Антидепрессанты с новым механизмом действия.

нажмите, чтобы увидеть

РЕЗЮМЕ
Рекуррентное депрессивное расстройство является одним из самых распространенных и высокозатратных психических заболеваний в мире.
На настоящий момент актуальна моноаминовая теория депрессии, однако открытие около 20 лет назад антидепрессивных свойств кетамина,
который является антагонистом NMDAEрецепторов, послужило толчком для пересмотра взглядов на патогенез депрессии и для разработки
концепции быстродействующих антидепрессантов. В данном обзоре проведена выборочная оценка исследований, сфокусированных на изучеE
нии механизма действия кетамина как быстродействующего антидепрессанта, в первую очередь на участии глутаматергической и серотонинерE
гической систем. Поиск проводился в базах PubMed и Google Scholar по следующим ключевым словам: ketamine, NMDA, AMPA, rapidEaction
antidepressant, glutamatergic system, serotoninergic system.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кетамин, NMDA, AMPA, быстродействующие антидепрессанты, глутаматергическая система, серотонинергическая система
КОНТАКТ: profmosolov@mail.ru
https://orcid.org/0000000257493964
КАК ЦИТИРОВАТЬ ЭТУ СТАТЬЮ: Мосолов С.Н., Федорова Е.Ю. Новый взгляд на патогенез депрессии: возможно ли появление быстродействующих антидепрессантов? // Современная терапия психических расстройств. – 2020. – № 3. – С. 2E10. – DOI: 10.21265/PSYPH.2020.79.58.001

Рекуррентное депрессивное расстройство (РДР)
является одним из самых распространенных психических заболеваний, которое затрагивает миллионы
людей по всему миру. Распространенность депрессии в популяции оценивается значением от 3 до 6 %,
ежегодно около 1 % случаев диагностируется первично, а риск заболевания в течение жизни составляет около 20 % . Депрессия является серьезным
бременем для государственных систем здравоохранения, что объясняется высоким уровнем инвалидизации и суицидов .
В настоящее время на рынке доступно множество
лекарственных средств для облегчения симптомов
депрессии. Их механизм действия предположительно связан с увеличением синаптической доступности
биогенных моноаминов, таких как серотонин (5-HT)
и норадреналин, т. е. основан на моноаминовой теории депрессии .
Большинство эффективных антидепрессантов
ингибируют обратный захват серотонина, норадреналина, дофамина или всех нейромедиаторов одновременно. Позже были открыты несколько новых
лекарственных средств, которые имеют мультимодальную нейрорецепторную активность (например,
агомелатин и вортиоксетин). Применение тимоаналептических средств имеет почти 70-летнюю историю, их эффективность доказана в многочисленных
рандомизированных клинических исследованиях
(РКИ) и проверена практикой. По некоторым данным,
эффект современных антидепрессантов развивается только у одного из трех пациентов, а у некоторых
больных и вовсе отсутствует . Так, в исследовании
STAR*D ремиссия при лечении депрессии достигалась в 36,8; 30,6; 13,7 и 13,0 % случаев после первого, второго, третьего и четвертого курсов терапии
соответственно. Общее количество больных с ремиссией в этом исследовании составило 67 % .
Примерно у 20–30 % больных формируется стойкая
резистентность к психофармакотерапии, что требует
проведения других терапевтических мероприятий,
таких как электросудорожная терапия, транскраниальная магнитная стимуляция или глубокая стимуляция мозга .
Другим ограничением применения тимоаналептических средств является медленная редукция депрессивной симптоматики. Действие большинства
антидепрессантов в среднем развивается через
3–4 недели лечения, однако в некоторых случаях
улучшение происходит в течение более длительного
времени и для достижения полноценного эффекта
необходимо около 4–6 или даже 8 недель . Развитие стойкого антидепрессивного эффекта связано
с феноменом формирования рецепторной гиперчувствительности и требует долгосрочной адаптации систем синаптичекой нейропередачи в мозге
. Существуют и более серьезные основания для
ревизии моноаминовой гипотезы депрессии и эффективности тимоаналептической фармакотерапии. Например, широкомасштабные генетические
исследования не смогли выявить корреляцию генетических нарушений с диагнозом депрессии
или с ответом на лечение известными антидепрессантами .
По результатам регистрационных исследований
антидепрессантов, поданых в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов
и медикаментов (The Food and Drug Administration –
FDA), эффективность большинства препаратов либо
незначительно превосходит, либо вовсе не превышает эффект плацебо . Однако существует связь
между исходной степенью тяжести депрессивной
симптоматики и ответом на лечение. Эффект от
приема антидепрессантов по сравнению с плацебо
растет с увеличением тяжести симптомов депрессии
и может быть минимальным или вовсе отсутствовать
у больных с легкими или умеренными симптомами
и быть значительным у пациентов с очень тяжелой
депрессией .
Относительно недавно было обнаружено, что кетамин оказывает быстрое (в течение 2 ч после введения) и относительно других тимоаналептиков продолжительное (в среднем 7 дней) антидепрессивное
действие после однократного внутривенного введения в субанестезирующей дозе 0,5 мг/кг у пациентов
с РДР, однако эффект остается неустойчивым и необходимо продолжать прием препарата .
Ряд метаанализов РКИ подтвердили значимость кетамина как препарата с антидепрессивным и антисуицидальным эффектами. Это открытие послужило толчком к созданию
концепции антидепрессантов быстрого действия,
одним из механизмов которой может быть воздействие на глутаматергическую систему, приводящее
к усилению синаптической пластичности. Однако
клиническое использование кетамина для лечения
РДР в настоящее время ограничено определенными показаниями (терапевтическая резистентность
и высокий суицидальный риск) и требует тщательного контроля применения из-за развития побочных
эффектов, таких как головокружение, сонливость,
шизофреноподобные симптомы, диссоциативные
расстройства (дереализация, деперсонализация),
риск формирования зависимости . Также существуют данные, что при длительном применении
кетамин повышает артериальное давление и негативно влияет на мочевыделительную систему .
Таким образом, необходим поиск или создание альтернативных лекарственных средств, которые обладали бы выраженным антидепрессивным действием, подобным действию кетамина, однако не имели
бы столь серьезных побочных эффектов и высокого
аддиктивного потенциала. Поэтому в последние
годы пристальное внимание исследователей было
уделено выяснению механизмов быстрого антидепрессивного действия кетамина, в частности, роли
глутаматергической системы, модуляция которой
приводит к резкому усилению синаптической пластичности .
Одним из выраженных эффектов кетамина, наблюдаемых у грызунов, является его способность
быстро (в течение 24 ч после введения) восстанавливать дендритное разветвление и плотность дендритных шипиков, число которых уменьшается при
хроническом стрессе. У традиционных антидепрессантов такой эффект наблюдается после нескольких
недель лечения . Это согласуется со структурными и функциональными нарушениями нейронных
связей в рамках гипотезы угнетения нейропластичности мозга при депрессии . Синаптическая пластичность (нейропластичность) относится к процессам, с помощью которых постоянно регулируются
межнейрональные связи и возбудимость нейронов.
Это в значительной степени адаптивный процесс:
нейроны и нейрональные сети приспосабливаются
как к изменениям внутри организма (например, развитие или старение), так и к условиям окружающей
среды (например, стресс или обучение)].
Длительный стресс как модель депрессии связан
с нейронной атрофией и уменьшением синаптической пластичности в префронтальной коре и гиппокампе . В ходе ряда исследований на животных
моделях депрессии было выявлено, что изменения
в характере функционирования нейронов влияют как
на префронтальную область коры, так и на область
гиппокампа . Существует предположение, что
эти изменения, вызванные стрессом, связаны с нарушениями в глутаматергической системе . Хотя
острый стресс, по-видимому, усиливает транспорт
глутамата в префронтальную кору, хронический
стресс индуцирует дисфункцию глутаматергической
нейротрансмиссии в сочетании с изменениями синаптической активности в префронтальной коре
и гиппокампе .
Кетамин воздействует на глутаматную нейромедиаторную систему, в которой различают два подтипа рецепторов: ионотропные и метаботропные.
Ионотропные глутаматные рецепторы обычно классифицируются как NMDA (в частности, активируемые
N-метил-D-аспартатом), и не-NMDA, такие как AMPA
[альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота и каинатные рецепторы
. Кетамин считается неконкурентным антагонистом открытых каналов NMDA-рецепторов и приводит к высвобождению и накоплению глутамата в синаптической щели . Существует гипотеза, что
в префронтальной коре кетамин преимущественно
блокирует NMDA-рецепторы на ГАМК-интернейронах, что, в свою очередь, увеличивает активность пирамидальных нейронов. Это вызывает быструю, временную (в течение 2 ч) и дозозависимую активацию
мишеней рапамицина на клетках (mTORC) и таким
образом увеличивает локальную экспрессию синаптических белков (Arc, PSD-95, GluR1, синапсин I), что
ассоциируется с индукцией новых дендритных шипиков , .
Предполагается, что эффектором этого быстрого ответа является нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), который вырабатывается
и высвобождается из синапсов в зависимости от их
активности . Согласно этой гипотезе, выброс глутамата, вызванный кетамином, увеличивает активность глутаматного ионотропного трансмембранного
рецептора, что, в свою очередь, увеличивает высвобождение BDNF в синапсах и активирует mTORC, который усиливает образование дендритных шипиков
. Также кетамин вызывает быструю трансляцию
BDNF в гиппокампе, уменьшает фосфорилирование
и активирует эукариотический фактор элонгации 2
(eEF2) . Ожидалось, что кетамин предпочтительно связывается с NMDA-рецепторами и влияет на
нейрональную NMDA-опосредованную спонтанную
возбуждающую передачу, которая в состоянии покоя сохраняет фосфорилирование eEF2 и ингибирует
синаптическую трансляцию BDNF. Однако блокада
спонтанной активации NMDA-рецепторов ингибирует активность киназы eEF2 (eEF2K) и предотвращает фосфорилирование субстрата eEF2. Этот эффект впоследствии усиливает трансляцию BDNF
и, в конечном счете, увеличивает синаптическую
пластичность, от которой зависит антидепрессивный
эффект кетамина .
Вероятно, немаловажную роль в антидепрессивном эффекте кетамина также играет ингибирование внесинаптических NMDA-рецепторов. Внесинаптические NMDA-рецепторы, преимущественно
содержащие гетеротетрамеры, в том числе и субъединицы подтипа 2B (GluN2B), тонически активируются низкими уровнями окружающего глутамата.
Отметим, что существует так называемый NMDAпарадокс, который заключается в том, что NMDAопосредованные ответы зависят от местоположения рецептора: стимуляция внутрисинаптических
NMDA-рецепторов, действующих главным образом
посредством передачи сигналов Ca2+, приводит
к созданию нейропротективной защиты, усилению
синаптической пластичности, в то время как стимуляция внесинаптических NMDA-рецепторов способствует гибели клеток . В рамках исходных
условий активация кортикальных внесинаптических
GluN2B-содержащих NMDA-рецепторов уменьшает
mTORС-зависимую передачу сигналов, которая снижает синтез белка, тем самым поддерживая синаптический гомеостаз .
NMDA-рецепторы, содержащие GluN2B, могут
играть важную роль в быстром наступлении терапевтического ответа кетамина благодаря их способности непосредственно подавлять передачу
сигналов mTORС и ограничивать синтез белка в основных корковых нейронах . Кетамин избирательно ингибирует внесинаптические GluN2B-содержащие NMDA-рецепторы, что, в свою очередь,
влияет на мишень рапамицина в клетках (mTORC)
и, следовательно, индуцирует синтез белка в корковых нейронах. В исследовании на мышах, которые
не имели в достаточном количестве GluN2B-содержащие NMDA-рецепторы, не происходило редукции
симптомов депрессивного поведения, что указывает на GluN2B-опосредованную передачу сигналов,
необходимую для антидепрессивного действия кетамина . Miller с соавт. также обнаружили, что
GluN2B-содержащие NMDA-рецепторы находятся
в основном в синапсах между медиальным дорсальным таламусом и медиальной префронтальной корой (mPFC) [52.
Кетамин преимущественно блокирует NMDA-рецепторы, что приводит к активации мишеней рапамицина на клетках (mTORC) и,
в свою очередь, увеличивает синтез белков и синаптогенез. Выброс глутамата, вызванный кетамином,
усиливает активность глутаматного ионотропного
трансмембранного рецептора, что приводит к индукции высвобождения нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в синапсах и также активирует мишень рапамицина на клетках (mTORC).
Блокада спонтанной активации NMDA-рецепторов
ингибирует активность киназы eEF2 (eEF2K) и предотвращает фосфорилирование субстрата eEF2,
который впоследствии усиливает трансляцию BDNF
и, в конечном счете, усиливает синаптогенез. Согласно NMDA-парадоксу, кетамин избирательно
ингибирует внесинаптические GluN2B-содержащие
NMDA-рецепторы, что, в свою очередь, влияет на
мишень рапамицина на клетках (mTORC1), а следовательно, индуцирует синтез белка и усиливает синаптогенез. В результате увеличения уровня
глутамата в синаптической щели происходит преимущественное связывание с AMPA-рецепторами,
что приводит к повышению уровня BDNF, который,
в свою очередь, стимулирует синтез mTORC1 и также усиливает синаптогенез.
Важную роль в механизме действия кетамина
играют и постсинаптические AMPA-рецепторы, поскольку усиление синаптической глутаматергической нейротрансмиссии в значительной степени
обусловлено увеличением их количества и проводимости . Изменение числа AMPA-рецепторов
играет основную роль в усилении нейропластичности в возбуждающих синапсах . Увеличение
уровня глутамата приводит к большему связыванию
с синаптическими AMPA-рецепторами и увеличению уровня BDNF, который, в свою очередь, стимулирует синтез mTORC и влияет на увеличение
нейропластичности . Существуют весомые доказательства того, что активация AMPA-рецепторов
необходима для индукции быстрого антидепрессивного ответа. В доклинических исследованиях на
грызунах введение антагониста AMPA-рецептора
NBQX приводила к предотвращению антидепрессивного действия кетамина . Аналогичная
картина наблюдалась при использовании антагонистов GluN2B-содержащих NMDA-рецепторов .
Маркером усиленной активации AMPA-рецепторов
при антидепрессивном ответе является увеличение
синхронных колебаний высокочастотной активности электроэнцефалограммы (ЭЭГ) . В ряде
исследований клинического применения кетамина
выявлено увеличение активности колебаний гаммаритма (30–80 Гц) на ЭЭГ в области лобной коры . Примечательно, что использование NBQX
предотвращает увеличение активности колебаний
гамма-ритма, а поскольку активность гамма-ритма сильно зависит от баланса синаптического возбуждения и торможения , возможно, что NBQX
предотвращает антидепрессивное действие кетамина . Известно, что активность колебаний гамма-ритма ассоциируется с увеличением синаптической пластичности . Эти результаты позволяют
предположить, что мониторинг ЭЭГ-активности может быть полезен для прогнозирования эффекта терапии новых быстродействующих антидепрессантов. Электрофизиологические данные показывают,
что применение кетамина усиливает AMPA-опосредованную синаптическую передачу в пирамидных
нейронах медиальной префронтальной коры
и области гиппокампа у крыс, подвергающихся
хроническому стрессовому воздействию.
Также существует гипотеза, что посредством активации AMPA-рецепторов кетамин активирует серотонинергическую нейропередачу, которая в соответствии с моноаминовой гипотезой играет важную роль
в механизме действия различных антидепрессантов
. Считается, что антидепрессивные эффекты кетамина блокируются антагонистом 5-HT1A-рецептора, но не антагонистом 5-HT2A/2C-рецепторов, что
указывает на вовлечение в антидепрессивный эффект кетамина активации 5-HT1A-рецепторов. В совокупности эти результаты позволяют предположить,
что антидепрессивное действие кетамина связано
с зависящим от активации AMPA-рецепторов высвобождением серотонина в медиальной префронтальной коре .
В ряде исследований было показано, что свойства кетамина как антидепрессанта подавляются
истощением серотонина у мышей и крыс . Эти
данные свидетельствуют о том, что серотонинергическая система играет важную роль в реализации терапевтического эффекта кетамина . Потенциальная роль белкового переносчика серотонина (SERT)
основана на антидепрессивной эффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и многочисленных исследованиях, показывающих
изменение активности транспортера серотонина при
депрессии . Кетамин ингибирует SERT-зависимый обратный захват серотонина .
Исследования на обезьянах показали, что внутривенное введение кетамина связано с увеличением
кортикального серотонина . Было выявлено, что
увеличение серотонина в коре, вызванное внутримозговым введением кетамина, коррелирует с антидепрессивным эффектом . Однако следует иметь
в виду, что фармакокинетика и фармакодинамика
кетамина в экспериментальных моделях на животных отличаются от воздействия этого препарата на
человека. В исследовании Spies с соавт. было выявлено статистически значимое влияние кетамина на
транспортер серотонина, однако в более высокой
дозе (1,5 мг/кг), чем при исследованиях на животных
(0,5–0,75 мг/кг) .
В исследовании позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у макак-резус было показано, что
кетамин увеличивает связывание с 5-HT1B-рецептором в прилежащем ядре и вентральном паллидуме
посредством активации AMPA-рецепторов. Таким
образом, активация 5-HT1B-рецепторов в прилежащем ядре и вентральном паллидуме может быть
связана с антидепрессивным действием кетамина
, а также (S)-кетамина и S(+)-энантиомера кетамина .
Также существуют данные, что кетамин усиливает
экспрессию кластера информационной РНК (иРНК)
и микроРНК (miRNA) 5-HT2C-рецептора в гиппокампе мышей через AMPA-рецептор и фермент гликогенсинтазы киназы-3. Было показано, что антидепрессивные эффекты кетамина в модели выученной
беспомощности могут быть ослаблены антагонистом
микроРНК, что предполагает участие 5-HT2C-рецептора в антидепрессивном действии кетамина .
Эти результаты достаточно убедительно подтверждают участие серотонинергической системы в реализации тимоаналептического эффекта кетамина,
в то время как роль каждого из подтипов 5-НТ-рецепторов требует дальнейшего изучения. Интересно, что
истощение серотонина не оказывало влияния на антидепрессивное действие R-кетамина или R(–) энантиомера кетамина в экспериментальной модели хронического стресса, что указывает на маловероятное
участие серотонинергической системы в механизме
действия R-кетамина . На данный момент до конца не известно, как связаны модуляция серотонинергической системы и синаптогенез. В литературе
также описан «эффект антуража» – гипотеза, которая
предполагает наличие нескольких потенцирующих
механизмов действия кетамина, таких как на NMDA,
опиоид и дофамин, способствующих формированию
быстрого ответа . Очевидно, что выяснение реального механизма быстрого тимоаналептического
эффекта кетамина нуждается в проведении дальнейших тщательно спланированных исследований
с изучением различных сторон его прямых и опосредованных нейрохимических и нейрорегуляторных
эффектов.
Заключение
Интенсивные исследования механизма антидепрессивного действия кетамина на протяжении последних 20 лет дали толчок для создания не только
новой группы лекарственных препаратов, обладающих быстрым антидепрессивным эффектом, но
и привели к появлению новой гипотезы патогенеза
депрессии. Механизм действия кетамина является комплексным, затрагивает ряд нейрохимических
процессов, где выпадение одного из звеньев сопровождается утратой эффективности препарата
. Индуцированные кетамином изменения
функциональных связей, скорее всего, являются
временными и гетерогенными, что подтверждается достаточно быстрым возобновлением депрессивной симптоматики. Однако некоторые аспекты
механизма действия кетамина остаются неясными
и нуждаются в дальнейшем изучении.
Исследование кетамина как быстродействующего антидепрессанта открыло возможность поиска
новых путей преодоления терапевтической резистентности. В марте 2019 г. энантиомер кетамина
S(+)-кетамин в виде назального спрея был одобрен
FDA как препарат для использования при резистентной к терапии депрессии . Кроме того, кетамин
может увеличивать способность к регулированию
эмоций и открывает новые возможности для психотерапевтических вмешательств . Остается открытым вопрос о возможности применения кетамина
для лечения депрессии в рамках шизофрении, что
связано со способностью препарата вызывать побочные эффекты в виде диссоциативных и шизофреноформных симптомов.
В настоящее время активно ведутся исследования новых быстродействующих антидепрессантов.
Изучаются схожие с кетамином по механизму действия препараты, которые лучше переносятся и не
обладают аддиктивным потенциалом. Один из них –
рапастинель, который, как и кетамин, действует на
глутаматергическую систему, повышая уровень нейротрофического фактора головного мозга (BDNF),
и тем самым увеличивает синаптическую пластичность в префронтальной коре. Препарат не обладает психотомиметическиим действием и не вызывает
синдрома зависимости . Антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов группы II (mGlu2/3)
в ряде исследований также показали кетаминоподобный антидепрессивный эффект. Антагонисты
mGlu2/3-рецепторов оказывали антидепрессивное
действие у животных, резистентных к доступным
в настоящее время тимоаналептическим средствам
. В отличие от кетамина, антагонисты mGlu2/3 рецепторов не усиливают двигательную активность, не
ухудшают познавательную способность и не обладают аддиктивным потенциалом .
Таким образом, понимание механизмов, лежащих
в основе действия кетамина как препарата, обладающего комплексным воздействием на симптомы
депрессии, открывает новые терапевтические возможности. Ориентируясь на изложенные научные
данные, наиболее целесообразным можно считать
использование кетамина как быстродействующего
антидепрессанта в качестве препарата выбора для
купирующей терапии тяжелого эпизода терапевтически резистентной депрессии, особенно в случаях высокого суицидального риска с последующим
переводом на стандартную противорезистентную
терапию. Использование быстродействующих антидепрессантов возможно также в рамках комбинированной терапии при недостаточном эффекте традиционных тимоаналептических средств. Требуются
дальнейшие исследования безопасности препарата,
его отсроченных побочных эффектов и устойчивости
антидепрессивного эффекта. В данномй обзоре не
рассмотрены многие современные данные о клиническом применении кетамина и других средств,
потенциально обладающих быстрым антидепрессивным действием, для лечения униполярной и биполярной депрессии, а также депрессивных расстройств в рамках других психических заболеваний.
Авторы предполагают осветить эти вопросы в серии
следующих публикаций.

