочетаниях, и содержит сайты для действия различных эндогенных и экзогенных веществ, таких как нейростероиды, бикукулин, мусцимол, бензодиазепины, этанол, барбитураты и ГАМК ( Olsen & Sieghart). , 2008 ).
Рецептор NMDA, один из ионотропных рецепторов глутамата, представляет собой как лиганд-зависимый, так и потенциал-зависимый гетеротетрамерный ионный канал, состоящий из двух субъединиц NR1 и двух субъединиц NR2 ( Conti et al., 1999 ). Активация рецептора приводит к открытию неселективного канала для катионов. Рецептор, как и ГАМК- А , обладает различными сайтами связывания, такими как сайт связывания, модулирующий полиамин, сайт связывания, модулирующий Zn 2+ , сайты связывания глицина, глутамата, NMDA, MK-801 и фенциклидина ( Danysz & Parsons, 1998). ).
Напротив, метаботропные рецепторы связаны с системами вторичных мессенджеров и выполняют скорее модулирующую роль в ЦНС ( Parmentier et al., 2002 ). Глутаматергические и ГАМК метаботропные рецепторы связаны с системой G-белков и, в отличие от ионотропных лигандзависимых каналов, их действие медленное и продолжительное ( Bockaert et al., 2010 ). Эти рецепторы не образуют поры ионных каналов, хотя косвенно они могут быть связаны с ионными каналами через механизмы передачи сигнала, которые вызывают открытие или закрытие каналов ( Ango et al., 2000).). Метаботропные рецепторы на пресинаптической мембране могут ингибировать или, реже, способствовать высвобождению нейротрансмиттера из пресинаптического нейрона (Schmitz et al., 2001). Существует один метаботропный рецептор для ГАМК (рецептор ГАМК B ) ( Froestl, 2011 ) и 8 метаботропных рецепторов для глутамата (mGlu) ( Pin and Duvoisin, 1995 ; Niswender & Conn, 2010 ). Рецепторы mGlu делятся на три класса в соответствии с гомологией последовательностей, фармакологией и системой вторичных мессенджеров, которые они активируют. Схематическая классификация рецепторов mGlu показана в таблице 1 .
Типичный рецептор, связанный с G-белком, состоит из семи гидрофобных трансмембранных доменов, связанных с вне- и внутриклеточными петлями, с N-концом, расположенным на внеклеточной стороне мембраны, и C-концом на внутриклеточной стороне ( Parmentier et al., 2002 ). Оба рецептора GABA B и mGlu принадлежат к III семейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Характерной чертой этого класса рецепторов является образование обязательных функциональных димеров, обладающих большим внеклеточным лиганд-связывающим доменом, который после связывания лиганда закрывается подобно венериной мухоловке ( рис. 3 и 4 ) ( Pin Duvoisin, 1995 ; Niswender & Conn, 2010; Бокарт и др., 2010 ).
Было показано, что лиганды ГАМКергических или глутаматергических рецепторов обладают превосходной анксиолитической активностью (см. обзор: Pałucha & Pilc, 2007; Froestl, 2011 ). Ниже будет представлена гипотеза о возможных механизмах, с помощью которых лиганды рецепторов двух аминокислот восстанавливают утраченный при тревоге тормозно-возбуждающий баланс в ЦНС. Но, во-первых, несколько слов о тревоге.
Патофизиология тревожных расстройств представляет собой сложное явление и выделить одну непосредственную причину их возникновения практически невозможно. Однако в последнее время эти расстройства стали серьезной общественной проблемой, поскольку каждый год у растущего процента населения диагностируется тревога, и это самая распространенная проблема психического здоровья в Европе и Соединенных Штатах ( Wittchen & Jacobi, 2005) .). Согласно классификации психических расстройств, термин «тревожные расстройства» охватывает почти 12 различных патологических состояний (DSM-V), включая паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальную фобию, специфические фобии. Затем эти психически больные люди в основном исключаются из нормальной жизни на месяцы или даже годы. Поэтому поиск эффективных и безопасных лекарственных средств является одной из задач современной нейрофармакологии. Эффективность препаратов во многом зависит от механизма их действия. Таким образом, важно выявить функционально нарушенные пути в ЦНС, ведущие к нервно-психическим заболеваниям, и указать возможные мишени для поиска новых психотропных средств. Что касается тревожных расстройств,
Несколько нейротрансмиттеров опосредуют различные компоненты тревоги, включая возбуждающие аминокислоты, такие как Glu, и тормозные, такие как ГАМК. Как правило, различные аспекты реакции на тревогу опосредованы различными нейротрансмиттерами в анатомически различных областях. Важный для нашего рассмотрения динамический баланс между тормозными и возбуждающими силами в мозге считается нарушенным при повышенном возбуждении, ведущем к тревожности. Увеличение оттока глутамата в префронтальной коре и гиппокампе наблюдалось после стресса ( Moghaddam et al., 1993 ; Bagley & Moghaddam, 1997 ). Анксиогенное поведение наблюдалось у мышей, лишенных GAD65, фермента, ответственного за превращение Glu в GABA ( Kash et al., 1999 ).