нажмите, чтобы увидеть

Модуль 1: Неудовлетворенные потребности при шизофрении
Неоднородность ответа на антипсихотические препараты
Наличие психоза, включая галлюцинации и бред, а также дезорганизованные мысли, речь и поведение являются кардинальными чертами шизофрении и необходимы для диагностики. Основой фармакологического лечения шизофрении являются антипсихотические препараты (согласно последним рекомендациям по лечению Американской психиатрической ассоциации [APA]); однако пациенты различаются по своей реакции на нейролептики (АП). [1] Все согласны с тем, что эффективность контроля психотических симптомов одинакова для всех доступных AP, за исключением клозапина - препарата, предназначенного для пациентов с резистентностью к лечению - из-за риска потенциально опасных для жизни побочных эффектов [2]. Большинство (но не все) пациенты изначально поддаются лечению AP испытанием, при этом уровень ремиссии колеблется от 60% до 75% среди лиц, переживших первый психотический эпизод. [3,4] Кроме того, большинство (~ 75%) бедняков пациенты, ответившие на лечение, возвращаются с помощью исследования клозапина [3] (причины более высокой эффективности клозапина по сравнению с другими ПП до конца не изучены). Таким образом, АП неэффективны примерно для 10% пациентов с шизофренией, перенесших первый эпизод. Кроме того, большинство пациентов с первым эпизодом выбирают прекращение приема ПД [5], и почти у всех впоследствии наблюдается возвращение психоза. [6-8] При повторных рецидивах психоза частичная или полная резистентность к ПД развивается у более чем половины этих пациентов. [9]

Чтобы понять, почему некоторые пациенты могут не реагировать на препараты AP даже при первом эпизоде, важно отметить, что модуляция рецепторов дофамина-2 (D2) полосатого тела является общей чертой всех доступных в настоящее время AP. Однако, по-видимому, существует дозозависимый порог блокады рецептора D2, который должен быть соблюден для терапевтического эффекта. [10] Если достаточная блокада этих рецепторов приводит к эффективности лекарства, то недостаточная блокада из-за неадекватного дозирования может объяснить плохой ответ на лечение у некоторых людей с шизофренией; тем не менее, было продемонстрировано, что некоторые люди с шизофренией испытывают плохую реакцию на ПД, несмотря на сверхпороговую занятость рецептора дофамина (DA). [11,12] Это наблюдение привело к идее, что блокада рецептора D2 может быть неадекватной стратегией для успешное лечение значительного процента больных шизофренией; Кроме того, подтип шизофренического психоза может вовлекать не-D2 системы нейромедиаторов дофамина [13]. Это указывает на необходимость разработки лекарств с разными целями или механизмами действия для пациентов с шизофренией.

Симптомы, не устраняемые современной фармакологической терапией
Доступные в настоящее время препараты AP в первую очередь лечат положительные симптомы. Однако примерно у 40% людей с шизофренией наблюдаются выраженные негативные симптомы, такие как снижение мотивации и драйва, притупление способности испытывать и выражать эмоции и недостаток речи. Кроме того, около 80% имеют нарушения важных аспектов когнитивных функций, таких как скорость обработки информации, способность сосредотачиваться и концентрироваться, кратковременная память и способность решать проблемы. [14]

Для людей, страдающих шизофренией, развитие негативных симптомов и когнитивных нарушений часто приводит к трудностям в школе или на работе, а также в социальных условиях. Например, низкая мотивация и драйв могут означать, что человек изо всех сил пытается начать целенаправленное поведение, такое как принятие рабочей деятельности, выполнение школьных заданий или даже выполнение рутинных повседневных действий, таких как принятие душа. Кроме того, сокращение эмоционального диапазона может означать, что ранее приятные занятия больше не вызывают удовольствия, тем самым уменьшая внутреннее вознаграждение, которое часто мотивирует целенаправленное поведение. [15] Например, участие в общественной деятельности с друзьями может больше не приносить удовольствия, что снижает желание человека искать социальные контакты. Подавление эмоций может включать снижение интенсивности отрицательных эмоций, таких как беспокойство, которые часто мотивируют целенаправленные действия, которые по своей сути не приносят удовлетворения. Когнитивные нарушения могут означать, что способность человека работать на работе или в школе может быть значительно ниже его преморбидных способностей. Например, краткосрочные нарушения памяти могут повлиять на способность человека выполнять многоступенчатые задачи или усваивать и запоминать новую информацию. Снижение скорости обработки информации может помешать пониманию разговоров или инструкций. У большинства людей с шизофренией наблюдаются когнитивные нарушения, которые приводят к инвалидности, поскольку они больше не могут успешно учиться или работать. Раньше надежды и мечты об их взрослой жизни могут больше не быть реалистичными, учитывая серьезность когнитивных нарушений, которые обычно связаны с началом шизофрении. Вмешательства, включающие поддерживаемую занятость, образование и обучение социальным навыкам, могут помочь человеку с шизофренией преуспеть на работе и в школе, особенно с приспособлением.
Без помощи, предлагаемой этими специализированными вмешательствами, человек с шизофренией может столкнуться с неоднократными неудачами при попытке возобновить свою преморбидную деятельность. Понятно, что когнитивные нарушения могут деморализовать и отрицательно сказаться на самооценке или самооценке человека. [16,17]

Выраженность негативных симптомов и когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, положительно коррелировала с затратами на лечение [18,19] и может отрицательно сказаться на членах семьи. Например, лица, осуществляющие уход, сообщали об увеличении физических проблем, финансовых трудностях и напряженности в семье, которые были связаны с предполагаемой серьезностью негативных симптомов. И наоборот, предполагаемая серьезность положительных симптомов не продемонстрировала такой взаимосвязи. [20]

Негативные симптомы и когнитивные нарушения часто мешают учебе, работе или социальной деятельности и способствуют инвалидности, с которой сталкиваются люди, страдающие шизофренией. [21] Несмотря на очевидную потребность, в настоящее время нет одобренных лекарств, направленных на негативную или когнитивную симптоматику у людей с шизофренией. [14]

Ограничения, связанные с переносимостью и побочными эффектами текущих методов лечения
Потенциал ПД вызывать серьезные нежелательные явления (НЯ) ограничивает их клиническое применение. Неврологические побочные эффекты включают акатизию, паркинсонизм, острые и хронические дистонические реакции и позднюю дискинезию; возникающие в результате аномальные движения и / или мышечный тонус в совокупности известны как экстрапирамидные симптомы (ЭПС) [22]. Хотя негативные симптомы являются первичным признаком шизофрении, они также являются побочными эффектами ПД. Негативные симптомы, вызванные AP, скорее всего, связаны с дофаминергическими эффектами, характерными для всех доступных AP.

«Стоимость» EPS выходит далеко за рамки двигательных нарушений. Сообщается, что акатизия особенно неприятна и часто бывает невыносимой. Паркинсонизм, вызванный АП, имеет признаки, сходные с идиопатической болезнью Паркинсона, такие как помутнение сознания (брадифрения) и когнитивные нарушения. Острые дистонические реакции неприятны и часто болезненны. Поздняя дискинезия может повлиять на любую группу мышц и уродовать или мешать повседневной деятельности, такой как прием пищи, питье и одевание. [23] ЭПС сложно переносить пациентами, и они способствуют прекращению лечения АП [24,25].

Лекарства AP различаются по своей склонности вызывать неврологические побочные эффекты. Негативные симптомы, вызванные ПД, и ЭПС - чрезвычайно частые побочные эффекты ПД первого поколения. Фактически, дозы, необходимые для антипсихотической эффективности ПП первого поколения, перекрываются с дозой, при которой начинают проявляться симптомы паркинсонизма [26]. Новое поколение АР препаратов (также называемых атипичными АР) клинически превосходит препараты первого поколения в отношении риска ЭПС, в основном из-за их способности достигать терапевтического эффекта в дозах, которые не вызывают ЭПС. [23]

Однако некоторые из AP второго поколения имеют повышенный риск метаболических побочных эффектов, включая абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность или непереносимость глюкозы, гипертонию и дислипидемию. [27] Исследования показали, что примерно у 50% пациентов, получавших определенные АП второго поколения (например, рисперидон, оланзапин, кветиапин), развиваются метаболические осложнения [28], примерно вдвое чаще, чем у взрослого населения США в целом. [29] Эти метаболические побочные эффекты повышают риск диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основными факторами, способствующими сокращению продолжительности жизни, связанному с шизофренией. [30,31]

Совсем недавно были введены AP, которые имеют минимальный риск неврологических и метаболических побочных эффектов. Однако не все люди с шизофренией реагируют на эти AP; ранее широко использовались точки доступа второго поколения [28].

Резюме
Появление AP стало важным достижением в лечении шизофрении, существенно улучшив результаты [9]. Второе поколение АР продемонстрировало эффективность с уменьшенным риском неврологических побочных эффектов и улучшенной переносимостью, избегая при этом ухудшения негативных симптомов и когнитивных нарушений; однако они несут повышенный риск метаболических побочных эффектов. Недавно представленные AP эффективны для некоторых пациентов и несут низкий риск неврологических и метаболических побочных эффектов; однако для большинства пациентов шизофрения остается инвалидизирующим состоянием из-за не устраненных симптомов, в том числе положительных симптомов устойчивости к антипсихотикам, а также отрицательных симптомов и когнитивных нарушений. Прежде чем больные шизофренией смогут в обычном порядке ожидать восстановления преморбидных функциональных возможностей, необходимы фармакологические методы лечения, которые удовлетворяют эти неудовлетворенные потребности и избегают значительного бремени побочных эффектов.
Модуль 2: Патофизиология шизофрении.
Дофамин
Определение

Нейромедиатор дофамин (DA) играет роль во многих физиологических функциях, включая механизмы вознаграждения, эмоциональную обработку и познание. DA делает это, воздействуя на 2 класса рецепторов: D1-подобные рецепторы (D1R и D5R) и D2-подобные рецепторы (D2R, D3R и D4R). [32,33] Дофаминергические нейроны в основном расположены в среднем мозге и создают 4 основные дофаминергические пути. [34] В вентральной области покрышки берут начало два пути. Один дает начало мезокортикальному пути, иннервируя префронтальную кору. Другой дает начало мезолимбическому пути, иннервируя вентральное полосатое тело. Третий путь называется нигростриатальным путем, и он включает выступы от черной субстанции к дорсальному полосатому телу. Последний путь, называемый тубероинфундибулярным путем, состоит из дофаминергических нейронов, которые берут начало в дугообразном ядре гипоталамуса и посылают проекции на срединное возвышение. [35]

Сайты дофаминергической дисфункции в центральной нервной системе (ЦНС)

Ранние модели, которые пытались объяснить патофизиологию шизофрении, предполагали, что дисфункция мезолимбического пути приводит к положительным психотическим симптомам. Эта мезолимбическая гипотеза стала центральной опорой в понимании этого состояния; однако в то время, когда эти модели были построены, было невозможно оценить лимбическую функцию дофамина in vivo, что означает, что вся теория была основана на косвенных доказательствах. [36]

Достижения в технологиях нейровизуализации теперь позволяют получать изображения in vivo. Исследования с использованием этих новых методов неизменно давали результаты, которые ставят под сомнение мезолимбическую гипотезу. Текущие данные свидетельствуют о том, что дофаминергическая дисфункция у пациентов с шизофренией наиболее значима в нигростриатных путях; Считается, что именно дорсальное (а не лимбическое) полосатое тело играет роль в патофизиологии заболевания [36].

Дефекты нейротрансмиссии

Как и мезолимбическая гипотеза, дофаминовая гипотеза, объясняющая патофизиологию шизофрении, возникла на основе косвенных свидетельств. Поддержка в первую очередь пришла из исследований, в которых введение амфетаминов и подобных соединений привело к увеличению внеклеточных концентраций дофамина и возникновению психоза, подобного шизофрении. [37] В различных исследованиях также было замечено, что снижение уровня дофамина может уменьшить психотические симптомы. [38-40] Исследования, в которых исследователи обнаружили, что AP были более эффективными на основе их сродства к рецепторам дофамина, предоставили больше поддержки гипотезе дофамина. [41, 42]

В моделях на животных использовалось несколько методов для усиления передачи сигналов дофамина в полосатом теле. Это постоянно приводит к формированию поведения, очень похожего на поведение, наблюдаемое у пациентов с шизофренией (рисунок). [43]

Фигура. Гипотеза дофамина при шизофрении


Как различные исследования подтвердили гипотезу дофамина при шизофрении. Рисунок любезно предоставлен доктором медицины Элвином Вашингтоном.
В настоящее время патологоанатомические исследования подтверждают теорию о том, что дисфункция дофамина является ключевым компонентом патофизиологии шизофрении. Эти исследования конкретно указывают на аномалии как пресинаптической, так и постсинаптической дофаминергической системы. Однако у этих исследований есть 2 потенциальных ограничения. Во-первых, это связано с проблемами контроля за смешивающими эффектами АР (антидофаминергических) препаратов. И пресинаптические, и постсинаптические изменения могут быть вызваны лекарствами, а не болезнью. Во-вторых, при посмертных наблюдениях требуется связать изменения дисфункции дофамина, произошедшие при развитии шизофрении, с патофизиологией этого состояния, поскольку диагноз обычно ставился за годы до смерти пациентов [44]. К счастью, эти ограничения можно преодолеть с помощью современных методов визуализации.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) позволяют количественно оценить дофаминергическое функционирование мозга in vivo. Например, можно измерить, сколько дофамина высвобождается в ответ на стимулы и сколько постсинаптических дофаминергических рецепторов и переносчиков доступно. [45] Кроме того, исследования с использованием ПЭТ и ОФЭКТ показали, что все антипсихотические препараты проникают через гематоэнцефалический барьер. Они также продемонстрировали, что антипсихотические препараты блокируют рецепторы полосатого тела D2 и D3 при введении в клинически эффективных дозах. [46-50] Анализ этих исследований дал убедительные доказательства того, что у пациентов с шизофренией увеличивается доступность пресинаптического дофамина, а также увеличивается в пресинаптическом высвобождении дофамина. [44] Остается неясным, в какой степени дисфункция постсинаптических дофаминовых рецепторов участвует в патофизиологии шизофрении.

Связь с симптомами шизофрении

Модель аномальной заметности предполагала, что
У пациентов с шизофренией повышение пресинаптического дофамина вызывает высвобождение дофамина без наличия соответствующих стимулов. [51] Это, в свою очередь, приводит к неправильному приписыванию значимости нерелевантным стимулам. В результате это ошибочное приписывание значимости, как полагают, трансформируется в психотические явления, такие как идеи референции и продромальную фазу психоза. [52] Также было высказано предположение, что эта дисфункция передачи сигналов дофамина может объяснить как бредовые убеждения, так и бредовые мысли. [53]

Гипердопаминергическое состояние полосатого тела может изменять функциональность дофамина в механизмах вознаграждения. Это явление может привести к снижению мотивации, связанной с определенными стимулами вознаграждения; стойкие, аномально высокие уровни передачи сигналов дофамина уменьшают отношение сигнал / шум в адаптивной фазовой передаче сигналов. [54] Этот дисбаланс может привести к ограниченному применению приоритетов аппетита к конкретным вознаграждениям. Следовательно, на будущее поведение влияют такие негативные симптомы, как потеря мотивации или удовольствия. [55,56]

Кроме того, дорсолатеральная префронтальная кора играет важную роль в различных когнитивных процессах. Недостатки, возникающие у пациентов с шизофренией, были связаны с наблюдаемой функциональной и структурной патологией в этой области [57]; однако когнитивный дефицит был связан как с усилением, так и с понижением передачи сигналов дофамина. Это открытие коррелирует с тем фактом, что препараты, модулирующие дофамин, не очень успешны в лечении когнитивных симптомов у пациентов с шизофренией. [58]

Имея значительное количество доказательств того, что дисфункция дофамина играет важную роль в патогенезе шизофрении, это, вероятно, не единственный механизм. Поскольку шизофрения характеризуется как гетерогенное заболевание, у некоторых пациентов дисфункция дофамина может играть лишь небольшую роль. У других пациентов дисфункция дофамина может существовать одновременно или ниже других патологических процессов. Кроме того, хотя гипотеза дофамина является хорошо обоснованной теорией проявления позитивных симптомов, доказательства, подтверждающие ее как объяснение негативных и когнитивных симптомов, гораздо менее надежны. [43]

Глутамат
Определение

В ЦНС глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором. В то время как тела клеток дофаминовых нейронов занимают определенные анатомические места, глутаматные нейроны расположены по всему мозгу. Рецепторы глутамата разнообразны, но их можно разделить на 2 группы: ионотропные и метаботропные. Рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) и рецепторы, не относящиеся к NMDA - каинат и альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовая кислота (AMPA) - классифицируются как ионотропные. Эти рецепторы часто локализованы на нейронах. NMDA-рецепторы и не-NMDA-рецепторы демонстрируют синергетические отношения, так что деполяризация, инициированная не-NMDA-рецепторами, может усиливаться рецепторами NMDA, которые кинетически медленнее. [43]

Считается, что рецепторы NMDA играют решающую роль в патофизиологии шизофрении из-за открытия, что антагонисты NMDA, такие как кетамин или фенциклидин, могут вызывать психотомиметические эффекты. Как и в случае с допаминовой гипотезой, существенные доказательства причастности глутаматергической дисфункции к патогенезу шизофрении [43].

Дефекты нейротрансмиссии

В основе гипотезы глутамата при шизофрении изначально лежала идея простого дефицита нейротрансмиссии глутамата. Эта идея уточнялась и обновлялась по мере появления новых исследовательских технологий. Преобладающая гипотеза фокусируется на дисфункции одного конкретного рецептора глутамата - рецептора NMDA. [44]

Фенциклидин является антагонистом рецептора NMDA. При введении здоровым пациентам из контрольной группы результатом является последовательная демонстрация различных положительных, отрицательных и когнитивных симптомов, которые также наблюдаются у пациентов с шизофренией. [59] Антагонизм NMDA обычно рассматривается как надежная фармакологическая модель шизофрении. Фактически, по сравнению с амфетаминами, которые вызывают только положительные психотические симптомы, эта модель может более надежно вызывать как отрицательные, так и положительные симптомы. [60,61]

Для нормального физиологического функционирования необходимо уравновешивание возбуждения и торможения. Рецепторы NMDA играют особенно важную роль в поддержании этого баланса, поскольку глутамат является важным возбуждающим нейромедиатором. Считается, что потеря такого баланса приводит к наблюдаемым аномалиям электроэнцефалограммы у пациентов с шизофренией. [43]

Другие нейротрансмиттеры
Совпадающие данные свидетельствуют о том, что изменения нейротрансмиссии гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) играют важную роль в патофизиологии шизофрении. Эти изменения происходят как в пресинаптическом, так и в постсинаптическом компонентах. [62] Глутамат - ключевой возбуждающий нейротрансмиттер в ЦНС. ГАМК интернейроны являются ключевыми тормозящими нейронами в ЦНС. Если активность интернейронов ГАМК не функционирует должным образом, весь возбуждающий / тормозной баланс в коре головного мозга может быть нарушен.
быть нарушенным. Это нарушение может объяснить основной патологический механизм, ответственный за когнитивные симптомы у пациентов с шизофренией. В обзоре, посвященном изучению данных патологоанатомической ГАМКергической нейротрансмиссии из патологоанатомических исследований и исследований на животных, авторы пришли к выводу, что препараты, избирательно модулирующие ГАМКергическую систему, могут быть эффективными при лечении когнитивных нарушений, касающихся эпизодической памяти, рабочей памяти и управляющих функций у пациентов с шизофренией [63].

Также предполагается, что серотонинергическая дисфункция вносит свой вклад в патофизиологию шизофрении. Был проведен обзор, в котором авторы проанализировали посмертные исследования и исследования молекулярной визуализации, посвященные изменениям в серотониновой системе у пациентов с шизофренией. Результаты показали, что у пациентов с шизофренией наблюдалось снижение уровня 5-HT2A в префронтальной коре головного мозга. [64] Кроме того, данные доклинических, клинических фармакологических, патологоанатомических исследований и нейровизуализационных исследований показывают, что мускариновая холинергическая система также играет ключевую роль в патофизиологии шизофрении [65].

Патология головного мозга
Грубую патологию головного мозга не часто связывают с патологией шизофрении. [66] Вместо этого считается, что болезнь возникает из-за дисфункции того, как функционируют определенные популяции клеток, а также из-за того, как клетки передают информацию друг другу. В частности, дефекты в обработке информации в головном мозге являются предметом недавних исследований, направленных на изучение патофизиологии шизофрении. Как описано выше, были предложены различные связи между аномальной обработкой информации нейронной сетью и положительными, отрицательными и когнитивными симптомами у пациентов с шизофренией. [67]

Однако было замечено, что пациенты, испытывающие первый эпизод психоза, которые никогда не лечились препаратами АП, демонстрируют признаки гораздо более широкой патологии. У этих пациентов было обнаружено уменьшение как общего, так и регионального объема головного мозга, а также увеличение общего объема спинномозговой жидкости. Важно отметить, что эти данные не следует рассматривать как специфические для пациентов с шизофренией, особенно с учетом того, что шизофрения является гетерогенным заболеванием. Например, некоторые, но не все пациенты представляют подтип развития нервной системы с различной степенью дисфункции моторных, языковых, когнитивных и социальных функций задолго до появления психотических симптомов. Кроме того, в начале психотических расстройств в дополнение к аномалиям в ЦНС часто наблюдаются нарушения во многих системах органов. Хотя причинно-следственная связь не установлена, возможно, что психоз - это расстройство многих систем органов. [68]

Модуль 3. Агенты на горизонте для решения неудовлетворенных потребностей.
Исторические и современные подходы к лечению

Первоначально AP были разработаны в 1950-х годах. Усилия по оптимизации их эффективности и минимизации побочных эффектов привели к разработке нового поколения AP в 1980-х годах. Эти AP второго поколения включали антагонизм к серотонину (5-HT), чтобы помочь смягчить нейролептические побочные эффекты. Оба поколения AP состояли из препаратов, которые модулируют рецептор дофамина-2 (D2).

Новые тенденции

Для лечения пациентов с шизофренией рассматриваются различные способы лечения, направленные на рецепторы вместо допамина или в дополнение к нему. В конце 2019 года люматеперон был одобрен для лечения шизофрении в США. Это первый в своем классе селективный и одновременный модулятор серотонина и глутамата, а также дофамина. [69]

Важной особенностью люматеперона является 60-кратное разделение его сродства к рецепторам серотонина (5-HT) 2A и рецепторам D2. Подобное разделение ранее не наблюдалось среди более ранних препаратов AP. Считается, что при более низких концентрациях этот препарат будет иметь поведенческие эффекты, преимущественно опосредованные антагонизмом к рецепторам 5-HT2A. В дополнение к усиленной антипсихотической эффективности ожидается снижение побочных эффектов по сравнению с относительно селективными антагонистами D2 и смешанными антагонистами рецепторов 5-HT2A и D2 (в которых отсутствует такое сильное разделение антагонизма рецепторов 5-HT2A и D2) [70]. ]

Безопасность и эффективность люматеперона были установлены в двух плацебо-контролируемых клинических испытаниях (фаза 2 и фаза 3), в одном из которых участвовала контрольная группа с активным рисперидоном. Данные свидетельствуют о том, что люматеперон в дозировке 60 мг обладает антипсихотической эффективностью, превосходящей плацебо и эквивалентной рисперидону. Профиль побочных эффектов также превосходил рисперидон в нейромоторной и кардиометаболической областях. [71] Кроме того, в открытом исследовании безопасного переключения 302 пациента с шизофренией были переведены с ПД по стандарту лечения (SOC) на 6-недельный курс ежедневного приема люматеперона и обратно на SOC. Во время 6-недельного курса лечения люматепероном у пациентов наблюдалось статистически значимое улучшение массы тела, кардиометаболических и эндокринных параметров, которые ухудшились, когда они вернулись к своему SOC. [72]

Новые агенты

TAAR1 Агонизм

SEP-363856 - новый психотропный агент, который продемонстрировал многообещающие возможности для лечения шизофрении. Хотя механизм его действия полностью не изучен, ясно, что он не оказывает антипсихотропных эффектов через прямое взаимодействие с рецепторами D2. Напротив, его агонизм в отношении следовых амино-ассоциированных рецепторов 1 (TAAR1) и 5-HT1A рецепторов, по-видимому, является ключевым фактором его эффективности. [73]

Несколько исследований по SEP-363856 были завершены или в настоящее время продолжаются. Результаты 4-недельного исследования фазы 2 с участием пациентов с острым обострением шизофрении показали, что лечение SEP-363856 привело к большему снижению общего балла по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS), чем плацебо. Кроме того, с лечением SEP-363856 также были связаны изменения в шкале тяжести негативных симптомов и вторичных показателей эффективности (включая шкалу клинического общего впечатления (CGI) S и подшкалы положительной, отрицательной и общей психопатологии PANSS). По сравнению с группой плацебо частота нежелательных явлений в группе SEP-363856 была аналогичной. [74] За этим испытанием последовала 6-месячная расширенная фаза открытого исследования. Цель состояла в том, чтобы изучить безопасность и эффективность длительного лечения SEP-363856. Участники исследования продолжали демонстрировать улучшение по шкале PANSS, при этом средний общий балл снизился на 19,8 балла. Что касается безопасности, лечение SEP-363856 показало минимальное влияние на вес, метаболические параметры, пролактин и EPS. [75] В другом исследовании исследователи проанализировали функциональную связь между TAAR1 и D2. Активация TAAR1 приводит к модуляции дофаминергической нейротрансмиссии и антипсихотического поведения. Кроме того, в присутствии D2 передача сигналов цАМФ TAAR1 снижалась, а передача сигналов β-аррестина 2 (βArr2) усиливалась. Это привело к снижению активации GSK3β; Это важно, поскольку у пациентов с шизофренией наблюдается усиление передачи сигналов GSK3β. Эти результаты показывают, что снижение передачи сигналов GSK3β, вызванное взаимодействием между D2 и активированным TAAR1, поддерживает TAAR1 в качестве мишени для лечения психических расстройств, включая шизофрению. [76] Существует также продолжающаяся программа клинических испытаний SEP-363856, состоящая из нескольких исследований фазы 3 (DIAMOND 1-4), завершение которых ожидается в период с сентября 2021 года по ноябрь 2022 года.