При фармакологическом лечении тревоги доступны препараты с другим механизмом действия. К ним относятся бензодиазепины, агонисты 5-HT1A и антидепрессанты. Все они имеют свои преимущества и недостатки, но поскольку обзор касается ГАМКергической и глутаматергической нейротрансмиссии, здесь не будут обсуждаться соединения с другими механизмами действия, так как они широко описаны в других источниках (см.: Millan, 2003 ).
Наиболее эффективными анксиолитическими препаратами являются позитивные модуляторы (ПАМ), действующие в месте связывания бензодиазепинов на рецепторе ГАМК А , повышая, таким образом, сродство природного агониста к рецептору, известного как бензодиазепины ( Sternbach et al., 1974 ). Число представителей группы достигает почти 80, а диазепам, пожалуй, наиболее известен не только как анксиолитик, но и как снотворный препарат. Хотя препараты обладают относительно хорошей эффективностью, также описаны различные побочные эффекты. Наиболее распространенными являются: способность вызывать толерантность, седативный эффект, миорелаксацию и зависимость ( Millan, 2003 ). Кроме того, может произойти передача памяти и взаимодействие с алкоголем. Предполагается, что это связано с активацией субъединицы α1 ГАМК.Рецептор ( Esclapez et al., 1996 ). Другие сайты связывания рецептора, такие как барбитураты, мусцимол или пикротоксин (показаны на рис. 3 ), являются еще худшими мишенями для лекарств. Хотя анксиолитикоподобная активность бензодиазепинов связана с активацией субъединиц α2-α3, большинство препаратов в той или иной степени активируют и другие субъединицы ( Gao et al., 1993 ; Esclapez et al., 1996 ), тем самым обусловливая для различных побочных эффектов, которые могут возникнуть.
Открытие метаботропного рецептора ГАМК В открыло новые возможности для поиска агентов с механизмом действия, основанным на усилении передачи ГАМК. Из-за относительно короткого времени, прошедшего с момента клонирования рецептора (это было в 1997 году), в настоящее время отсутствуют клинически эффективные препараты, активирующие рецептор с анксиолитической эффективностью; ортостерический агонист рецептора, баклофен, введенный в 1977 г. для лечения рассеянного склероза ( Sachais, 1977 ), вызывает множество побочных эффектов, включая седативный эффект и миорелаксацию, в то время как анксиолиз не обсуждался как активное действие препарата. Однако в 2000 г. появились первые положительные модуляторы ГАМК B.были обнаружены рецепторы. Доклинические испытания были многообещающими, так как все соединения обладали анксиолитической активностью и не имели неблагоприятных побочных эффектов, типичных для бензодиазепинов, таких как седация или миорелаксация ( Froestl, 2011 ). Интересно, что антагонисты рецепторов ГАМК В не действуют как анксиолитики, а скорее описываются как возможные антидепрессанты ( Pilc & Nowak, 2005 )Фармакологические исследования глутаматергической системы значительно отставали от исследований систем ГАМК из-за ограничений, связанных с использованием лигандов ионотропных рецепторов. Хотя было показано, что некоторые из соединений, действующих на рецепторы NMDA и AMPA, обладают анксиолитической активностью, наблюдались побочные эффекты после введения антагонистов этих рецепторов, такие как психотомиметические эффекты и влияние на двигательную активность ( Danysz & Parsons., 1998).). Узкое окно между терапевтическими дозами и дозами, вызывающими побочные эффекты, быстро положило конец терапевтическим надеждам, связанным с этим рецептором. Однако он не разрушал глутаматергическую систему как мишень для анксиолитиков. Несколько клинических испытаний показали, что некоторые часто используемые лекарства оказывают терапевтический эффект, модулируя глутаматергическую передачу.с помощьюингибирование потенциалзависимых ионных каналов). Кроме того, было показано, что эти соединения эффективны при анксиолитических расстройствах в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (
Открытие метаботропных рецепторов глутамата открыло широкие возможности для модуляции глутаматергической системы. Они стали мишенью для предполагаемых анксиолитиков, включая антагонисты, агонисты или модуляторы (в зависимости от типа рецептора, который они связывают). Разнообразие подтипов, включающих различные системы вторичных мессенджеров с экспрессией во всех областях мозга как пост-, так и пресинаптически в виде ауто- и гетерорецепторов, делает эти рецепторы очень привлекательной терапевтической мишенью. Ряд доклинических исследований ясно показал, что лиганды этих рецепторов являются отличными анксиолитиками ( Pałucha & Pilc, 2007 ; Wieronska & Pilc, 2009 ). Особенно интересные агенты были обнаружены среди антагонистов первой группы и агонистов второй группы рецепторов mGlu (Wieronska & Pilc, 2009 ). Клинические исследования, начатые в начале 90-х годов прошлого века с фенобамом, препаратом с неизвестным в то время механизмом действия, показали, что это соединение явно эффективно в качестве нового небензодиазепинового анксиолитика ( Porter et al . ., 2005 ). Сегодня мы знаем, что препарат является отрицательным аллостерическим модулятором рецептора mGlu5. Точно так же агонисты mGlu2/3 прошли положительные клинические испытания, такие как LY354740 и его производное LY544344
Третья группа рецепторов mGlu является самой большой и до сих пор наименее изученной, в основном из-за отсутствия селективных агентов, проникающих в мозг. ACPT-I был первым соединением, проникающим в мозг, активирующим рецепторы mGlu4 и mGlu8. Соединение проявляло анксиолитическую эффективность у грызунов ( Stachowicz et al., 2009 ). Позже было синтезировано более селективное соединение LSP1-2111, и было показано, что оно преимущественно активирует рецепторы mGlu4. Анксиолитическая активность была описана после введения относительно низких доз ( Wieronska et al., 2010 ). Лиганды глутаматергических рецепторов с анксиолитической активностью перечислены в таблице 4 .
В совокупности представляется, что, как указано выше, как глутаматергические, так и ГАМКергические агенты могут вызывать анксиолиз, главным образом за счет агонистического действия. Ниже будет представлен механизм действия этих лигандов с указанием общего направления действия, приводящего к ингибированию чрезмерно активной глутаматергической системы.
Вовлечение ГАМКергической системы, в частности действие ГАМКмиметиков, стимулирующих рецепторы ГАМК, таких как бензодиазепины, является несомненной составляющей современной нейрофармакологии тревоги. Общий механизм действия этих соединений заключается в усилении ГАМКергической нейротрансмиссии в головном мозге, что равносильно усилению торможения; однако дело не в торможении как таковом, а скорее в каскаде событий, вызываемых торможением.
Как упоминалось выше, ГАМК действует через три разных типа рецепторов. Поскольку фармакология ионотропного рецептора ГАМК С в настоящее время наименее изучена, мы сосредоточимся на механизме действия лигандов двух других: ионотропного рецептора ГАМК А и метаботропного рецептора ГАМК В ( Froestl, 2011 ). Активация обоих рецепторов вызывает угнетение возбудимости нейронов. Однако то, что это означает, точно зависит от экспрессии этих рецепторов на типе нейрона.
6.1. ГАМК А сигнализация
Типичные анксиолитические препараты, бензодиазепины, действуют путем усиления ингибирующего действия ГАМК на рецепторы ГАМК А , содержащие субъединицы α 1 , -2 , -3 или -5 . Постсинаптическая экспрессия ГАМК- А -рецепторов, состоящих из ответственных за анксиолитическую эффективность α2-α3-субъединиц, проявлялась в основном на ГАД-позитивных нейронах, то есть ГАМКергических интернейронах ( Gao et al., 1993 ; Esclapez et al., 1996 ). Следовательно, активация этих рецепторов ГАМК А [см. рис . 5(1)] будет ингибировать ГАМКергическую нейротрансмиссию. Более того, такое торможение, в свою очередь, будет вызывать анксиолиз только косвенно, возможно, за счет растормаживания ГАМКергического проекционного нейронного элемента, усиливая тормозящее действие на пирамидальные нейроны-мишени. Предполагается, что описанный механизм отвечает за ингибирование глутаматергических нейронов в структурах, опосредующих анксиолитическую реакцию, таких как латеральная миндалина ( Rainnie et al., 1991 ) и медиальная префронтальная кора (mPFC) (Gigg et al., 1994 ).