5-HT2A антагонизм

Теории, предполагающие, что 5-HT играет роль в шизофрении, возникли несколько десятилетий назад, когда было обнаружено, что галлюциногенный препарат диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD) является антагонистом 5-HT. Это побудило к многочисленным исследованиям возможности связи шизофрении с дефицитом 5-HT; однако э-э, тип психоза, вызванного ЛСД и другими галлюциногенами, по-видимому, был в первую очередь расстройством восприятия, отражающим только одно узкое измерение шизофрении. Тем не менее, начиная с 80-х годов данные свидетельствуют о причастности 5-HT к шизофрении. [77]

Пимавансерин (ПИМ) - это высокоселективный обратный агонист / антагонист 5-HT2A, одобренный для лечения психозов у ​​пациентов с болезнью Паркинсона. В фазе 3 исследования ENHANCE исследователи оценивали дополнительную терапию PIM у пациентов с шизофренией с неадекватным ответом на их текущие AP. Первичная конечная точка эффективности, в частности изменение общего балла PANSS, не достигла статистической значимости. Однако другие анализы действительно показали номинальное статистическое разделение с плацебо, включая изменения в подшкале негативных симптомов PANSS и в общем балле PANSS для подгруппы европейских пациентов. [78]

Новое соединение ролуперидон имеет сродство как к рецепторам 5-HT2A, так и к сигма-2, и не связывает его напрямую с рецепторами допамина. В исследовании фазы 2В лечение ролуперидоном привело к статистически значимому превосходству над плацебо в улучшении негативных симптомов у пациентов с шизофренией. Также было показано, что он улучшает когнитивные способности. [79] Однако исследование фазы 3, в котором изучалась эффективность ролуперидона для лечения негативных симптомов при шизофрении, не соответствовало его первичной конечной точке (снижение показателя фактора отрицательных симптомов по шкале PANSS Marder) или ключевым вторичным конечным точкам. [80]

Агонисты мускариновых рецепторов

Имеются веские доказательства того, что активация мускариновых рецепторов ацетилхолина (mAChR) может лечить как когнитивные, так и связанные с психозом симптомы, связанные с расстройствами ЦНС. Однако неселективной модуляции mAChR препятствуют ограничивающие дозу периферические побочные эффекты. Для достижения клинической эффективности без значительных побочных эффектов усилия были сосредоточены на обнаружении соединений, которые избирательно модулируют центрально расположенные подтипы mAChR M1 и M4 [81].

Эффективность ксаномелина, относительно селективного агониста рецепторов M1 и M4, изучалась у пациентов с шизофренией в 4-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Пациенты, получавшие ксаномелин, имели значительно лучшие результаты, чем пациенты в группе плацебо, по общей шкале краткой психиатрической оценки (BPRS) (P <0,05) и общим баллам PANSS (P = 0,039). Что касается когнитивных функций, пациенты в группе ксаномелина показали значительное улучшение вербального обучения и функции кратковременной памяти. [82]

Агонисты мускариновых рецепторов GSK1034702 и KarXT также были исследованы. Было показано, что GSK1034702, мощный аллостерический агонист M1, демонстрирует хорошее прохождение через гематоэнцефалический барьер и захват мозга. Это снизило некоторые предполагаемые риски развития, связанные с GSK1034702. [83] KarXT - это комбинированный препарат ксаномелина и троспиума (антагониста мускариновых рецепторов), предназначенный для лечения психоза и связанных с ним симптомов посредством преимущественной стимуляции мускариновых рецепторов в ЦНС. Клинические испытания фазы 2 по оценке использования KarXT для лечения острого психоза у пациентов с шизофренией дали многообещающие результаты. Во-первых, пациенты в группе лечения KarXT продемонстрировали статистически значимое и клинически значимое снижение общего балла PANSS на 11,6 балла по сравнению с группой плацебо (P <0,0001). Во-вторых, помимо достижения первичной конечной точки, наблюдалось статистически значимое снижение вторичных конечных точек (баллов PANSS-Positive и PANSS-Negative) [84].

Агонисты рецепторов NMDA

Было высказано предположение, что пониженное функционирование глутаматного рецептора подтипа NMDA играет роль в патофизиологии шизофрении. Полным агонистом глицинового сайта рецептора NMDA является D-серин. Когда он был добавлен к АП, не относящимся к клозапину, все положительные, отрицательные и когнитивные симптомы шизофрении улучшились. [85] Дальнейшее подтверждение использования агонистов рецепторов NMDA происходит из сообщений о том, что у людей с шизофренией низкий уровень D-серина. [86]

Поскольку D-серин расщепляется оксидазой D-аминокислот флавоэнзима (DAAO), возможно, что ингибиторы DAAO могут улучшить функционирование NMDA и лечить негативные симптомы у пациентов с шизофренией. TAK-831 является высокоселективным и мощным ингибитором DAAO, и в настоящее время он проходит тестирование фазы 2 для лечения негативных симптомов. [87] CTP-692 - это исследуемая форма D-серина, первоначально разработанная в качестве дополнительной терапии для улучшения положительных и отрицательных симптомов, а также когнитивной функции у пациентов с шизофренией. В настоящее время он оценивается как дополнительное лечение шизофрении в исследовании фазы 2, целью которого является оценка его безопасности и эффективности в трех различных дозах по сравнению с плацебо. [86]

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ)

Считается, что ингибиторы PDE10A модулируют D1-прямые и D2-непрямые пути полосатого тела с помощью цАМФ- и цГМФ-зависимых механизмов. Ожидается, что с помощью этих же механизмов они будут регулировать субъединицы поздних рецепторов глутамата. Это побудило исследовать возможность ингибиторов PDE10 нацеленных на дофаминергическую и глутаматергическую дисфункцию у пациентов с шизофренией [87]; однако многие из этих исследований не достигли своих основных конечных результатов. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 с высокоселективным ингибитором PDE10A PF-02545920, поскольку лекарственное средство не соответствовало первичной конечной точке (среднее изменение общего балла PANSS по сравнению с исходным уровнем) и большинству других конечных точек. [88]

Lu AF11167 - еще один мощный и селективный ингибитор PDE10A. Исследование фазы 2, изучающее его эффективность у пациентов с шизофренией со стойкими негативными симптомами, было прекращено на основании статистической маловероятности того, что будет достигнута основная конечная точка (среднее изменение от исходного уровня до 12 недели по Краткой шкале отрицательных симптомов [BNSS]). [89]

Другое исследование фазы 2, оценивающее эффективность и безопасность TAK-063, другого мощного и селективного ингибитора фосфодиэстеразы 10A, не достигло своей основной конечной точки, которая представляла собой изменение от исходного уровня в PANSS. [90] BI 409306 - мощный и селективный ингибитор PDE9. Несмотря на ингибирование PD9 вместо PDE10A, исследование фазы 2, оценивающее его эффективность, безопасность и переносимость у пациентов с шизофренией, не достигло своей основной конечной точки - когнитивного функционального улучшения. [91]

Терапия, направленная на уменьшение НЯ антипсихотических средств

Избавьтесь от увеличения веса

Оланзапин оказался одним из самых эффективных AP для лечения шизофрении; однако увеличение веса и связанная с этим метаболическая дисфункция значительно ограничили его клиническое использование. [92] Некоторые доклинические исследования показали, что опиоидная система может играть важную роль в обеспечении пищевого вознаграждения, пищевого поведения и метаболизма. Таким образом, нарушение регуляции метаболизма может быть уменьшено путем добавления антагониста опиоидов к препарату, активному для ЦНС. Следовательно, рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2 у пациентов с шизофренией было разработано для оценки добавления самидорфана - соединения, которое, как было показано, действует как антагонист µ-опиоидов, - к оланзапину. Результаты показали, что не только антипсихотическая эффективность сохранялась во всех группах лечения, что оценивалось по общему баллу PANSS, у пациентов, получавших оланзапин плюс самидорфан, увеличение веса было на 37% меньше, чем у пациентов, получавших оланзапин плюс плацебо. Профиль безопасности оланзапина плюс самидорфан был аналогичен профилю безопасности оланзапина плюс плацебо. [93]

Лечение поздней дискинезии

Поздняя дискинезия (TD) - это двигательное расстройство, вызванное приемом лекарств, которое характеризуется непроизвольными медленными или подергивающими движениями, часто затрагивающими язык, лицо и / или конечности. Специфические препараты, связанные с этим расстройством, - это препараты АР, в частности, типичные АР и, в несколько меньшей степени, атипичные АР. Считается, что длительная блокада постсинаптических дофаминовых рецепторов имеет решающее значение в развитии TD. Однако снижение дозы или прекращение приема АП может быть неблагоприятным вариантом из-за риска психиатрической декомпенсации. Транспортер везикулярных моноаминов типа 2 (VMAT-2) предназначен для транспортировки серотонина, норэпинефрина и дофамина для хранения и будущей нейротрансмиссии. Ингибирование этого переносчика увеличивает уровни дофамина в цитозоле, снижает высвобождение синаптического дофамина и снижает постсинаптическую стимуляцию рецептора. Притупление этого транспортного механизма может уменьшить дискинезию. Тетрабеназин, ингибитор VMAT-2, использовался для лечения TD, но его колебания в плазме, необходимость частого приема и НЯ сделали его неблагоприятным вариантом лечения. [94]

Два ингибитора VMAT-2, дейетрабеназин (DBZ) и валбеназин (VBZ), были исследованы в нескольких исследованиях фазы 2 и фазы 3 для оценки их эффективности при лечении TD. Систематический обзор этих исследований показал, что оба препарата эффективны и хорошо переносятся в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Лечение VBZ продемонстрировало снижение> 50% по шкале аномальных непроизвольных движений при дозировке 80 мг / день как в краткосрочных, так и в долгосрочных исследованиях. Было обнаружено, что DBZ столь же эффективен при дозировке 12 мг два раза в день. [95]

Резюме

Существует множество недавних и продолжающихся исследований, посвященных новым агентам, которые имеют новые мишени и новые механизмы действия для лечения шизофрении. Кроме того, исследования, направленные на открытие терапевтических средств, которые могут уменьшить НЯ, связанные с ПД, дали многообещающие результаты.

Medscape Education © 2021 Medscape, LLC

нажмите, чтобы увидеть

Агонист мускариновых рецепторов ксаномелин обладает антипсихотическими свойствами и лишен активности, блокирующей дофаминовые рецепторы, но вызывает холинергические побочные эффекты. Троспиум является антагонистом мускариновых рецепторов с периферическими ограничениями, который снижает периферические холинергические эффекты ксаномелина. Т

МЕТОДЫ
В этом двойном слепом испытании фазы 2 мы случайным образом распределили пациентов с шизофренией в соотношении 1: 1 для приема ксаномелина-троспиума два раза в день (с максимальным увеличением до 125 мг ксаномелина и 30 мг троспиума на дозу) или плацебо. на 5 недель. Первичной конечной точкой было изменение общего балла по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS; диапазон от 30 до 210, причем более высокие баллы указывают на более серьезные симптомы шизофрении) по сравнению с исходным уровнем до 5 недели. Вторичными конечными точками были изменение подшкалы положительных симптомов PANSS, оценка по шкале общего клинического впечатления – тяжести (CGI-S) (диапазон от 1 до 7, более высокие баллы указывают на большую тяжесть заболевания), изменение шкалы PANSS подшкала отрицательных симптомов, изменение подоценки отрицательных симптомов PANSS Marder и процент пациентов с ответом согласно шкале CGI-S, равной 1 или 2.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследование было включено 182 пациента, 90 из которых получали ксаномелин-троспий и 92 пациента получали плацебо. Общий балл PANSS на исходном уровне составлял 97,7 в группе ксаномелина и троспиума и 96,6 в группе плацебо. Изменение от исходного уровня к 5 неделе составило -17,4 балла для ксаномелина-троспиума и -5,9 балла для плацебо (разница средних квадратов, -11,6 балла; 95% доверительный интервал, от -16,1 до -7,1; P <0,001). Результаты для вторичных конечных точек были значительно лучше в группе ксаномелина и троспиума, чем в группе плацебо, за исключением процента пациентов с ответом CGI-S. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе ксаномелина и троспиума были запор, тошнота, сухость во рту, диспепсия и рвота. Частота сонливости, увеличения веса, возбужденного состояния и экстрапирамидных симптомов в обеих группах была одинаковой.

ВЫВОДЫ
В 5-недельном исследовании ксаномелин-троспиум приводил к большему снижению общего балла PANSS, чем плацебо, но был связан с холинергическими и холинолитическими побочными эффектами. Для определения эффективности и безопасности ксаномелина-троспиума у ​​пациентов с шизофренией требуются более масштабные и продолжительные испытания. (Финансируется Karuna Therapeutics и Wellcome Trust; номер ClinicalTrials.gov, NCT03697252. Открывается в новой вкладке.)
Антипсихотические препараты связаны с побочными эффектами, такими как экстрапирамидные симптомы, седативный эффект, увеличение веса, метаболические нарушения и гиперпролактинемия, которые способствуют плохой приверженности к лечению и рецидивам психоза.1,2 Кроме того, от 20 до 33% пациентов не реагируют на лечение. обычное лечение и другие имеют остаточные психотические симптомы.3 Многие пациенты с шизофренией имеют плохой функциональный статус и качество жизни, несмотря на пожизненное лечение текущими антипсихотическими средствами.4,5

Хотя антипсихотические препараты, одобренные для лечения шизофрении, действуют в первую очередь за счет противодействия рецепторам допамина D2, 6 данные свидетельствуют о том, что мускариновая холинергическая система также участвует в патофизиологии шизофрении. рецепторы дофамина12, которые преимущественно стимулируют мускариновые холинергические рецепторы M1 и M4, 13 которые участвуют в патофизиологии шизофрении.14 В исследовании с участием пациентов с болезнью Альцгеймера и в небольшом исследовательском исследовании с участием пациентов с шизофренией ксаномелин привел к большему снижению некоторые психотические симптомы по сравнению с плацебо.15,16 Однако были дозозависимые холинергические побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, диареи, потоотделения и гиперсаливации, опосредованные стимуляцией периферических мускариновых холинергических рецепторов.

Троспиум хлорид - это пероральный антагонист пан-мускариновых рецепторов, одобренный для лечения гиперактивного мочевого пузыря в США и Европейском Союзе.17 Его высокополярная структура третичного амина предотвращает его достижение обнаруживаемых уровней в спинномозговой жидкости и должна предотвращать нежелательные центральные реакции. воздействие на нервную систему18. В испытании фазы 1 с участием здоровых добровольцев частота холинергических нежелательных явлений была примерно на 50% ниже при добавлении троспиума к ксаномелину, чем при использовании одного ксаномелина19; Эти результаты предполагают потенциальный способ стимуляции мускариновых рецепторов головного мозга терапевтическими антипсихотическими дозами ксаномелина при одновременном ограничении этих нежелательных явлений.20 Текущее испытание фазы 2 оценивало эффективность и безопасность комбинированного перорального препарата ксаномелин-троспиум у пациентов с обострениями шизофрении.

Методы

Спонсор, Karuna Therapeutics, разработал исследование, предоставил исследуемый препарат и плацебо, а также проанализировал данные. Процесс квалификации для конечных оценщиков контролировался компанией Signant Health, а общее испытание контролировалось Syneos Health. Протокол испытания и форма согласия были одобрены центральным наблюдательным советом учреждения (таблица S1 в дополнительном приложении, доступная вместе с полным текстом этой статьи на NEJM.org). Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов до проведения каких-либо процедур или вмешательств. Пациенты были проинформированы об испытании перед тем, как дать письменное информированное согласие на участие в исследовании. Форма информированного согласия представлена ​​в протоколе, доступном на NEJM.org.

Все авторы ручаются за соблюдение протокола испытания, полноту и точность данных, а также за сообщение о нежелательных явлениях. Первый, третий и последний авторы внесли свой вклад в дизайн исследования; все авторы интерпретировали данные, а последние два автора написали рукопись. Все авторы одобрили рукопись перед подачей. Между авторами и Karuna Therapeutics существуют соглашения о конфиденциальности.

НАСЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ
Пациенты были в возрасте от 18 до 60 лет, и им был поставлен первичный диагноз шизофрении в соответствии с критериями, приведенными в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств, пятое издание. Протокол финансируемой спонсором контрактной исследовательской организации (Signant Health) установил диагнозы путем комплексной психиатрической оценки с использованием мини-международного нейропсихиатрического интервью22 и при поддержке других источников, включая медицинские записи и интервью с информаторами.

Пациенты должны были иметь исходный общий балл по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS), равный 80 баллам или более (диапазон от 30 до 210, причем более высокие баллы указывают на более серьезные симптомы шизофрении), с оценкой не менее 5 по одному положительному результату. элемент симптомов или не менее 4 пунктов по двум пунктам позитивных симптомов23. Шкала содержит 30 пунктов (включая семь пунктов позитивных симптомов и семь пунктов негативных симптомов), каждый из которых оценивается от 1 до 7; более высокие баллы указывают на более серьезные симптомы. Позитивные симптомы включают бред, галлюцинации и концептуальную дезорганизацию. Негативные симптомы включают ограниченное эмоциональное выражение, недостаток речи и снижение интереса, социального влечения и активности.

Пациенты также должны были иметь оценку 4 или выше по шкале общего клинического впечатления-тяжести (CGI-S) (диапазон от 1 до 7, причем более высокие баллы указывают на большую тяжесть заболевания) 24. Пациенты должны были иметь острую болезнь. обострение или рецидив психоза, требующий госпитализации с началом в течение 2 месяцев до скрининга и отсутствие приема антипсихотических препаратов в течение как минимум 2 недель до базовой оценки. Эти пациенты были либо госпитализированы для лечения своего расстройства до начала испытания, либо были допущены к пробному лечению.

Ключевыми критериями исключения были наличие в анамнезе устойчивости к антипсихотическим препаратам, определяемой как отсутствие ответа на два адекватных курса фармакотерапии, и снижение общего балла PANSS более чем на 20% между скринингом и исходным уровнем. Полный список критериев включения и исключения представлен в разделе «Методы» Дополнительного приложения.

ПРОБНЫЙ ДИЗАЙН И ПРОЦЕДУРЫ
Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 5-недельное стационарное исследование фазы 2, в которое в период с сентября 2018 г. по август 2019 г. участвовали пациенты в 12 центрах США. получать дважды в день перорально ксаномелин-троспиум или плацебо в соответствии с компьютерным графиком рандомизации, созданным Syneos Health, с использованием размера блока из четырех мест; случайные распределения были скрыты от пациентов, исследователей и исследователей. Спонсор, контрактная исследовательская организация, аналитики данных, персонал лабораторий и группа клинического центра, включая исследователей, не знали о назначениях исследовательской группы.

График дозирования был гибким, начиная с 50 мг ксаномелина и 20 мг троспиума два раза в день, и увеличивался до максимум 125 мг ксаномелина и 30 мг троспиума два раза в день, с возможностью возврата к 100 мг ксаномелина и 20 мг. троспиума два раза в день, если максимальная доза вызвала неприемлемые нежелательные явления, по оценке исследователя. (См. Раздел «Методы» в дополнительном приложении для получения более подробной информации о гибком графике дозирования.) Режим дозирования ксаномелина был выбран на основе предыдущих испытаний, показывающих антипсихотическую эффективность при дозе 225 мг в день15,16, и исследований, показывающих, что комбинация ксаномелина при При дозе 200 мг в день с троспиумом достигнута аналогичная или более высокая экспозиция ксаномелина по сравнению с таковыми в исследованиях монотерапии ксаномелином и была связана с более низкой частотой холинергических побочных эффектов, чем при использовании одного ксаномелина.19,20

КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ
Первичной конечной точкой было изменение общего балла PANSS по сравнению с исходным уровнем до 5-й недели23.
Конечными точками были изменение подшкалы положительных симптомов PANSS, оценка по шкале CGI-S24, изменение подшкалы отрицательных симптомов PANSS, изменение подшкалы отрицательных симптомов PANSS Marder, 25 и процент пациентов с ответом. согласно шкале CGI-S 1 («нормально») или 2 («пограничное состояние»). Подшкала положительного симптома PANSS, подшкала отрицательного симптома и подшкала отрицательного симптома Мардера в каждом диапазоне от 7 до 49, причем более высокие баллы указывают на более серьезные симптомы.

БЕЗОПАСНОСТЬ
Безопасность оценивалась посредством мониторинга нежелательных явлений и путем измерения веса и показателей жизнедеятельности, показателей клинических лабораторных исследований, электрокардиографических показателей и суицидных мыслей в соответствии с оценкой Колумбийской шкалы оценки степени тяжести суицида26. Шкала Симпсона-Ангуса27 использовалась для измерения наркотиков. -связанные с экстрапирамидными симптомами (диапазон от 0 до 40, с более высокими баллами, указывающими на более выраженные симптомы паркинсонизма, вызванные приемом лекарств), и Шкала оценки акатизии Барнса28 использовалась для оценки акатизии (диапазон от 0 до 14, с более высокими баллами, указывающими на более выраженные симптомы акатизии) . Нежелательные явления, которые произошли в течение периода лечения, определялись как те, которые начались или усилились с момента приема первой дозы ксаномелина-троспиума или плацебо (визит 1 на 2 день) до момента выписки (визит 9 на 35 день).

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Предполагая разницу в общем балле PANSS в 9 баллов при изменении от исходного уровня между ксаномелином-троспиумом и плацебо и стандартным отклонением 18, мы рассчитали, что размер выборки 180 (90 пациентов, которых можно было бы оценить на группу) обеспечит 91 % мощности для обнаружения разницы между экспериментальными группами с двусторонним альфа-уровнем 0,05. Анализы эффективности проводились в модифицированной популяции, намеренной лечиться, которая включала всех пациентов, прошедших рандомизацию, получивших хотя бы одну дозу ксаномелина-троспиума или плацебо и получивших оценку PANSS на исходном уровне и, по крайней мере, один раз после базовый уровень. Первичная конечная точка эффективности была проанализирована с помощью смешанной модели для повторных измерений разницы между группами в среднем изменении по методу наименьших квадратов общего балла PANSS от исходного уровня до 5 недели.

Если результаты для первичной конечной точки эффективности значительно различались между группой ксаномелина-троспиума и группой плацебо на двустороннем альфа-уровне 0,05, то вторичные конечные точки эффективности анализировались на 5-й неделе с использованием тестов иерархической гипотезы в процедуру с фиксированной последовательностью в следующем порядке: среднее изменение по методу наименьших квадратов от исходного уровня в подшкале положительных симптомов PANSS, оценка по шкале CGI-S, 24 среднее изменение по методу наименьших квадратов от исходного уровня в подшкале отрицательных симптомов PANSS, с использованием метода наименьших квадратов среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в подшкале отрицательных симптомов PANSS Marder 25 и процент пациентов с ответом по шкале CGI-S, равным 1 или 2. Не было вменения недостающих данных для первичных или вторичных конечных точек. План статистического анализа доступен вместе с протоколом на NEJM.org.

Анализ чувствительности был проведен для оценки допущений, использованных в первичном анализе, в том числе связанных с обработкой недостающих данных (таблица S2). Мы определили статистику Коэна d29 ​​для первичной конечной точки эффективности, используя абсолютную разницу между группами в нескорректированном среднем изменении оценки PANSS от исходного уровня до 5 недели, разделенную на объединенное стандартное отклонение разницы между группами. Предварительно определенный порядковый категориальный анализ CGI-S, сравнивающий баллы по шкале CGI-S между группами ксаномелина-троспиума и плацебо на 5-й неделе (без поправок на исходные значения), был проанализирован с помощью теста Манна-Уитни-Вилкоксона. В предварительно заданном анализе ответа согласно шкале CGI-S, равной 1 или 2 на 5 неделе, процент пациентов с ответом сравнивался между группами ксаномелин-троспиум и плацебо с использованием стратифицированного теста Кохрана-Мантеля-Хензеля. согласно исходному баллу CGI-S. Для проверки лечебного эффекта ксаномелина также применялась продольная кумулятивная логит-модель, прогнозирующая порядковое значение CGI-S при каждом посещении, скорректированное с учетом исходного значения CGI-S, посещения, испытательной группы и взаимодействия между визитами. –Троспиум против плацебо и подтвердил предположение о пропорциональных шансах для всех, кроме одной временной точки, включенной в модель (неделя 1) (таблица S3). Апостериорный анализ CGI-S был проведен с использованием смешанной модели для повторных измерений (рис. S1). В последних двух анализах 95% доверительные интервалы для межгрупповых различий не корректировались с учетом множественности, поэтому эти анализы не следует использовать для выводов относительно эффективности.

Популяция безопасности включала всех пациентов, прошедших рандомизацию и получивших хотя бы одну дозу ксаномелина-троспиума или плацебо. Нежелательные явления, возникшие в течение испытательного периода, были оценены по степени тяжести и суммированы в соответствии с экспериментальной группой. Все данные относительно безопасности и рекламы
Эти события были резюмированы описательно в соответствии с экспериментальной группой и моментом времени.
Характеристики пациентов на исходном уровне (популяция, планирующая лечение).
Всего было обследовано 250 пациентов, и 182 пациента, которые соответствовали критериям включения, были случайным образом распределены для получения ксаномелина-троспиума (90 пациентов, 83 из которых были включены в модифицированный анализ намерения лечить) или плацебо (92 пациента, 87 из них). которые были включены в модифицированный анализ намерения лечить). Число пациентов, завершивших исследование, составило 72 человека в группе ксаномелина и троспиума и 73 пациента в группе плацебо. В общей сложности 179 пациентов получили по крайней мере одну дозу ксаномелина-троспиума или плацебо и были включены в группу безопасности (рис. 1). Демографические и клинические характеристики пациентов на исходном уровне были схожими в двух испытательных группах (таблица 1). Средние общие баллы по шкале PANSS на исходном уровне составляли 97,7 балла в группе ксаномелина и троспиума и 96,6 балла в группе плацебо.

Процент пациентов, достигших максимальной дозы активного лекарственного средства или плацебо, составлял 91% в группе ксаномелина-троспиума и 97% в группе плацебо; У 4% пациентов в группе ксаномелина-троспиума и у 1% пациентов в группе плацебо было однократное снижение дозы в соответствии с протоколом до более низкой дозы из-за чрезмерных холинергических или антихолинергических событий
Конечные точки эффективности.
Изменение общего балла PANSS от исходного уровня до 5-й недели составило -17,4 балла в группе ксаномелина-троспиума и -5,9 балла в группе плацебо (разница средних квадратов, -11,6 балла; 95% доверительный интервал [ДИ], - От 16,1 до -7,1; P <0,001) (таблица 2 и рисунок 2A). Результаты анализа чувствительности изменения общего балла PANSS от исходного уровня до 5-й недели были в том же направлении, что и результаты первичного анализа (таблица S2).

Что касается вторичных исходов, изменение по подшкале положительных симптомов PANSS по сравнению с исходным уровнем до 5-й недели составило -5,6 балла в группе ксаномелина и троспиума и -2,4 балла в группе плацебо (разница средних значений наименьших квадратов -3,2 балла; 95% CI от -4,8 до -1,7; P <0,001); категориальное распределение баллов по шкале CGI-S в пользу ксаномелина-троспиума по сравнению с плацебо (P <0,001); изменение по сравнению с исходным уровнем в подшкале негативных симптомов PANSS составило -3,2 балла и -0,9 балла, соответственно (разница средних квадратов, -2,3 балла; 95% ДИ, от -3,5 до -1,1; P <0,001); изменение по сравнению с исходным уровнем в подшкале негативных симптомов PANSS Marder составило -3,9 балла и -1,3 балла, соответственно (разница средних значений наименьших квадратов, -2,5 балла; 95% ДИ, от -3,9 до -1,2; P <0,001); и процент пациентов с ответом согласно шкале CGI-S, равной 1 или 2, существенно не отличался между двумя группами (таблица 2 и рисунки с 2B по 2F).

БЕЗОПАСНОСТЬ
Неблагоприятные события и безопасность в период лечения (безопасность населения).
Процент пациентов, прекративших прием активного препарата или плацебо, составлял 20% в группе ксаномелина и троспиума и 21% в группе плацебо, а процент пациентов, у которых возникли нежелательные явления в течение периода лечения, составлял 54% и 43%, соответственно. . Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе ксаномелина и троспиума были запор (17%), тошнота (17%), сухость во рту (9%), диспепсия (9%) и рвота (9%) (таблица 3). Ни одно из этих нежелательных явлений не привело к прекращению приема ксаномелина-троспиума, и все они были оценены исследователями на месте как легкие или умеренные по степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и сухости во рту в группе ксаномелина и троспиума была самой высокой в ​​начале испытания (11%, 6% и 7% соответственно на 1 неделе) и ниже в конце испытания (3%). , 1% и 1% соответственно на 5 неделе) (рис. S2). О запорах также сообщалось в начале исследования, но частота их возникновения оставалась неизменной в течение 5-й недели. Частота возникновения других нежелательных явлений была аналогичной в группах ксаномелина-троспиума и плацебо (таблица 3).

Увеличение веса по сравнению с исходным уровнем до 5-й недели было зарегистрировано у 3% пациентов в группе ксаномелина и троспиума и у 4% пациентов в группе плацебо, а среднее (± SD) изменение веса от исходного уровня до 5-й недели было 1,5 ± 2,8 кг и 1,1 ± 3,5 кг соответственно (таблица 3). Процент пациентов, у которых было увеличение веса более чем на 7% по сравнению с исходным уровнем до 5 недели, составлял 2% в группе ксаномелина и троспиума и 6% в группе плацебо, а среднее изменение индекса массы тела (вес в килограммах, разделенных на квадрат роста в метрах) от исходного уровня до 5-й недели составило 0,5 ± 1,0 и 0,4 ± 1,2, соответственно (Таблица S4).

В группе ксаномелина и троспиума 3% пациентов сообщили о симптомах, которые исследователи на местах в ходе исследования классифицировали как акатизию; все эти симптомы исчезли во время испытания без изменения дозы. Среднее изменение от исходного уровня до 5-й недели в оценке по шкале Симпсона – Ангуса для экстрапирамидной симметрии Эти события были резюмированы описательно в соответствии с экспериментальной группой и моментом времени.
Характеристики пациентов на исходном уровне (популяция, планирующая лечение).
Всего было обследовано 250 пациентов, и 182 пациента, которые соответствовали критериям включения, были случайным образом распределены для получения ксаномелина-троспиума (90 пациентов, 83 из которых были включены в модифицированный анализ намерения лечить) или плацебо (92 пациента, 87 из них). которые были включены в модифицированный анализ намерения лечить). Число пациентов, завершивших исследование, составило 72 человека в группе ксаномелина и троспиума и 73 пациента в группе плацебо. В общей сложности 179 пациентов получили по крайней мере одну дозу ксаномелина-троспиума или плацебо и были включены в группу безопасности (рис. 1). Демографические и клинические характеристики пациентов на исходном уровне были схожими в двух испытательных группах (таблица 1). Средние общие баллы по шкале PANSS на исходном уровне составляли 97,7 балла в группе ксаномелина и троспиума и 96,6 балла в группе плацебо.