ГАМК, высвобождаемая из ингибирующих интернейронов, и ГАМК-миметики, вводимые экзогенно, могут также ингибировать глутаматергические пирамидные нейроны.с помощьюРецепторы ГАМК А экспрессируются на дендритах и теле пирамидных нейронов [см.: Рис. 5 (2)]. Активация этих рецепторов будет непосредственно приводить к ингибированию нейротрансмиссии возбуждающих аминокислот, как было показано в электрофизиологических исследованиях ТПСП в глутаматергических нейронах базолатеральной миндалины (БЛА) ( Chhatwal et al., 2005 ), а также в пирамидные клетки грушевидной коры и гиппокампа ( Samulack et al., 1993 ; Kapur et al., 1997 ).
Хотя ингибирующий эффект ГАМК, опосредованный через рецептор ГАМК А , обычно считается постсинаптическим, пресинаптически экспрессируемые рецепторы ГАМК А также были описаны в различных нейронах ЦНС; однако фармакологические свойства этих рецепторов изучены относительно плохо. Моховидные волокна в гиппокампе, представляющие собой аксоны клеток-зерен, составляют один из участков пресинаптической экспрессии рецепторов ГАМК ( Jang et al., 2006 ). Активация этих рецепторов вызывает деполяризацию нейронов и способствует спонтанному высвобождению глутамата ( Jang et al., 2006).). Было показано, что стандартный анксиолитический препарат диазепам вызывает увеличение частоты ВПСП и потенцирование индуцированного мусцимолом высвобождения глутамата ( Han et al., 2009 ). Хотя на первый взгляд этот эффект может показаться парадоксальным, он может соответствовать теории диазепам-опосредованного анксиолиза, если рассматривать его с помощью различных гистологических и электрофизиологических данных. Аксоны гранулярных клеток образуют синапсы с широким спектром ингибирующих ГАМК-интернейронов в прикорневой области зубчатой извилины, а затем продолжают иннервировать пирамидные клетки в области СА3. Следовательно, повышенное высвобождение глутамата пресинаптически активным диазепамом [см.: Рис.6(1)] будет активировать ГАМКергические интернейроны, которые затем продолжат ингибировать повышенное возбуждение и, таким образом, приведут к анксиолизу. Поэтому круг замыкается, так как возбуждение ведет к торможению, а торможение тормозит возбуждение.
6.2. Передача сигналов ГАМК B
В качестве альтернативы ионотропному рецептору ГАМК А существует рецептор ГАМК В , который способен оказывать медленное и модулирующее действие тормозной нейротрансмиссии, часто в тесной связи с пентамером ГАМК А ( Kardos et al., 1994 ). Было показано , что подобно описанному выше ионотропному каналу рецептор ГАМК В экспрессируется как пре-, так и постсинаптически. Пресинаптически экспрессируемые гетеродимеры обычно состоят из субъединиц ГАМК B1A /ГАМК B2 , в то время как постсинаптическая нейротрансмиссия опосредуется тандемом GABA B1B /GABA B2 ( Billinton et al., 1999 ).
Рецептор ГАМК В был клонирован относительно недавно, поэтому хорошо задокументированные клинические испытания, касающиеся анксиолитической активности его лигандов, малодоступны. Однако, основываясь на электрофизиологических, гистохимических и поведенческих исследованиях, демонстрирующих его способность уравновешивать возбуждающие/тормозные силы в ЦНС, весьма вероятно, что он может стать многообещающей мишенью для поиска новых анксиолитиков. В срезах гиппокампа выделена субпопуляция интернейронов, ингибирующих пирамидные клетки.с помощьюПостсинаптические рецепторы ГАМК В ( Samulack et al., 1993 ; Forti et al., 1997 ), независимо от передачи сигналов ГАМК А. Следовательно, фармакологическая стимуляция рецептора ГАМК В на пирамидных нейронах будет оказывать ингибирующее действие на глутаматергическую передачу, тем самым индуцируя анксиолитическую эффективность [см.: рис. 7 (2)].