Процент пациентов, достигших максимальной дозы активного лекарственного средства или плацебо, составлял 91% в группе ксаномелина-троспиума и 97% в группе плацебо; У 4% пациентов в группе ксаномелина-троспиума и у 1% пациентов в группе плацебо было однократное снижение дозы в соответствии с протоколом до более низкой дозы из-за чрезмерных холинергических или антихолинергических событий.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Конечные точки эффективности.
Изменение общего балла PANSS от исходного уровня до 5-й недели составило -17,4 балла в группе ксаномелина-троспиума и -5,9 балла в группе плацебо (разница средних квадратов, -11,6 балла; 95% доверительный интервал [ДИ], - От 16,1 до -7,1; P <0,001) (таблица 2 и рисунок 2A). Результаты анализа чувствительности изменения общего балла PANSS от исходного уровня до 5-й недели были в том же направлении, что и результаты первичного анализа (таблица S2).

Что касается вторичных исходов, изменение по подшкале положительных симптомов PANSS по сравнению с исходным уровнем до 5-й недели составило -5,6 балла в группе ксаномелина и троспиума и -2,4 балла в группе плацебо (разница средних значений наименьших квадратов -3,2 балла; 95% CI от -4,8 до -1,7; P <0,001); категориальное распределение баллов по шкале CGI-S в пользу ксаномелина-троспиума по сравнению с плацебо (P <0,001); изменение по сравнению с исходным уровнем в подшкале негативных симптомов PANSS составило -3,2 балла и -0,9 балла, соответственно (разница средних квадратов, -2,3 балла; 95% ДИ, от -3,5 до -1,1; P <0,001); изменение по сравнению с исходным уровнем в подшкале негативных симптомов PANSS Marder составило -3,9 балла и -1,3 балла, соответственно (разница средних значений наименьших квадратов, -2,5 балла; 95% ДИ, от -3,9 до -1,2; P <0,001); и процент пациентов с ответом согласно шкале CGI-S, равной 1 или 2, существенно не отличался между двумя группами (таблица 2 и рисунки с 2B по 2F).

БЕЗОПАСНОСТЬ
Таблица 3.

Неблагоприятные события и безопасность в период лечения (безопасность населения).
Процент пациентов, прекративших прием активного препарата или плацебо, составлял 20% в группе ксаномелина и троспиума и 21% в группе плацебо, а процент пациентов, у которых возникли нежелательные явления в течение периода лечения, составлял 54% и 43%, соответственно. . Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе ксаномелина и троспиума были запор (17%), тошнота (17%), сухость во рту (9%), диспепсия (9%) и рвота (9%) (таблица 3). Ни одно из этих нежелательных явлений не привело к прекращению приема ксаномелина-троспиума, и все они были оценены исследователями на месте как легкие или умеренные по степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и сухости во рту в группе ксаномелина и троспиума была самой высокой в ​​начале испытания (11%, 6% и 7% соответственно на 1 неделе) и ниже в конце испытания (3%). , 1% и 1% соответственно на 5 неделе) (рис. S2). О запорах также сообщалось в начале исследования, но частота их возникновения оставалась неизменной в течение 5-й недели. Частота возникновения других нежелательных явлений была аналогичной в группах ксаномелина-троспиума и плацебо (таблица 3).

Увеличение веса по сравнению с исходным уровнем до 5-й недели было зарегистрировано у 3% пациентов в группе ксаномелина и троспиума и у 4% пациентов в группе плацебо, а среднее (± SD) изменение веса от исходного уровня до 5-й недели было 1,5 ± 2,8 кг и 1,1 ± 3,5 кг соответственно (таблица 3). Процент пациентов, у которых было увеличение веса более чем на 7% по сравнению с исходным уровнем до 5 недели, составлял 2% в группе ксаномелина и троспиума и 6% в группе плацебо, а среднее изменение индекса массы тела (вес в килограммах, разделенных на квадрат роста в метрах) от исходного уровня до 5-й недели составило 0,5 ± 1,0 и 0,4 ± 1,2, соответственно (Таблица S4).

В группе ксаномелина и троспиума 3% пациентов сообщили о симптомах, которые исследователи на местах в ходе исследования классифицировали как акатизию; все эти симптомы исчезли во время испытания без изменения дозы. Среднее изменение от исходного уровня до 5-й недели в оценке по шкале Симпсона – Ангуса для экстрапирамидной симметрии Эти события были резюмированы описательно в соответствии с экспериментальной группой и моментом времени.

Полученные результаты
ПАЦИЕНТЫ
Характеристики пациентов на исходном уровне (популяция, планирующая лечение).
Всего было обследовано 250 пациентов, и 182 пациента, которые соответствовали критериям включения, были случайным образом распределены для получения ксаномелина-троспиума (90 пациентов, 83 из которых были включены в модифицированный анализ намерения лечить) или плацебо (92 пациента, 87 из них). которые были включены в модифицированный анализ намерения лечить). Число пациентов, завершивших исследование, составило 72 человека в группе ксаномелина и троспиума и 73 пациента в группе плацебо. В общей сложности 179 пациентов получили по крайней мере одну дозу ксаномелина-троспиума или плацебо и были включены в группу безопасности (рис. 1). Демографические и клинические характеристики пациентов на исходном уровне были схожими в двух испытательных группах (таблица 1). Средние общие баллы по шкале PANSS на исходном уровне составляли 97,7 балла в группе ксаномелина и троспиума и 96,6 балла в группе плацебо.

Процент пациентов, достигших максимальной дозы активного лекарственного средства или плацебо, составлял 91% в группе ксаномелина-троспиума и 97% в группе плацебо; У 4% пациентов в группе ксаномелина-троспиума и у 1% пациентов в группе плацебо было однократное снижение дозы в соответствии с протоколом до более низкой дозы из-за чрезмерных холинергических или антихолинергических событий.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Конечные точки эффективности.
Изменение общего балла PANSS от исходного уровня до 5-й недели составило -17,4 балла в группе ксаномелина-троспиума и -5,9 балла в группе плацебо (разница средних квадратов, -11,6 балла; 95% доверительный интервал [ДИ], - От 16,1 до -7,1; P <0,001) (таблица 2 и рисунок 2A). Результаты анализа чувствительности изменения общего балла PANSS от исходного уровня до 5-й недели были в том же направлении, что и результаты первичного анализа .

Что касается вторичных исходов, изменение по подшкале положительных симптомов PANSS по сравнению с исходным уровнем до 5-й недели составило -5,6 балла в группе ксаномелина и троспиума и -2,4 балла в группе плацебо (разница средних значений наименьших квадратов -3,2 балла; 95% CI от -4,8 до -1,7; P <0,001); категориальное распределение баллов по шкале CGI-S в пользу ксаномелина-троспиума по сравнению с плацебо (P <0,001); изменение по сравнению с исходным уровнем в подшкале негативных симптомов PANSS составило -3,2 балла и -0,9 балла, соответственно (разница средних квадратов, -2,3 балла; 95% ДИ, от -3,5 до -1,1; P <0,001); изменение по сравнению с исходным уровнем в подшкале негативных симптомов PANSS Marder составило -3,9 балла и -1,3 балла, соответственно (разница средних значений наименьших квадратов, -2,5 балла; 95% ДИ, от -3,9 до -1,2; P <0,001); и процент пациентов с ответом согласно шкале CGI-S, равной 1 или 2, существенно не отличался между двумя группами (таблица 2 и рисунки с 2B по 2F).

БЕЗОПАСНОСТЬ

Неблагоприятные события и безопасность в период лечения (безопасность населения).
Процент пациентов, прекративших прием активного препарата или плацебо, составлял 20% в группе ксаномелина и троспиума и 21% в группе плацебо, а процент пациентов, у которых возникли нежелательные явления в течение периода лечения, составлял 54% и 43%, соответственно. . Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе ксаномелина и троспиума были запор (17%), тошнота (17%), сухость во рту (9%), диспепсия (9%) и рвота (9%) (таблица 3). Ни одно из этих нежелательных явлений не привело к прекращению приема ксаномелина-троспиума, и все они были оценены исследователями на месте как легкие или умеренные по степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и сухости во рту в группе ксаномелина и троспиума была самой высокой в ​​начале испытания (11%, 6% и 7% соответственно на 1 неделе) и ниже в конце испытания (3%). , 1% и 1% соответственно на 5 неделе) (рис. S2). О запорах также сообщалось в начале исследования, но частота их возникновения оставалась неизменной в течение 5-й недели. Частота возникновения других нежелательных явлений была аналогичной в группах ксаномелина-троспиума и плацебо.

Увеличение веса по сравнению с исходным уровнем до 5-й недели было зарегистрировано у 3% пациентов в группе ксаномелина и троспиума и у 4% пациентов в группе плацебо, а среднее (± SD) изменение веса от исходного уровня до 5-й недели было 1,5 ± 2,8 кг и 1,1 ± 3,5 кг соответственно (таблица 3). Процент пациентов, у которых было увеличение веса более чем на 7% по сравнению с исходным уровнем до 5 недели, составлял 2% в группе ксаномелина и троспиума и 6% в группе плацебо, а среднее изменение индекса массы тела (вес в килограммах, разделенных на квадрат роста в метрах) от исходного уровня до 5-й недели составило 0,5 ± 1,0 и 0,4 ± 1,2, соответственно .

В группе ксаномелина и троспиума 3% пациентов сообщили о симптомах, которые исследователи на местах в ходе исследования классифицировали как акатизию; все эти симптомы исчезли во время испытания без изменения дозы. Среднее изменение от исходного уровня до 5-й недели в оценке по шкале Симпсона – Ангуса для экстрапирамидной симметрии
Эти события были резюмированы описательно в соответствии с экспериментальной группой и моментом времени.

Полученные результаты
Характеристики пациентов на исходном уровне (популяция, планирующая лечение).
Всего было обследовано 250 пациентов, и 182 пациента, которые соответствовали критериям включения, были случайным образом распределены для получения ксаномелина-троспиума (90 пациентов, 83 из которых были включены в модифицированный анализ намерения лечить) или плацебо (92 пациента, 87 из них). которые были включены в модифицированный анализ намерения лечить). Число пациентов, завершивших исследование, составило 72 человека в группе ксаномелина и троспиума и 73 пациента в группе плацебо. В общей сложности 179 пациентов получили по крайней мере одну дозу ксаномелина-троспиума или плацебо и были включены в группу безопасности (рис. 1). Демографические и клинические характеристики пациентов на исходном уровне были схожими в двух испытательных группах (таблица 1). Средние общие баллы по шкале PANSS на исходном уровне составляли 97,7 балла в группе ксаномелина и троспиума и 96,6 балла в группе плацебо.

Процент пациентов, достигших максимальной дозы активного лекарственного средства или плацебо, составлял 91% в группе ксаномелина-троспиума и 97% в группе плацебо; У 4% пациентов в группе ксаномелина-троспиума и у 1% пациентов в группе плацебо было однократное снижение дозы в соответствии с протоколом до более низкой дозы из-за чрезмерных холинергических или антихолинергических событий.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Таблица 2.

Показатели эффективности (модифицированная популяция, планирующая лечение).
Фигура 2.

Конечные точки эффективности.
Изменение общего балла PANSS от исходного уровня до 5-й недели составило -17,4 балла в группе ксаномелина-троспиума и -5,9 балла в группе плацебо (разница средних квадратов, -11,6 балла; 95% доверительный интервал [ДИ], - От 16,1 до -7,1; P <0,001) (таблица 2 и рисунок 2A). Результаты анализа чувствительности изменения общего балла PANSS от исходного уровня до 5-й недели были в том же направлении, что и результаты первичного анализа (таблица S2).

Что касается вторичных исходов, изменение по подшкале положительных симптомов PANSS по сравнению с исходным уровнем до 5-й недели составило -5,6 балла в группе ксаномелина и троспиума и -2,4 балла в группе плацебо (разница средних значений наименьших квадратов -3,2 балла; 95% CI от -4,8 до -1,7; P <0,001); категориальное распределение баллов по шкале CGI-S в пользу ксаномелина-троспиума по сравнению с плацебо (P <0,001); изменение по сравнению с исходным уровнем в подшкале негативных симптомов PANSS составило -3,2 балла и -0,9 балла, соответственно (разница средних квадратов, -2,3 балла; 95% ДИ, от -3,5 до -1,1; P <0,001); изменение по сравнению с исходным уровнем в подшкале негативных симптомов PANSS Marder составило -3,9 балла и -1,3 балла, соответственно (разница средних значений наименьших квадратов, -2,5 балла; 95% ДИ, от -3,9 до -1,2; P <0,001); и процент пациентов с ответом согласно шкале CGI-S, равной 1 или 2, существенно не отличался между двумя группами (таблица 2 и рисунки с 2B по 2F).

БЕЗОПАСНОСТЬ
Таблица 3.

Неблагоприятные события и безопасность в период лечения (безопасность населения).
Процент пациентов, прекративших прием активного препарата или плацебо, составлял 20% в группе ксаномелина и троспиума и 21% в группе плацебо, а процент пациентов, у которых возникли нежелательные явления в течение периода лечения, составлял 54% и 43%, соответственно. . Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе ксаномелина и троспиума были запор (17%), тошнота (17%), сухость во рту (9%), диспепсия (9%) и рвота (9%) (таблица 3). Ни одно из этих нежелательных явлений не привело к прекращению приема ксаномелина-троспиума, и все они были оценены исследователями на месте как легкие или умеренные по степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и сухости во рту в группе ксаномелина и троспиума была самой высокой в ​​начале испытания (11%, 6% и 7% соответственно на 1 неделе) и ниже в конце испытания (3%). , 1% и 1% соответственно на 5 неделе) (рис. S2). О запорах также сообщалось в начале исследования, но частота их возникновения оставалась неизменной в течение 5-й недели. Частота возникновения других нежелательных явлений была аналогичной в группах ксаномелина-троспиума и плацебо (таблица 3).

Увеличение веса по сравнению с исходным уровнем до 5-й недели было зарегистрировано у 3% пациентов в группе ксаномелина и троспиума и у 4% пациентов в группе плацебо, а среднее (± SD) изменение веса от исходного уровня до 5-й недели было 1,5 ± 2,8 кг и 1,1 ± 3,5 кг соответственно (таблица 3). Процент пациентов, у которых было увеличение веса более чем на 7% по сравнению с исходным уровнем до 5 недели, составлял 2% в группе ксаномелина и троспиума и 6% в группе плацебо, а среднее изменение индекса массы тела (вес в килограммах, разделенных на квадрат роста в метрах) от исходного уровня до 5-й недели составило 0,5 ± 1,0 и 0,4 ± 1,2, соответственно (Таблица S4).

В группе ксаномелина и троспиума 3% пациентов сообщили о симптомах, которые исследователи на местах в ходе исследования классифицировали как акатизию; все эти симптомы исчезли во время испытания без изменения дозы. Среднее изменение от исходного уровня до 5-й недели в оценке по шкале Симпсона – Ангуса для экстрапирамидной симметрии
ptoms составило -0,1 ± 0,7 балла в группе ксаномелина и троспиума и -0,1 ± 0,8 балла в группе плацебо, а среднее изменение оценки по шкале оценки акатизии Барнса составило -0,1 ± 1,0 балла и 0,0 ± 0,7 балла, соответственно. (Таблица 3). Повышение концентрации γ-глутамилтрансферазы, которое было по крайней мере вдвое выше верхней границы нормального диапазона, произошло у двух пациентов в группе ксаномелина-троспиума и у одного в группе плацебо (Таблица S5). Межгрупповая разница в изменении частоты сердечных сокращений в положении лежа на спине от исходного уровня достигла пика на 8-й день (среднее изменение, 6,9 ± 13,1 ударов в минуту [диапазон от -18 до 43] в группе ксаномелина-троспиума и 1,4 ± 10,2 ударов в минуту. [диапазон от -22 до 27] в группе плацебо) и снизился к 28 дню (среднее изменение, 5,9 ± 13,9 ударов в минуту [диапазон от -18 до 51] в группе ксаномелина-троспиума и 1,5 ± 9,6 ударов в минуту [ диапазон от –26 до 23] в группе плацебо) (рис. S3). Изменения артериального давления и скорректированного интервала QT были аналогичными в двух испытательных группах (таблицы S6 и S7). Ни у одного пациента в обеих группах не было обмороков, исправленных интервалов QT, рассчитанных по формуле Фридерисии, более 450 мсек, или увеличения скорректированных интервалов QT, рассчитанных по формуле Фридерисии, более чем на 60 мсек.

Обсуждение
В этом исследовании с участием пациентов с острым психозом и шизофренией лечение М1- и М4-селективным агонистом мускариновых рецепторов ксаномелином в сочетании с троспиумом было связано с большим уменьшением положительных и отрицательных симптомов, чем плацебо, в течение 5 недель. Ксаномелин-троспий ассоциировался со значительными преимуществами по сравнению с плацебо в отношении показателей положительных и отрицательных симптомов PANSS, а также категориальных баллов CGI-S и баллов отрицательных симптомов PANSS Marder на 5-й неделе, но не было значительных различий между группами в показателях процент пациентов с общей оценкой тяжести заболевания «нормальный» или «пограничный» на 5-й неделе.

Холинергические или антихолинергические нежелательные явления чаще встречались в группе ксаномелина и троспиума, чем в группе плацебо; в группе ксаномелина и троспиума эти нежелательные явления начались вскоре после начала лечения. Однако процент пациентов, прекративших прием ксаномелина-троспиума или плацебо, был одинаковым в двух группах, а количество прекращенных из-за побочных эффектов, произошедших в течение периода лечения, было одинаковым в двух группах. Частота тошноты, рвоты и сухости во рту снизилась в ходе испытания, но частота запоров оставалась постоянной на протяжении всего испытания. Частота сердечных сокращений в покое увеличилась больше в группе ксаномелина и троспиума, чем в группе плацебо. Синкопальных явлений не было, а частота увеличения веса, сонливости, беспокойства и экстрапирамидных симптомов была сходной в обеих группах. У двух пациентов в группе ксаномелина-троспиума и у одного в группе плацебо наблюдалось повышение уровня аминотрансферазы в печени. Баллы по шкалам, измеряющим экстрапирамидные особенности, были одинаковыми в двух группах.

У этого испытания были ограничения. Он проводился в течение всего 5 недель и не мог определить долговечность действия активного препарата при пожизненной болезни. Исследование проводилось в стационарных отделениях, что позволило уменьшить несоблюдение режима приема ксаномелина-троспиума или плацебо, использование неутвержденных лекарств и злоупотребление психоактивными веществами. Меньший ответ на плацебо в этом исследовании (например, изменение среднего значения наименьших квадратов по сравнению с исходным уровнем общего балла PANSS на 5-й неделе, 5,9 балла) по сравнению с другими недавними испытаниями антипсихотических препаратов при шизофрении1,2 может быть связан с особенностями дизайна исследования, такими как как включение только двух групп и 12 центров.30,31 Наконец, участники нашего исследования были преимущественно чернокожими из-за того, что центры клинических исследований в нашем исследовании в США находились в основном в городах, где большинство доступных пациентов с шизофренией находятся Чернить. Таким образом, необходимы будущие испытания, чтобы понять, можно ли распространить эти результаты на более разнообразные группы населения.

Комбинация агониста мускариновых рецепторов ксаномелина и антихолинергического агента троспиума приводила к большему снижению, чем плацебо, степени психоза согласно баллам по нескольким шкалам. Лечение ксаномелином-троспиумом приводило к холинергическим и антихолинергическим побочным эффектам, но не было связано с более высокой частотой экстрапирамидных симптомов или увеличением веса, чем плацебо. Для установления эффективности и безопасности ксаномелина-троспиума при лечении шизофрении требуются более длительные и масштабные исследования.

При поддержке Karuna Therapeutics и Wellcome Trust (награда 208970 / Z / 17 / Z).

Формы раскрытия информации, предоставленные авторами, доступны вместе с полным текстом этой статьи на NEJM.org.

нажмите, чтобы увидеть

Новое исследование показывает, что новый антипсихотический агент SEP-363856 (Sunovion Pharmaceuticals) оказывает значительное и продолжающееся влияние на негативные симптомы у пациентов с шизофренией .

Результаты плацебо-контролируемого исследования фазы 2 показывают, что SEP-363856 значительно снижает общие баллы по шкале кратких отрицательных симптомов (BNSS) и снижает баллы по субшкалам для таких симптомов, как алогия и асоциальность, по сравнению с плацебо.

Группа активного лечения также показала значительно более низкие баллы по отрицательной подшкале шкалы положительных и отрицательных синдромов (PANSS). Во время открытого расширения исследования как общие баллы BNSS, так и баллы отрицательных симптомов PANSS продолжали снижаться.

В целом, результаты «обеспечивают дополнительное подтверждение эффективности SEP-363856 в лечении шизофрении», - сказал Medscape Medical News исследователь Кеннет Коблан, доктор философии, Sunovion .

Он добавил, что соединение также показало «благоприятный профиль безопасности и переносимости, который отличается от антипсихотиков первого и второго поколения и который согласуется с отсутствием связывания с D2-рецептором».

Результаты были представлены на виртуальном конгрессе Международного исследовательского общества шизофрении (SIRS) в 2021 году.

Обозначение прорыва FDA
SEP-363856 имеет совершенно другой механизм действия по сравнению с доступными в настоящее время антипсихотическими средствами.

В мае 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоило ему прорыв в терапии как новый метод лечения пациентов с шизофренией.

Данные фазы 2, опубликованные в Медицинском журнале Новой Англии в 2020 году, показали, что через 4 недели у пациентов, госпитализированных с обострением шизофрении, были достигнуты значительные и клинически значимые улучшения общих показателей PANSS. Он также показал стойкий эффект до 26 недель.

В текущем анализе исследователи сосредоточили внимание на негативных симптомах как на начальном этапе лечения острого заболевания, так и при открытом расширении.

Они проанализировали данные предыдущего исследования фазы 2, используя утвержденную некоррелированную матрицу оценок PANSS (UPSM) PANSS, чтобы изолировать эффекты препарата на апатию / аволицию и дефицит экспрессии. Они также использовали BNSS.

Пациенты в возрасте от 18 до 40 лет с острым обострением шизофрении были случайным образом распределены для приема 50 или 75 мг SEP-363856 в день (n = 120) или соответствующего плацебо (n = 125) в течение 4 недель. Выполнившие экзамен подходили для участия в 26-недельном расширенном исследовании фазы 2 с приемом 25, 50 или 75 мг SEP-363856 в день.

Средний возраст участников составлял 30 лет, 64% составляли мужчины. Группы лечения были сбалансированы с точки зрения демографии.

Значительное улучшение
Общий балл BNSS значительно снизился при приеме SEP-363856 по сравнению с плацебо в течение 4-недельного периода острого лечения, в среднем на 7,1 против 2,7 или при величине эффекта 0,48 (P <0,001).

Баллы по отрицательной подшкале PANSS также значительно снизились с активными препаратами, с величиной эффекта 0,37 по сравнению с плацебо (P <0,05), как и баллы по подшкалам апатии / неволи UPSM и дефицита экспрессии (размер эффекта 0,32; P <0,05 для обоих).

Кроме того, при применении SEP-363856 по сравнению с плацебо наблюдалось значительное снижение по подшкалам BNSS алогии, асоциальности, ангедонии, аволии и притупленного аффекта (P <0,05 для всех сравнений), но не по подшкале дистресса.

Во время открытого расширения средние общие баллы BNSS продолжали снижаться для группы SEP-363856, при среднем снижении по сравнению с расширением набора по всей когорте.

Показатели негативных симптомов PANSS также снизились в среднем на 5,2 балла, в то время как показатели апатии / воли UPSM снизились в среднем на 0,4 балла. Показатели выраженности дефицита УПСМ снизились на 0,5 балла.

Когда исследователи ограничили анализ теми, кто получал SEP-363856 во время острой фазы лечения, а затем продолжал использовать препарат во время открытого расширения, они обнаружили, что общие баллы BNSS снизились еще на 8 баллов.

Точно так же оценка негативных симптомов по шкале PANSS снизилась во время открытого расширения в среднем на 4 балла. Для апатии / авантюры UPSM и дефицита экспрессии дополнительное снижение в среднем составило 0,3 балла.

Кроме того, анализ безопасности и переносимости препарата показал, что по сравнению с обычно назначаемым нейролептиком луразидоном он имел значительно меньший риск побочных эффектов. Кроме того, препарат не был связан с экстрапирамидными симптомами и не имел побочных кардиометаболических эффектов, сообщил Коблан.

Все еще в разработке
Комментируя выводы для Medscape Medical News, Рене С. Кан, доктор медицины, доктор философии, заведующий кафедрой психиатрии Медицинской школы Икана на горе Синай, Нью-Йорк, отметил, что, хотя результаты показали, что препарат оказал «хороший эффект» "в отношении негативных симптомов, он все еще находится в разработке.

Кан, который не принимал участия в исследовании, сказал, что «мы все видели» препараты, которые были чрезвычайно многообещающими в исследованиях фазы 2, которые затем потерпели неудачу в исследованиях фазы 3. «Доказательство пудинга - фаза 3, и нам нужно подождать и посмотреть», - добавил он.

«Очевидно, я надеюсь, что это сработает, потому что мы отчаянно нуждаемся в новых лекарствах, особенно с новым механизмом действия, а не в лекарствах« я тоже ». И это определенно не лекарство« я тоже »», - сказал Кан. Однако «придется подождать».

Он отметил, что психоз часто является основным направлением лечения шизофрении. Однако он добавил, что когнитивные и негативные симптомы также «очень важны» для этого расстройства.

«Фактически, оба они могут быть более важными в определении долгосрочного исхода шизофрении, чем психоз, [и] большинство антипсихотических средств, которые мы сейчас принимаем, не очень эффективны против негативных симптомов», - сказал он.

«Так что было бы настоящим прорывом, если бы у нас был препарат, действительно эффективный не только против положительных психотических симптомов, но и против отрицательных и, возможно, когнитивных симптомов», - добавил Кан.

Комментируя безопасность препарата, Кан сказал, что прежде чем можно будет сделать какие-либо твердые выводы, необходимо провести прямые исследования активных препаратов.

Однако он отметил, что исследовательский анализ показывает, что у него другой профиль побочных эффектов по сравнению с другими лекарствами на рынке.

Исследование было поддержано Sunovion Pharmaceuticals Inc. Коблан и его соисследователи являются сотрудниками Sunovion Pharmaceuticals.

Конгресс Международного исследовательского общества шизофрении (SIRS) 2021: Представлено 18 апреля 2021 года.
Лиам Давенпорт. Потенциальный первый в своем классе препарат от шизофрении снимает негативные симптомы - Medscape - 27 апреля 2021
Первое в своем классе лекарство от шизофрении, безопасное, эффективное, долговечное
Медицинские новости Medscape © 2021

нажмите, чтобы увидеть

Axsome Therapeutics объявляет о принятии FDA и приоритетном рассмотрении заявки на новый лекарственный препарат AXS-05 для лечения большого депрессивного расстройства
НЬЮ-ЙОРК, 26 апреля 2021 г. (ГЛОБАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ) - Axsome Therapeutics, Inc. (NASDAQ: AXSM), биофармацевтическая компания, разрабатывающая новые методы лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), сегодня объявила, что Управление пищевых продуктов и медикаментов США Администрация (FDA) одобрила подачу заявки компании на новый препарат (NDA) для AXS-05 для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) и предоставила приоритетное рассмотрение заявки. AXS-05 (декстрометорфан-бупропион) - новый пероральный исследуемый антагонист рецепторов NMDA с мультимодальной активностью.

FDA предоставляет приоритетное рассмотрение заявкам на лекарства, которые, в случае утверждения, обеспечат значительное повышение эффективности или безопасности лечения, диагностики или профилактики серьезных состояний по сравнению со стандартными приложениями. В целом, назначение приоритетной проверки FDA сокращает время рассмотрения с 10 месяцев до шести месяцев с даты принятия заявки. FDA установило целевую дату действия Закона о сборах с потребителей рецептурных лекарств (PDUFA) для AXS-05 NDA от 22 августа 2021 года.

FDA ранее присвоило AXS-05 статус прорывной терапии для лечения БДР в марте 2019 года. В июне 2020 года FDA также предоставило статус прорывной терапии для AXS-05 для второго показания, возбуждения болезни Альцгеймера.

«Мы довольны принятием FDA и присвоением статуса Priority Review нашего NDA для AXS-05 при большом депрессивном расстройстве, и мы с нетерпением ждем продолжения тесного сотрудничества с FDA на протяжении всего процесса обзора», - сказал Эрриот Табуто, доктор медицины, главный исполнительный директор. Офицер Аксома. «В случае одобрения AXS-05 станет важным новым вариантом лечения для многих американцев, живущих с депрессией».

NDA подтверждается результатами двух рандомизированных двойных слепых контролируемых испытаний AXS-05 у пациентов с подтвержденным диагнозом умеренного и тяжелого БДР, исследованиями GEMINI и ASCEND, которые продемонстрировали статистически значимое улучшение депрессивных симптомов с помощью AXS-05. по сравнению с плацебо и активным контролем соответственно.

О большом депрессивном расстройстве (БДР)

Большое депрессивное расстройство (БДР) - это изнурительное хроническое биологическое расстройство, характеризующееся плохим настроением, неспособностью испытывать удовольствие, чувством вины и никчемности, низким уровнем энергии и другими эмоциональными и физическими симптомами, которое ухудшает социальные, профессиональные, образовательные , или другое важное функционирование. В тяжелых случаях БДР может привести к самоубийству. По данным Национального института здоровья, ежегодно около 7% взрослого населения США, или около 19 миллионов, страдают БДР1. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), депрессия является основной причиной инвалидности во всем мире и вносит основной вклад в общее глобальное бремя болезней2. Почти две трети диагностированных и пролеченных пациентов не испытывают адекватного ответа на лечение доступной в настоящее время терапией первой линии3.подчеркивая необходимость дополнительных методов лечения с новыми механизмами действия.


О AXS-05

AXS-05 (декстрометорфан-бупропион) представляет собой новый пероральный, защищенный патентом, исследуемый антагонист рецептора NMDA с мультимодальной активностью, который разрабатывается для лечения большого депрессивного расстройства и других заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). AXS-05 использует запатентованный состав и дозу декстрометорфана и бупропиона, а также технологию метаболического ингибирования Axsome, чтобы модулировать доставку компонентов. Компонент AXS-05 декстрометорфан представляет собой неконкурентный антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), также известный как модулятор рецептора глутамата, который представляет собой новый механизм действия, что означает, что он работает иначе, чем одобренные в настоящее время методы лечения депрессивных состояний. Декстрометорфановый компонент AXS-05 также является агонистом рецептора сигма-1.Компонент бупропиона AXS-05 служит для увеличения биодоступности декстрометорфана и является ингибитором обратного захвата норэпинефрина и дофамина. AXS-05 в настоящее время защищен более чем 100 патентами США и других стран, срок действия которых истекает до 2040 года. AXS-05 получил статус прорывной терапии
О компании Axsome Therapeutics, Inc.

Axsome Therapeutics, Inc. - биофармацевтическая компания, разрабатывающая новые методы лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), варианты лечения которых ограничены. Для многих людей, сталкивающихся с неудовлетворительным лечением расстройств ЦНС, Axsome ускоряет изобретение и внедрение лекарств, изменяющих жизнь. Портфель основных продуктов Axsome для ЦНС включает пять кандидатов на клинической стадии: AXS-05, AXS-07, AXS-09, AXS-12 и AXS-14. AXS-05 разрабатывается для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), возбуждения при болезни Альцгеймера (БА), а также в качестве средства для лечения отказа от курения. AXS-07 разрабатывается для лечения острой мигрени. AXS-12 разрабатывается для лечения нарколепсии. AXS-14 разрабатывается для лечения фибромиалгии. AXS-05, AXS-07, AXS-09, AXS-12,и AXS-14 - исследуемые лекарственные препараты, не одобренные FDA. Для получения дополнительной информации посетите веб-сайт компании axsome.com. Компания может время от времени распространять существенную внутреннюю информацию на веб-сайте компании.
Источник: Axsome Therapeutics, Inc.
Размещено: апрель 2021 года

нажмите, чтобы увидеть

Ускоренное одобрение было предоставлено на основании данных клинических испытаний, демонстрирующих влияние Адухельма на уменьшение бета-амилоидных бляшек, биомаркера, который с достаточной вероятностью предсказывает клиническую пользу, в данном случае снижение клинического снижения. Дальнейшее одобрение показаний Адухельма для лечения болезни Альцгеймера может зависеть от подтверждения клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

«Этот исторический момент является кульминацией более чем десятилетних новаторских исследований в сложной области болезни Альцгеймера. Мы считаем, что это первоклассное лекарство преобразит лечение людей, живущих с болезнью Альцгеймера, и послужит стимулом для непрерывных инноваций в ближайшие годы », - сказал Мишель Вунацос, генеральный директор Biogen. «Мы благодарны за вклады тысяч пациентов и лиц, осуществляющих уход, которые участвовали в наших клинических испытаниях, а также за самоотверженность наших ученых и исследователей. Вместе с медицинским сообществом мы готовы предоставить пациентам это новое лекарство и приступить к решению этого растущего глобального кризиса в области здравоохранения ».