Помимо ингибирующего влияния на пирамидные клетки, ГАМК В -опосредованное ингибирование также наблюдалось на ингибирующих интернейронах, при измерении с помощью техники пэтч-кламп цельных клеток ( Mott et al., 1999 ). Фармакологическая стимуляция этих рецепторов подавляла бы ингибирование [см.: рис.7 (1)]. Как описано для активации рецептора ГАМК А , такое действие вызывает анксиолиз только после растормаживания ГАМКергической сети, иннервирующей пирамидальные нейроны-мишени.
предполагаемого анксиолиза, опосредованного активацией рецептора ГАМК В , не заканчиваются постсинаптическими эффектами. Показано, что гетеродимеры локализованы пресинаптически вдоль внесинаптической плазматической мембраны окончаний аксонов и вдоль пресинаптической активной зоны как в асимметричных, так и, в меньшей степени, в симметричных синапсах ( Lopez-Bendito, 2004 ). Фундаментальная роль этих рецепторов заключается в ингибировании высвобождения нейротрансмиттера [см.: рис.7 (3)]. Большинство пресинаптически экспрессируемых гетерорецепторов ГАМК В было обнаружено на глутаматергических нервных окончаниях. Активация этих рецепторов ингибирует высвобождение возбуждающих аминокислот, что приводит к анксиолизу.
Огромное разнообразие рецепторов глутамата создает множество возможностей для воздействия как на возбуждение, так и на торможение в головном мозге. Эпоха глутамата началась с открытия в 1986 г. метаботропных рецепторов глутамата, которые вскоре стали многообещающей альтернативой рецепторам iGlu в различных исследованиях в области нейрофармакологии ( Nicoletti et al., 1986).). В настоящее время важная роль рецепторов mGlu при тревоге почти не подвергается сомнению, и их роль в качестве важных мишеней анксиолитических лекарственных средств хорошо известна. Однако роль ионотропных рецепторов, NMDA и отчасти AMPA, по-прежнему значительна, несмотря на ограничения, связанные с неблагоприятными эффектами, индуцируемыми их лигандами. Экспрессия рецептора была обнаружена на дендритных окончаниях глутаматергических нейронов и межнейронных постсинаптических участках, таким образом влияя на возбуждение как тормозных, так и возбуждающих проекций ( Conti et al., 1999 ; Standaert et al., 1999 ; Ratzliff et al., 2001 г.). Разнообразие различных комбинаций субъединиц NR1-NR2 приводит к существованию разнообразия вариантов рецепторов, по-разному экспрессирующихся на субпопуляции нейронов и влияющих на функцию и избирательную уязвимость ( Landwehrmeyer et al., 1995 ; Standaert et al., 1999 ). Это создает возможность для независимого изменения баланса торможения и возбуждения в отдельных частях мозга. Например, было показано, что в миндалевидном теле структура, известная как ответственная за хранение воспоминаний о страхе, NMDA, состоящая из субъединиц NR1-NR2B, экспрессируется главным образом в синапсах центрального ядра, тогда как в латеральном ядре рецептор содержит обе субъединицы NR2A и NR2B ( Sah et al., 2003). Остается открытым для дальнейшего исследования, имеет ли это какое-то функциональное значение.Как упоминалось выше, здесь не будут обсуждаться рецепторы iGlu как предполагаемая мишень для новых лекарств. Однако следует отметить, что блокаторы NMDA-рецепторов проявляют анксиолитическую активность. Одно из соединений, мемантин, оказалось эффективным для человека и прошло успешные клинические испытания ( Aoujaoude et al., 2009 ). В доклинических исследованиях антагонисты второго рецептора iGlu, AMPA, также проявляли анксиолитическую эффективность, подтверждая важную роль рецепторов iGlu при тревоге ( Kapus et al., 2008 ). Экспрессия AMPA была преимущественно обнаружена на пирамидных клетках и интернейронах, среди прочего, в миндалевидном теле, известном своей ролью в реакции на стресс ( Sah et al., 2003).). Ко всем возможностям действие мемантина опосредовано.с помощьюРецептор NMDA локализован постсинаптически на тормозных интернейронах. Блокада этих рецепторов антагонистом [см.: рис . 8 (1)] будет подавлять ГАМКергический тонус, что будет способствовать стимулирующему эффекту торможения, за которым следует торможение возбуждения.
Эти экспериментальные данные ясно показывают, что блокада рецепторов оказывает анксиолитическую функцию. В физиологических условиях эндогенные антагонисты недоступны или, по крайней мере, не поддаются идентификации, поэтому активность рецепторов регулируется преимущественно глутаматом. Уровень аминокислоты регулирует как состояние тревоги, так и анксиолитическую реакцию. Поскольку было показано, что рецептор iGlu экспрессируется постсинаптической мембраной пирамидных нейронов, повышенный уровень глутамата может привести непосредственно к деполяризации нейрона и активации активности глутаматергической сети, вызывая повышенную реакцию на стресс. Следовательно, анксиолиз может быть вызван снижением уровня эндогенно высвобождаемого глутамата. Уменьшение высвобождения глутамата будет в меньшей степени активировать NMDA-рецептор, а возбуждение ЦНС останется на стабильном уровне. Такого эффекта можно добиться, включив регуляторный аппарат пресинаптического высвобождения глутамата. Рецепторы mGlu вносят свой вклад в эффект, являясь важнейшими пешками в круге.
Ниже шаг за шагом будут описаны возможные механизмы анксиолитикоподобной эффективности лигандов метаботропных рецепторов глутамата, уделяя особое внимание отличному регуляторному действию, оказываемому II и III группой рецепторов как в асимметричных, так и в симметричных синапсах. Динамически изменяющаяся среда синаптической щели и количество доступных нейротрансмиттеров зависят от их правильного функционирования. В отличие от II и III групп рецепторов представители первой группы склонны опосредовать постсинаптическое действие, которое в свою очередь опосредует медленный возбуждающий ток ( Pin & Duvoisin, 1995 ). С этой группы начинаются наши обсуждения.
7.1. Рецепторы mGlu группы I
Хотя первая группа рецепторов преимущественно распределена на постсинаптических участках нейронов, описана и пресинаптическая локализация.
Показано, что лиганды этих рецепторов, особенно антагонисты подтипа mGlu5, обладают выраженной анксиолитической активностью. Различные доклинические эксперименты с отрицательными аллостерическими модуляторами рецептора, MPEP и MTEP, получили дальнейшее подтверждение в клинических исследованиях, когда фенобам, антагонист mGlu5, был впервые описан как небензодиазепиновый анксиолитический препарат (см.: Pałucha&Pilc, 2007 ; Porter и др., 2005 ).
Антагонистическое действие MPEP и, возможно, других лигандов, действующих на рецептор mGlu5, приводит к ингибированию стимулированного гидролиза PI DHPD и активации нейронов в области CA1 гиппокампа ( Kuhn et al., 2002 ), обычно вызывая ингибирование целевая ячейка. Иммуногистохимические исследования на уровне электронной микроскопии указывают на то, что рецепторы mGlu5 образуют функциональные олигогетеромеры с рецепторами NMDA, а за связывание mGlu5 с NMDA отвечает группа белков Homer ( Ango et al., 2000 ). Электрофизиологические и биохимические исследования подтверждают функциональную зависимость между этими двумя рецепторами, поскольку NMDA-опосредованный ток и NMDA-индуцированное увеличение фосфорилирования CREB снижались под действием MPEP ( Lindemeyer et al., 2006).). Приведенные выше данные характеризуют ингибирующий характер антагонистов mGlu5. Однако механизм анксиолитической эффективности соединений включает нейронные элементы-мишени, экспрессирующие рецептор. На основании электрофизиологических и иммуногистохимических данных комплексы mGlu5-NMDA экспрессируются преимущественно на тормозных интернейронах в гиппокампе ( Sanon et al., 2010 ), коре ( Sarihi et al., 2008 ) или миндалевидном теле. Таким образом, может показаться, что ингибирующее действие MPEP на ГАМКергические интернейроны отвечает за его анксиолитический эффект
Ну что, проще в этом разобраться или сделать недокетамин, который не будет давать диссоциации? Полная версия: https://www.intechopen.com/chapters/17574__________________________________ Моя тема: История тревожного
|
|
Вход
Регистрация
Правила форума
Поиск
я и есть кулёма
)