«Eisai работает над созданием новых методов лечения болезни Альцгеймера с начала 80-х годов, неустанно пытаясь понять первопричины этого заболевания, и мы потратили более четверти века на людей, живущих с болезнью Альцгеймера, чтобы понять их потребности », - сказал Харуо Найто, генеральный директор Eisai. «Мы очень рады возможности открыть новую главу в истории лечения болезни Альцгеймера с одобрения Адухельма. Это одобрение может дать надежду на будущее глобального здравоохранения, общества и, что наиболее важно, пациентов и их семей, и представляет собой большой шаг к продвижению целостных экосистемных решений для этой разрушительной болезни ».

Эффективность Aduhelm оценивалась в двух клинических испытаниях фазы 3 - EMERGE (исследование 1) и ENGAGE (исследование 2) - у пациентов с ранними стадиями болезни Альцгеймера (легкие когнитивные нарушения и легкая деменция) с подтвержденным наличием амилоидной патологии. Эффекты Aduhelm также оценивались в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 1b с ранжированием доз, PRIME (исследование 3). В этих исследованиях Aduhelm последовательно демонстрировал зависящий от дозы и времени эффект на снижение бета-амилоидных бляшек (на 59 процентов [p <0,0001] в ENGAGE, на 71 процент [p <0,0001] в EMERGE и на 61 процент [p < 0,0001] в PRIME).

Профиль безопасности Aduhelm хорошо охарактеризован у более чем 3000 пациентов, получивших хотя бы одну дозу Aduhelm. Наиболее частым нежелательным явлением было рентгенологическое обнаружение явлений, названных аномалиями визуализации, связанными с амилоидом, или «АВСА». ARIA (-E и / или -H) наблюдалась у 41 процента пациентов, получавших Адухельм в дозе 10 мг / кг, по сравнению с 10 процентами пациентов, получавших плацебо. Клинические симптомы присутствовали у 24 процентов пациентов, получавших Адухельм в дозе 10 мг / кг, у которых наблюдалась АВСА (-E и / или -H), по сравнению с 5 процентами пациентов, получавших плацебо. Наиболее частым симптомом у пациентов с АВСА была головная боль. Другие симптомы, связанные с АВСА, включали спутанность сознания, головокружение, нарушения зрения и тошноту.Побочные реакции, о которых сообщалось по крайней мере у 2 процентов пациентов, получавших Адухельм, и по крайней мере на 2 процента чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, включали АВСА-E, головную боль, микрокровоизлияние ARIA-H, поверхностный сидероз ARIA-H, падение, диарею и спутанность сознания / бред / изменение психического статуса / дезориентация.

В рамках ускоренного утверждения Biogen проведет контролируемое испытание, чтобы проверить клиническую пользу Aduhelm у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Доктор Стивен Саллоуэй, директор отдела неврологии и программы памяти и старения в больнице Батлера, сказал: «Это одобрение представляет собой большой шаг вперед в лечении болезни Альцгеймера. Уменьшая количество бета-амилоидных бляшек в головном мозге, мы устраняем одну из определяющих патологий этого заболевания. Люди с болезнью Альцгеймера вместе со своими врачами теперь могут решить, подходит ли им лечение ».

«Сегодняшнее одобрение Адухельма - это революционный прорыв в борьбе с этой ужасной болезнью. После многих лет разочарований и отчаяния это решение дает новую надежду многим семьям и дает толчок для будущих инвестиций и инноваций », - сказал Джордж Враденбург, председатель и соучредитель UsAgainstAlzheimer's. «Поскольку Адухельм изучался на людях с ранней стадией болезни Альцгеймера, для системы здравоохранения нашей страны - пациентов, поставщиков и плательщиков - важно быть готовыми к более раннему выявлению, диагностике и вмешательству в лечение болезни».

УКАЗАНИЯ И ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ

ПОКАЗАНИЯ
Aduhelm - это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое используется для лечения людей с болезнью Альцгеймера.

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ
Какая самая важная информация, которую должен знать пациент об Aduhelm?
Адухельм может вызывать серьезные побочные эффекты, в том числе: аномалии визуализации, связанные с амилоидом, или «ARIA». ARIA - распространенный побочный эффект, который обычно не вызывает никаких симптомов, но может быть серьезным. Это чаще всего рассматривается как временная опухоль в областях мозга, которая обычно проходит со временем. У некоторых людей также могут быть небольшие пятна кровотечения в мозгу или на его поверхности с отеком. Хотя у большинства людей отек в областях мозга не имеет симптомов, у некоторых людей могут быть такие симптомы, как головная боль, спутанность сознания, головокружение, изменения зрения и тошнота. Лечащий врач пациента проведет сканирование с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) до и во время лечения Адухельмом, чтобы проверить наличие АВСА.Пациентам следует сразу же позвонить своему врачу или обратиться в ближайшее отделение неотложной помощи, если у них есть какие-либо из перечисленных выше симптомов.

Перед приемом Адухельма пациенты должны сообщить своему врачу обо всех своих медицинских состояниях, в том числе, если: они беременны или планируют забеременеть, или кормят грудью, или планируют кормить грудью. Неизвестно, вредит ли Адухельм их нерожденному ребенку или адуканумаб-авва (активный ингредиент Адухельма) попадает в грудное молоко.

Каковы возможные побочные эффекты Адухельма?
Адухельм может вызывать серьезные побочные эффекты, в том числе: См. Выше «Какая самая важная информация, которую пациент должен знать об Адухельме?»

Серьезные аллергические реакции. Отек лица, губ, рта или языка и крапивница произошли во время инфузии Адухельма. Пациенты должны сообщить своему лечащему врачу, если у них есть какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции во время или после инфузии Адухельма.

Наиболее частые побочные эффекты Адухельма включают: отек в областях мозга с небольшими пятнами кровотечения в или на поверхности мозга или без них (ARIA); головная боль и падение. Пациентам следует позвонить своему лечащему врачу для получения медицинской консультации о побочных эффектах. Пациенты могут сообщать о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.

Об Адухельме (адуканумаб-авва)

Адухельм (адуканумаб-авва), человеческое моноклональное антитело, является первым и единственным препаратом для лечения болезни Альцгеймера, направленным на устранение определяющей патологии заболевания путем уменьшения бета-амилоидных бляшек в головном мозге. Адухельм показан для лечения болезни Альцгеймера. Это показание предоставляется при ускоренном одобрении на основании уменьшения бета-амилоидных бляшек у пациентов, получавших Адухельм. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Компания Biogen предоставила Адухельму лицензию от Neurimmune в 2007 году в соответствии с соглашением о совместной разработке и лицензионном соглашении. С октября 2017 года Biogen и Eisai сотрудничают в области разработки и коммерциализации Aduhelm во всем мире.

О биогене

В Biogen наша миссия ясна: мы пионеры в области нейробиологии. Biogen открывает, разрабатывает и предлагает во всем мире инновационные методы лечения людей, страдающих серьезными неврологическими и нейродегенеративными заболеваниями, а также связанными с ними терапевтическими заболеваниями. Biogen, одна из первых мировых биотехнологических компаний, была основана в 1978 году Чарльзом Вайсманном, Хайнцем Шаллером, Кеннетом Мюрреем и лауреатами Нобелевской премии Уолтером Гилбертом и Филлипом Шарпом. Сегодня Biogen имеет ведущий портфель лекарств для лечения рассеянного склероза, представил первое одобренное средство для лечения мышечной атрофии позвоночника, коммерциализирует биоаналоги передовых биологических препаратов и сосредоточен на продвижении исследовательских программ в области рассеянного склероза и нейроиммунологии, болезни Альцгеймера и деменции, нервно-мышечных расстройств, двигательные расстройства, офтальмология, нейропсихиатрия,иммунология, острая неврология и невропатическая боль.

Мы регулярно размещаем информацию, которая может быть важной для инвесторов, на нашем веб-сайте http://www.biogen.com. Следуйте за нами в социальных сетях - Twitter, LinkedIn, Facebook, YouTube.

О компании Eisai Co., Ltd.

Eisai Co., Ltd. - ведущая мировая фармацевтическая компания со штаб-квартирой в Японии. Корпоративная философия Eisai основана на концепции охраны здоровья человека (hhc), которая заключается в том, чтобы в первую очередь задуматься о пациентах и ​​их семьях и увеличить пользу, которую предоставляет им здравоохранение. Имея глобальную сеть научно-исследовательских и опытно-конструкторских центров, производственных площадок и маркетинговых дочерних компаний, мы стремимся реализовать нашу философию hhc, предлагая инновационные продукты для лечения заболеваний с высокими неудовлетворенными медицинскими потребностями, уделяя особое внимание нашим стратегическим направлениям неврологии и онкологии.

Используя опыт, полученный при разработке и маркетинге лечения болезни Альцгеймера, Eisai стремится создать «Платформу Eisai Dementia Platform». С помощью этой платформы Eisai планирует предоставить новые преимущества тем, кто страдает деменцией, и их семьям путем создания «экосистемы деменции», сотрудничая с такими партнерами, как медицинские организации, компании по разработке диагностических средств, исследовательские организации и биологические предприятия в дополнение к частным предприятиям. страховые агентства, финансовые учреждения, фитнес-клубы, производители автомобилей, розничные торговцы и учреждения по уходу. Для получения дополнительной информации о Eisai Co., Ltd. посетите https://www.eisai.com.
Заявка на препарат подана
в FDA на использование адуканумаба для лечения болезни Альцгеймера - 8 июля 2020 г.

нажмите, чтобы увидеть

Клиническое исследование с участием 45 участников показало, что эзогабин связан с быстрым и устойчивым улучшением симптомов ангедонии, хотя сопутствующие данные МРТ не выявили каких-либо изменений в центрах удовольствия мозга.

Исследование, опубликованное в Американском журнале психиатрии, обнаружило дока
зательства того, что противосудорожное средство эзогабин может быть многообещающим кандидатом в антидепрессанты, особенно для пациентов, которым трудно испытывать удовольствие или ангедонию.

Взрослые с депрессией и высоким уровнем ангедонии, получавшие эзогабин в течение пяти недель, испытали более сильное улучшение симптомов по сравнению с теми, кто получал плацебо. Однако нейровизуализационный анализ не смог окончательно показать, как эзогабин вызывает изменение активности мозга. Это может замедлить клиническую разработку лекарства, поскольку финансирующие организации хотят получить больше данных о биомаркерах для кандидатов в лекарства.

Эзогабин, также известный как ретигабин, представляет собой противосудорожное средство, которое связывается с белками, известными как калиевые каналы KCNQ. Эти каналы контролируют поток электрических токов через нейроны, но также участвуют в устойчивости к стрессу. Например, исследования на мышах показали, что животные, у которых не развивалось депрессивное поведение в ответ на стрессовые ситуации, имели больше каналов KCNQ в центрах вознаграждения их мозга, чем животные, у которых развивалось депрессивное поведение, вызванное стрессом. Дальнейшие исследования на мышах показали, что активаторы KCNQ, такие как эзогабин, могут сделать мышей более устойчивыми к стрессу.

Диаграмма: эзогабин показывает быстрое антидепрессивное действие
Чтобы оценить, могут ли люди реагировать аналогичным образом на эзогабин, исследователи из Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке и Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне набрали для исследования 45 взрослых с депрессивным расстройством, которое включало клинически значимые уровни ангедонии. Участников случайным образом распределили либо на ежедневный прием эзогабина (до 900 мг / день), либо на плацебо в течение пяти недель.

Помимо наблюдения за депрессией и ангедонией участников в ходе испытания, исследователи оценили, повлиял ли эзогабин на активность мозга в брюшном полосатом теле - центре контроля вознаграждения и удовольствия. Участников попросили выполнить задание на угадывание шанса выиграть деньги при получении МРТ; сканирование проводилось в начале и в конце испытания.

Ведущий исследователь Джеймс Мэрроу, доктор медицинских наук, доцент кафедры психиатрии и нейробиологии в Mount Sinai, сказал Psychiatric News, что данные нейровизуализации были включены в соответствии с видением Национального института психического здоровья (NIMH) для механизированной клинической практики. Испытания - то есть испытания, которые не только демонстрируют эффективность лекарства, но и могут объяснить, почему оно эффективно.

«Это также попытка найти трансдиагностическое вмешательство», - сказал Мерроу. «Сосредоточение внимания на основном симптоме психического заболевания, таком как ангедония, которое встречается при многих расстройствах, открывает больше клинических возможностей, чем сосредоточение внимания на отдельном диагностическом состоянии».

Пациенты, получавшие эзогабин, сообщили о значительно более низких баллах по шкале депрессии и ангедонии по сравнению с теми, кто принимал плацебо, через пять недель, с четкой разницей между двумя группами, появившейся всего через две недели. Состояние пациентов быстро улучшалось, хотя доза эзогабина повышалась медленно, чтобы минимизировать риск головокружения. (Участники не достигли целевой дозы 900 мг / день до 4 недели).

«Основываясь на стандартных показателях клинических испытаний, таких как тяжесть симптомов, это лекарство показало отличные результаты», - сказал Мерроу. «Есть даже некоторые признаки того, что эзогабин может иметь быстрое антидепрессивное и антиангедоническое действие. Если бы мы могли титровать дозу быстрее, мы могли бы увидеть улучшения через неделю или даже раньше ».

По словам Мерроу, объективные данные МРТ не были столь четкими, как клинические данные. Хотя участники, принимавшие эзогабин, показали повышенную активность вентрального полосатого тела через пять недель по сравнению с участниками, принимавшими плацебо, различия не были статистически значимыми.

«Данные показывают, что очень вероятно, что в этом регионе что-то происходит после воздействия эзогабина. Возможно, мы смогли бы продемонстрировать это окончательно с помощью другого инструмента или даже с несколькими другими участниками », - сказал Мэрроу. «Но, судя по параметрам, которые мы установили в начале исследования, эзогабин не достиг нашей основной цели».

Алан Шацберг, доктор медицины, профессор психиатрии Кеннета Норриса в Стэнфордском университете и бывший президент APA, сказал, что несопоставимые клинические данные и данные визуализации, полученные в этом исследовании, подчеркивают проблемы разработки исследований лекарственных средств, которые должны доказать, что препараты воздействуют на конкретные биологические цели и обеспечивают клиническая польза. Он отметил, что мотивация NIMH включить «целевое взаимодействие» в более мелкие исследования обоснована, учитывая, что так много лекарств, которые сначала показывают многообещающие, а потом уже не срабатывают
t в более крупных и дорогих испытаниях. Но, как он объяснил в редакционной статье, сопровождающей это исследование, «чрезмерный акцент на целевой валидации, а не на определении клинических эффектов, возможно, задержит разработку лекарств так же, как и облегчит ее».

Это исследование было поддержано грантами NIMH и Национального центра развития трансляционных наук при дополнительной поддержке Лаборатории Эренкранца по устойчивости человека в Медицинской школе Икана на горе Синай. ■

«Влияние эзогабина, открывающего каналы KCNQ2 / 3, на активность схемы вознаграждения и клинические симптомы депрессии: результаты рандомизированного контролируемого исследования» размещено здесь: