Антидепрессанты с новым механизмом действия.

нажмите, чтобы увидеть

РАСКРЫТИЯ Curr Opin Psychiatry. 2022;35(1):22-29.
Аннотация и введение
Абстрактный
Цель обзора. Несмотря на успехи в лечении расстройств настроения за последние десятилетия, по-прежнему требуются дополнительные терапевтические возможности. Происходит все больше исследований в поисках фармакотерапии на основе психоделиков для ряда расстройств настроения и других состояний.

Недавние результаты: было обнаружено, что серотонинергические психоделики модулируют мозговые сети, лежащие в основе различных психических расстройств, а также способствуют нейрогенезу и нейропластичности. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что псилоцибин с психологической поддержкой эффективен при лечении депрессии, включая резистентную к лечению депрессию; новые исследования также указывают на то, что N,N-диметилтриптамин/аяуаска также является потенциальным вариантом лечения депрессии. Было обнаружено, что диэтиламид лизергиновой кислоты обладает анксиолитическим действием, тогда как 3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА) эффективно использовался для лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) с доказательствами фазы III клинических испытаний. Микродозирование психоделиков — это растущее явление, которое показало преимущества в некоторых доклинических данных; тем не менее, в недавнем самостоятельном контролируемом исследовании не сообщалось об улучшении настроения.

Резюме: Текущие исследования лекарственных психоделиков, обычно в качестве дополнения к психотерапии, показали обнадеживающие результаты в лечении расстройств настроения. Тем не менее, существуют проблемы, связанные с ослеплением, и размеры выборки остаются небольшими, и не было никаких окончательных исследований фазы III (кроме МДМА для посттравматического стрессового расстройства). Можно рекомендовать дальнейшую работу по изучению новых составов, взаимодействия с фармакогеномикой и микробиомом, а также путей воспаления.

Введение
Древние доиндустриальные культуры использовали психоактивные растения для облегчения процесса, похожего на психотерапевтическое исцеление, при этом археологические данные свидетельствуют о том, что люди использовали психоактивные растения на протяжении тысячелетий. В западной культуре с начала 1950-х до середины-конца 1960-х психоделические вещества использовались в психиатрии с обнадеживающими признаками терапевтического потенциала.[2] Однако запрет этих веществ с 1960-х годов остановил научные исследования в области медицины и наук о жизни.[3] Одним из последствий этого запрета стало отсутствие инноваций с новыми лекарствами в этой области. Тем не менее, в последнее десятилетие исследования психоделических веществ возродились.[4]

В настоящее время в мире проводится более 70 клинических испытаний с использованием психоделической фармакотерапии расстройств настроения.[5] Одной из основных областей исследований было использование «классических» психоделиков, которые модулируют серотонинергический путь. К ним относятся такие соединения, как псилоцибин, N,N-диметилтриптамин (ДМТ; обычно в форме южноамериканского растительного препарата аяуаска) и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), которые имеют основной путь действия через 5- Рецепторы НТ2А. Соединение 3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА), хотя и не является классическим психоделиком, также все чаще изучается для использования в качестве психоактивного вещества в этой области. Классические психоделики имеют меньший профиль вреда, чем многие наркотики, как легальные, так и нелегальные, и считаются не вызывающими физической зависимости, злоупотребления или синдрома отмены.[6] Однако они противопоказаны людям с диагнозом или с риском психотических расстройств.[7] МДМА редко вызывает привыкание, имеет низкий потенциал злоупотребления и не имеет известных нейротоксических эффектов в дозах, используемых в клинике.[8] Недавнее австралийское рейтинговое исследование вреда от наркотиков определило псилоцибин и МДМА среди пяти наименее вредных наркотиков из 22 исследованных, получив 5 и 7 баллов соответственно. Алкоголь был признан самым вредным, получив 71 балл, фентанил 51, отпускаемые по рецепту опиоиды 30 и каннабис 17.

Наша текущая цель состоит в том, чтобы обобщить текущие исследования в развивающейся области лекарственных психоделиков для использования при расстройствах настроения. Мы предоставляем краткий обзор ключевых механистических и клинических данных для всех основных классических психоделиков (псилоцибин, ЛСД и ДМТ/аяуаска) и МДМА. Обзор англоязычной литературы был проведен с момента создания до сентября 2021 года, при этом клинические данные были обнаружены и обобщены по большому депрессивному расстройству, посттравматическому стрессовому расстройству (ПТСР) и социальной тревожности. Не было обнаружено данных клинических испытаний для других аффективных расстройств, при которых они были первичным показателем исхода (например, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, дистимия). Кроме того, мы предоставляем «удобную для врача» таблицу, в которой обобщаются данные и предлагаемые варианты применения, в дополнение к разделу клинических соображений.
Механизмы действия
Из-за того, что аффективные расстройства имеют перекрывающуюся этиологию и сопутствующую патологию, лечение, использующее трансдиагностический подход, направленное на устранение основной нейрохимической/схемной дисфункции, может иметь большую терапевтическую пользу.[10] Психоделики могут помочь в перестройке нейросхем, а также модулировать множество соответствующих нейрохимических путей. Это также может помочь справиться с негативной эмоциональной обработкой и негативной предвзятостью, что может привести к усилению размышлений, что является распространенным симптомом большого депрессивного расстройства (БДР) [11].

Было показано, что серотонинергические психоделики, такие как псилоцибин и ДМТ, изменяют настроение и восприятие, воздействуя на серотонинергическую, дофаминергическую и глутаматергическую системы.[12] Воздействие на серотониновые 5-HT2A-рецепторы, которые находятся в лобных и паралимбических областях мозга, участвуют в обработке и регуляции эмоций, самоанализе и интероцепции. Активация этих путей была связана с модуляцией активности миндалевидного тела и сети по умолчанию (DMN), а также с повышенным синтезом мозгового нейротрофического фактора (BDNF). [13,14] Следствием этих эффектов является нарушение дисфункциональных нейронных сетей, которые, как считается, лежат в основе многих психических заболеваний. [15,16]

У пациентов с депрессией, принимавших участие в исследованиях псилоцибина, наблюдались изменения в функциональной связности в состоянии покоя (RSFC) в DMN, и эти изменения предсказывали ответ на лечение [17]. Это можно интерпретировать как терапевтический процесс «перезагрузки». Такие эффекты также важны при расстройствах настроения, когда аберрантные паттерны RSFC в DMN связаны со снижением самосознания, неприятными ощущениями и размышлениями.

Аяхуаска была классифицирована как «многоцелевое» лекарство из-за открытия нескольких дополнительных механизмов действия. Считается, что активация ДМТ как сигма-1, так и рецепторов, связанных с следовыми аминами, играет роль в подавлении депрессии, тревоги и страха.[19] Доклинические исследования гармина, еще одного компонента аяуаски, например, показали антидепрессантоподобные эффекты (эквивалентные флуоксетину в одном исследовании), которые, как предполагается, возникают за счет опосредованного астроцитами восстановления уровня белка BDNF и нейрогенеза в гиппокампе, а также антиаддиктивного действия. эффекты, возможно, через транспортер глутамата 1 подтипа.

В отличие от серотонинергических психоделиков, основной механизм действия МДМА – непрямой агонист серотонина, увеличивающий высвобождение моноаминов (дофамин, серотонин, норэпинефрин).[21] Кроме того, было показано, что он увеличивает связь между миндалевидным телом и гиппокампом, повышает уровень окситоцина, увеличивает высвобождение моноаминов, снижает активность миндалевидного тела и правого островка в ответ на отрицательные эмоциональные стимулы и увеличивает активность верхней лобной коры. [21–25] Несмотря на это. тот факт, что нейрофармакологическим взаимодействиям уделяется много внимания, эффекты психоделиков, возможно, лучше всего объясняются с точки зрения их психологического действия.
Психологические механизмы
Психоделики, вероятно, работают, нарушая активность в сетях, которые кодируют привычки мыслей и поведения,[26] которые связаны с общими характеристиками интернализирующих расстройств: депрессией, зависимостями, обсессивно-компульсивным расстройством и анорексией.[27] Особая общность этих расстройств заключается в том, что они эго-синтонны. Особенности этих расстройств, такие как размышления и жесткое поведение, согласуются с потребностями эго или представления о себе. Например, человек в депрессии размышляет о негативном мышлении, которое удовлетворяет потребность в его личном повествовании. Нейровизуализационные исследования показали, что серотонинергические психоделики нарушают DMN, что также связано с размышлениями. [17,28,29] Эти функциональные характеристики психоделиков могут быть ответственны за их терапевтический эффект при этих состояниях. Сообщалось, что в случае МДМА это соединение увеличивает самооценку чувства близости к другим и эйфории, эмпатии, снижает реакцию тревоги и страха, просоциальные состояния настроения, притупляя реакцию на социальное отвержение и облегчая обучение исчезновению страха. 30–34] Эти эффекты могут способствовать формированию прочного терапевтического альянса и позволяют пациенту работать с травматическими воспоминаниями.
Текущие доказательства
Обзор
Наша команда провела первый систематический и метааналитический обзор, в котором оценивались двойные слепые плацебо-контролируемые клинические испытания с участием классических серотонинергических психоделиков как в отношении негативного настроения, так и симптомов депрессии [35]. По нашим критериям поиска подходящими были 12 исследований (n = 257) с данными рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) псилоцибина (n = 8), ЛСД (n = 3) и аяуаски (n = 1). По сравнению с плацебо метаанализы острых (от 3 часов до 1 дня после лечения) и долгосрочных (от 16 до 60 дней после лечения) результатов настроения продемонстрировали умеренные размеры эффекта (острый: стандартизированная средняя разница [SMD] -0,690, P <0,001; долгосрочный: SMD -0,495, P = 0,004) предпочтение психоделиков в снижении негативных состояний настроения. Наибольший клинический ответ был выявлен для среднесрочных эффектов (2–7 дней после лечения) у пациентов с депрессией (измеряется по шкале оценки депрессии), с большим размером эффекта (SMD = -0,841, P = 0,001) в пользу психоделиков. в уменьшении симптомов. В этой когорте умеренные размеры воздействия были обнаружены как в острых (SMD -0,720, P = 0,003), так и в отдаленных исходах (SMD -0,792, P <0,001). Обеспокоенность по поводу адекватного ослепления и небольших размеров выборки является отмеченной слабостью многих исследований (таблица 1).

псилоцибин
Псилоцибин в настоящее время является наиболее широко изученным психоделическим агентом, и благодаря многообещающим результатам исследований Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предоставило ему статус прорывной терапии для лечения резистентной депрессии в 2018 году [36], а затем большого депрессивного расстройства в 2019 году. [37]

Метаанализ 2020 года воздействия псилоцибина на симптомы тревоги и депрессии включал три рандомизированных плацебо-контролируемых исследования и одно неконтролируемое исследование.[38] Результаты этого метаанализа (n = 117) выявили внутригрупповые статистически значимые эффекты и большую величину эффекта (показатель Хеджеса gs = 1,16–1,47). В трех плацебо-контролируемых исследованиях также был обнаружен значительный эффект (показатель Hedges gs = 0,82–0,83). Кроме того, ни в одном из проанализированных исследований не сообщалось о побочных эффектах.

Известное исследование резистентной к лечению депрессии было проведено в Имперском колледже Лондона.[39] Участники (n = 26) получали дозу псилоцибина 10 мг и дозу 25 мг с интервалом в 7 дней с психологической поддержкой до, во время и после опыта. Поскольку это было открытое исследование, контрольной группы не было. Результаты показали значительное и существенное снижение депрессивных симптомов на 1-й неделе (Коэн d = 2,2) и 5 ​​неделе (Коэн d = 2,3), которое в основном сохранялось через 3 месяца (Коэн d = 1,5) и через 6 месяцев (Коэн d = 2,3). 1.4).[40]

Недавнее контролируемое исследование по оценке влияния псилоцибина на БДР было проведено в Медицинском центре Джона Хопкинса Бэйвью в Балтиморе, штат Мэриленд.[41] Это исследование имело рандомизированный контролируемый клинический дизайн списка ожидания (n = 27), в котором контрольная группа проходила лечение через 8 недель после первой группы. Результаты показали статистически значимое снижение показателей депрессии на 1-й и 5-й неделе после лечения. Величины эффекта были большими на 5-й и 8-й неделе (коэффициент Коэна d = 2,5 и 2,6 соответственно). Более того, 54% участников находились в ремиссии на 4-й неделе.

Совсем недавно в индексном двойном слепом РКИ фазы II сравнивали псилоцибин с эсциталопрамом у пациентов с БДР и симптомами от умеренной до тяжелой степени [42]. Пациенты были распределены в соотношении 1:1 на две отдельные дозы по 25 мг псилоцибина с интервалом 3 недели плюс 6 недель ежедневного приема плацебо (группа псилоцибина, n = 30) или две отдельные дозы по 1 мг псилоцибина с интервалом 3 недели плюс 6 недель. недели ежедневного перорального приема эсциталопрама (группа эсциталопрама, n = 29); всем пациентам оказывалась психологическая поддержка. Первичным результатом было изменение в баллах из 16 пунктов Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report по сравнению с исходным уровнем. Между группами наблюдалась нестатистически значимая разница в 2,0 балла в пользу группы псилоцибина (95% доверительный интервал, от -5,0 до 0,9) (P = 0,17). Около 70% пациентов в группе псилоцибина имели ответ QIDS-SR-16 по сравнению с 48% в группе эсциталопрама. Ремиссия по QIDS-SR-16 наступила в 57 и 28% случаев соответственно.

N,N-диметилтриптамин/аяуаска
Использование аяуаски в различных религиозных учреждениях позволило протестировать людей, употребляющих алкоголь в течение длительного времени, которые последовательно не выявили неблагоприятных нейропсихологических воздействий, наряду с очевидным положительным влиянием на настроение и самочувствие.[43] Наша группа провела и в настоящее время анализирует и публикует данные крупнейшего в истории глобального исследования любителей аяуаски, в котором приняли участие более 10 000 респондентов. Предварительные результаты включают в себя то, что среди людей с депрессией (n = 1571) или тревогой (n = 1125) (диагностировано медицинским работником) 84 и 78% соответственно считают, что их состояние значительно улучшилось или полностью разрешилось в результате приема аяхуаски. употребление алкоголя, при этом уровень улучшения, о котором сообщается, сильно коррелирует с текущим состоянием психического здоровья, измеренным по шкале Кесслера 10. Так же и для людей с
ранее существовавшие расстройства, связанные с алкоголем и употреблением психоактивных веществ, более 80% сообщили, что эти состояния значительно улучшились или полностью разрешились, что снова сильно коррелировало с текущим употреблением алкоголя или наркотиков.

Фармакологические особенности аяхуаски [46–48] побудили к исследованиям на людях и животных, изучающим ее антидепрессивные эффекты, которые выявили быстрый ответ даже после однократной дозы лечения. [49,50] Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 27 пациентов с резистентной к лечению депрессией сообщили о значительном антидепрессивном эффекте через 1, 2 и 7 дней по сравнению с плацебо. На 7-й день был наибольший антидепрессивный эффект, вызванный этим психоделиком,[50] с аналогичным антидепрессивным временным ответом, обнаруженным для других классических психоделиков.[35] Кроме того, уменьшилось количество суицидальных мыслей и попыток.[51] Более того, помимо поведенческих антидепрессивных эффектов, аяуаска также модулирует различные молекулярные биомаркеры большой депрессии.[52] Помимо снижения воспалительных биомаркеров (С-реактивный белок) и повышения уровня BDNF в плазме [14,53]. Следует подчеркнуть, что в равной степени BDNF и противовоспалительные реакции были связаны с уменьшением симптомов депрессии.[14,52]

3,4-метилендиоксиметамфетамин
После весьма обнадеживающих результатов нескольких испытаний фазы II, посвященных изучению использования МДМА для лечения посттравматического стрессового расстройства, данные первого РКИ фазы III (n = 90) были опубликованы в престижном журнале Nature Medicine в июне 2021 года и пришли к выводу, что терапия с использованием МДМА очень эффективна. у лиц с тяжелым посттравматическим стрессовым расстройством.[54] В группе МДМА не было выявлено серьезных проблем с безопасностью, и авторы пришли к выводу, что «данные свидетельствуют о том, что МДМА имеет эквивалентный, если не лучший, профиль безопасности по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) первой линии для лечения. посттравматического стрессового расстройства». Другие современные клинические исследования с МДМА, включающие тщательный скрининг, подготовку, мониторинг и последующее наблюдение, были проведены без каких-либо сообщений о серьезных побочных эффектах. симптомов у взрослых с аутизмом[57], и в небольшом открытом исследовании было доказано безопасное и полезное вмешательство при расстройствах, связанных с употреблением алкоголя.[58]

Диэтиламид лизергиновой кислоты
ЛСД был наиболее широко изученным веществом до эпохи запрета и использовался для лечения зависимостей, алкоголизма, а также других состояний. В трех недавних небольших двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях (n = 12, n = 16, n = 16) было показано, что ЛСД оказывает эмпатогенное влияние на настроение и снижает маркеры тревоги без каких-либо серьезных побочных эффектов, кроме симпатомиметической стимуляции. –62] Гассер и др. [62] выявили значительное снижение личностной тревожности (P = 0,033) через 2 месяца после двух сеансов психотерапии с помощью ЛСД, и это снижение сохранялось в течение 12 месяцев после лечения. Кроме того, ЛСД положительно влияет на обработку эмоциональной информации, усиливая эмоциональную эмпатию и просоциальность и уменьшая способность узнавать испуганные и грустные лица.[61] Эмпатогенные эффекты настроения, такие как улучшение субъективного самочувствия, счастье, близость к другим, открытость и доверие, также наблюдались Schmid et al. [60].

Микродозирование
Другой менее оцененный подход — это микродозирование психоделиков. Это обычно определяется как введение 10-й или даже меньшей нормальной терапевтической дозы. Данные поведенческих доклинических моделей крыс показали, что хронические, прерывистые, низкие дозы ДМТ вызывают фенотип, подобный антидепрессанту, и усиливают обучение подавлению страха, не влияя на рабочую память или социальное взаимодействие. Недавнее исследование на людях включало инициативу гражданской науки по самоослеплению (n = 191), в ходе которой участникам были даны онлайн-инструкции о том, как внедрить плацебо-контроль в свою рутину приема микродоз без медицинского наблюдения.[64] Все психологические результаты для группы микродоз и группы плацебо значительно улучшились по сравнению с исходным уровнем и после 4-недельного периода дозирования; однако существенных различий между группами выявлено не было. Тем не менее, были небольшие, но значимые различия в остром и послеостром исходах в пользу микродоз по сравнению с плацебо. В крупнейшем на сегодняшний день исследовании микродозинга приняли участие более 1000 человек, и оно длилось более 18 месяцев. Результаты показывают, что у участников улучшилось позитивное настроение, уменьшилась депрессия, увеличилась энергия, повысилась эффективность работы и улучшились привычки в отношении здоровья как в клинической, так и в неклинической популяции.[65] Микродозирование — еще одна малоизученная, но многообещающая область, в которой до сих пор отсутствует золотой стандарт двойных слепых плацебо-контролируемых исследований.
ранее существовавшие расстройства, связанные с алкоголем и употреблением психоактивных веществ, более 80% сообщили, что эти состояния значительно улучшились или полностью разрешились, что снова сильно коррелировало с текущим употреблением алкоголя или наркотиков.

Фармакологические особенности аяхуаски [46–48] побудили к исследованиям на людях и животных, изучающим ее антидепрессивные эффекты, которые выявили быстрый ответ даже после однократной дозы лечения. [49,50] Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 27 пациентов с резистентной к лечению депрессией сообщили о значительном антидепрессивном эффекте через 1, 2 и 7 дней по сравнению с плацебо. На 7-й день был наибольший антидепрессивный эффект, вызванный этим психоделиком,[50] с аналогичным антидепрессивным временным ответом, обнаруженным для других классических психоделиков.[35] Кроме того, уменьшилось количество суицидальных мыслей и попыток.[51] Более того, помимо поведенческих антидепрессивных эффектов, аяуаска также модулирует различные молекулярные биомаркеры большой депрессии.[52] Помимо снижения воспалительных биомаркеров (С-реактивный белок) и повышения уровня BDNF в плазме [14,53]. Следует подчеркнуть, что в равной степени BDNF и противовоспалительные реакции были связаны с уменьшением симптомов депрессии.[14,52]

3,4-метилендиоксиметамфетамин
После весьма обнадеживающих результатов нескольких испытаний фазы II, посвященных изучению использования МДМА для лечения посттравматического стрессового расстройства, данные первого РКИ фазы III (n = 90) были опубликованы в престижном журнале Nature Medicine в июне 2021 года и пришли к выводу, что терапия с использованием МДМА очень эффективна. у лиц с тяжелым посттравматическим стрессовым расстройством.[54] В группе МДМА не было выявлено серьезных проблем с безопасностью, и авторы пришли к выводу, что «данные свидетельствуют о том, что МДМА имеет эквивалентный, если не лучший, профиль безопасности по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) первой линии для лечения. посттравматического стрессового расстройства». Другие современные клинические исследования с МДМА, включающие тщательный скрининг, подготовку, мониторинг и последующее наблюдение, были проведены без каких-либо сообщений о серьезных побочных эффектах. симптомов у взрослых с аутизмом[57], и в небольшом открытом исследовании было доказано безопасное и полезное вмешательство при расстройствах, связанных с употреблением алкоголя.[58]

Диэтиламид лизергиновой кислоты
ЛСД был наиболее широко изученным веществом до эпохи запрета и использовался для лечения зависимостей, алкоголизма, а также других состояний. В трех недавних небольших двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях (n = 12, n = 16, n = 16) было показано, что ЛСД оказывает эмпатогенное влияние на настроение и снижает маркеры тревоги без каких-либо серьезных побочных эффектов, кроме симпатомиметической стимуляции. –62] Гассер и др. [62] выявили значительное снижение личностной тревожности (P = 0,033) через 2 месяца после двух сеансов психотерапии с помощью ЛСД, и это снижение сохранялось в течение 12 месяцев после лечения. Кроме того, ЛСД положительно влияет на обработку эмоциональной информации, усиливая эмоциональную эмпатию и просоциальность и уменьшая способность узнавать испуганные и грустные лица.[61] Эмпатогенные эффекты настроения, такие как улучшение субъективного самочувствия, счастье, близость к другим, открытость и доверие, также наблюдались Schmid et al. [60].
Клинические соображения
Модель лечения для безопасного терапевтического использования медицинских психоделиков имеет решающее значение, и она значительно отличается от обычных методов лечения, используемых при психическом здоровье и зависимостях. В основе этого различия лежит расширенный и несколько незнакомый параметр, известный как «установка и обстановка», который, как было показано, влияет на клинические результаты. Вместо того, чтобы просто фармакологическое действие препарата, такого как СИОЗС, приводящее к желаемому изменению, психическое состояние пациента и психологическая подготовка перед употреблением; психическое состояние, субъективный опыт и контекст потребления во время острой фазы (дозирования); и качество психологической поддержки и интеграции после употребления, как было обнаружено, оказывают важное влияние на общие терапевтические результаты. Например, наше недавнее исследование влияния контекста и обстановки на благополучие и психическое здоровье потребителей аяуаски (n = 6877) показало, что индивидуальные мотивы, характеристики церемониальных практик и дополнительная поддержка, вероятно, влияют на долгосрочное благополучие и психическое состояние. последствия для здоровья. Например, адекватная подготовительная деятельность, использование психодуховного консультирования, руководство в отношении того, как справиться с потенциально сложной ситуацией, использование соматической терапии вне церемоний и воспитание сильного чувства физической и эмоциональной безопасности во время употребления. с долгосрочными преимуществами для благополучия и психического здоровья.

Во многих исследованиях было продемонстрировано, что субъективные мистические переживания сильно предсказывают клиническую реакцию на психоделики; в частности, на его долю приходится 54% дисперсии клинических исходов у пациентов с резистентной к лечению депрессией через 5 недель [67]. Адекватная подготовка и поддержка этих переживаний будут способствовать долгосрочному благополучию и улучшению психического здоровья.[66]

Мы не выступаем за легализацию этих веществ вне контролируемых медицинских рамок, и клиницисты должны помнить о местных законах, регулирующих использование этих веществ. В настоящее время в Канаде, США, Израиле, Нидерландах и Швейцарии существуют программы особого доступа или сострадания к использованию психоделиков. Препарат аяуаски также имеет некоторую правовую защиту для местного и / или религиозного использования в странах Амазонки (Перу, Эквадор, Колумбия и Бразилия), США и Канаде; в то время как он также был объявлен ненаркотическим в Италии и разрешен для научного и медицинского использования в Румынии.

Вывод
Исследования серотонинергических психоделиков и МДМА показывают, что эти лекарства могут иметь потенциал для лечения расстройств настроения при использовании в клинических условиях. Тем не менее, необходимо отметить, что большинство исследований на сегодняшний день включают небольшие размеры выборки, и до тех пор, пока не будут проведены более крупные исследования фазы III, энтузиазм в отношении этих методов лечения необходимо умерить. Также существуют проблемы, связанные с ослеплением (и потенциальной погрешностью ожидания во многих исследованиях с участием неизлечимо больных пациентов). Чтобы смягчить очевидные проблемы со слепотой, связанные с явным психоделическим опытом, исследования с участием классических серотонинергических агентов могут рассмотреть возможность использования «активных» средств контроля, таких как ниацин (для обеспечения покраснения лица) или обычного седативного агента, такого как антигистамин. Включение участников, ранее не получавших лечения, также может помочь в поддержании ослепления. Также необходимы более крупные размеры выборки и данные фармаконадзора для получения более четкой информации о любых потенциальных вредных эффектах (включая провоцирование латентного психоза). Кроме того, необходимы дополнительные данные о безопасности для оценки любых потенциальных лекарственных взаимодействий с психоделическими агентами (в частности, для антидепрессантов и других распространенных психиатрических препаратов). Таким образом, было показано, что псилоцибин, часто с терапевтической поддержкой, лечит депрессию (с эквивалентом антидепрессанта), а также другие проявления аффективных расстройств, такие как тревога конца жизни. Было обнаружено, что аяхуаска оказывает антидепрессивное действие, а также оказывает анксиолитическое действие, отмеченное в других исследованиях. Кроме того, данные РКИ фазы III для МДМА предполагают, что он эффективен при лечении пациентов с тяжелым посттравматическим стрессовым расстройством, в то время как ЛСД был связан с антидепрессантным и анксиолитическим действием. В будущей работе рекомендуется изучить взаимодействие веществ с воспалительными путями в дополнение к влиянию микробиома.[68]

нажмите, чтобы увидеть

Благодаря вкладу более 200 экспертов в предметной области обновленный том может похвастаться самыми последними текстовыми обновлениями, основанными на научной литературе.
Значительные изменения, в том числе добавление продолжительного расстройства горя и включение кодов симптомов для суицидального поведения и несуицидального самоповреждения, уточнение критериев и всеобъемлющие обновления текста на основе литературы, появятся в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам. , пятое издание, текстовая редакция (DSM-5-TR) , которое будет выпущено издательством Американской психиатрической ассоциации в марте.
Майкл Б. Ферст, доктор медицинских наук, сопредседатель подкомитета по пересмотру и редактор DSM-5-TR, говорит, что с момента публикации DSM-5 прошло девять лет, что требует разработки исправленного издания, которое будет иметь неоценимое значение для клиницистов.
Майкл Б. Ферст, доктор медицинских наук, сопредседатель подкомитета по пересмотру и редактор DSM-5-TR , сказал, что пересмотренное руководство включает обновления, которые жизненно важны для клиницистов и исследователей. К ним относятся уточняющие модификации наборов критериев для более чем 70 расстройств, обновления описательного текста для большинства расстройств на основе обзоров литературы и всесторонний обзор влияния расизма и дискриминации на диагностику и проявления психических расстройств.
« DSM считается наиболее авторитетным источником информации о большинстве аспектов психических расстройств, за исключением лечения», — сказал First Psychiatric News . «Эта информация, заключенная в тексте DSM , постоянно обновляется. Следовательно, крайне важно, чтобы текст постоянно обновлялся на основе постоянно меняющейся литературы по психиатрии. Текстовые разделы DSM-5 «Факторы риска и прогностические факторы» и «Диагностические маркеры» содержат информацию, более подверженную устареванию в связи с научными достижениями. С момента публикации DSM-5 в 2013 году прошло девять лет , что дольше, чем предыдущие версии DSM через пять-семь лет».
Наиболее примечательным является добавление нового расстройства, длительного расстройства горя. Первый сказал, что добавление является результатом многолетних исследований и клинического опыта, показывающего, что некоторые люди испытывают повсеместную неспособность преодолеть горе из-за потери любимого человека и что эти симптомы достаточно серьезны, чтобы влиять на повседневную жизнь. Подсчитано, что после ненасильственной потери любимого человека каждый десятый взрослый, переживший утрату, подвергается риску развития продолжительного расстройства горя, сказал он. (С
Кроме того, DSM-5-TR включает новые коды симптомов, которые позволяют клиницистам указать наличие или историю суицидального поведения и несуицидального самоповреждения.
Коды суицидального поведения и несуицидального самоповреждения представлены в Разделе II, глава «Другие состояния, которые могут быть в центре клинического внимания». В этой главе описаны состояния и проблемы, которые сами по себе не являются психическими расстройствами, но для которых полезно иметь систематический способ записи — для исследователей, потому что это может помочь им отслеживать распространенность и корреляции, и для клиницистов, потому что эти состояния могут требовать постоянное клиническое внимание.
Код симптома суицидального поведения может использоваться для лиц, которые вели потенциально самоповреждающее поведение, по крайней мере, с некоторым намерением умереть в результате действия. Доказательства намерения покончить с собой могут быть явными или вытекать из поведения или обстоятельств. Попытка самоубийства может привести или не привести к фактическому самоповреждению.
Код симптома несуицидального самоповреждения может быть использован для лиц, которые намеренно нанесли себе повреждения своего тела, которые могут вызвать кровотечение, кровоподтеки или боль (например, путем порезов, ожогов, колющих ударов, ударов или чрезмерного растирания) при отсутствии суицидального намерения.
Кроме того, в DSM-5-TR была восстановлена ​​категория «расстройство настроения неуточненного» для смешанного настроения, не отвечающего критериям биполярного или депрессивного расстройства. Отсутствие неуточненного расстройства настроения в DSM-5 было непреднамеренным побочным продуктом решения исключить диагностический класс расстройств настроения из DSM-5 в пользу выделения биполярных расстройств и депрессивных расстройств диагностическими классами высшего уровня.
DSM-5-TR также включает обновления терминологии и номенклатуры. Термин «нейролептик» применительно к классу лекарств является анахроничным термином, подчеркивающим побочные эффекты. Он больше не будет использоваться, за исключением широко используемого «нейролептического злокачественного синдрома».
Термины, которыми он заменяется, зависят от контекста, в котором использовался термин «нейролептик». Термин «антипсихотический препарат» используется для лечения психотических симптомов, а термин «антипсихотический препарат или другой блокатор дофаминовых рецепторов» используется для обозначения более широкого фармакологического класса, обычно в контексте побочных эффектов, таких как поздняя дискинезия.
Также произошли значительные обновления терминологии для описания гендерной дисфории. Термин «желаемый пол» теперь означает «опытный пол», термин «кросс-половая медицинская процедура» теперь является «медицинской процедурой, подтверждающей пол», а термин «родовой мужчина»/«родовая женщина» теперь означает «индивидуально назначенный мужской пол». / женщина при рождении».
Диагностические критерии были пересмотрены для некоторых расстройств, прежде всего для уточнения. К ним относятся изменения в наборах критериев для следующих диагнозов:
Расстройство аутистического спектра

Маниакальный эпизод

Биполярное расстройство I и биполярное расстройство II

Циклотимическое расстройство

Большое депрессивное расстройство

Стойкое депрессивное расстройство

ПТСР у детей

Избегающе-ограничительное расстройство приема пищи

Бред

Психические расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ/лекарств

Синдром ослабленного психоза (в главе «Условия дальнейшего изучения»)

Кроме того, внесены изменения в определения спецификаторов для некоторых расстройств. К ним относятся изменения спецификаторов тяжести маниакального эпизода, спецификатора конгруэнтности/неконгруэнтности настроению для биполярного расстройства, спецификатора смешанных признаков для большого депрессивного расстройства, спецификатора острого/стойкого расстройства адаптации, спецификаторов нарколепсии и спецификатора постперехода для гендерная дисфория.
Два расстройства были переименованы, чтобы соответствовать текущему использованию: умственная отсталость теперь является расстройством интеллектуального развития, а конверсионное расстройство теперь является расстройством с функциональными неврологическими симптомами.
Коды и примечания по кодированию были обновлены для употребления психоактивных веществ и нейрокогнитивных расстройств, а по всей книге были сделаны обновления кодирования, чтобы отразить все изменения с момента публикации DSM-5 в 2013 году. руководство» были значительно переработаны, чтобы включить новые разделы, которые улучшат контекст и использование как новыми, так и опытными клиницистами.
Наконец, большинство текстов о расстройствах были обновлены, причем около трех четвертей подверглись значительным изменениям. Наиболее активно обновляются текстовые разделы: «Распространенность», «Факторы риска и прогностические факторы», «Диагностические признаки, связанные с культурой», «Диагностические признаки, связанные с полом и гендером», «Связь с суицидальными мыслями или поведением» и «Коморбидность».
«АПА и издательство Американской психиатрической ассоциации с гордостью предлагают DSM-5-TR в качестве важного справочника для всех специалистов в области психического здоровья, — сказал генеральный директор и медицинский директор АПА Левин, доктор медицины, магистр медицины. — Обновленное руководство отражает развивающиеся исследования и клинический опыт и будет принести огромную пользу практикующим врачам, исследователям, академическим учреждениям и системам здравоохранения». ■
Диагностические критерии продолжительного расстройства горя (F43.8)
Смерть не менее 12 месяцев назад близкого человека (для детей и подростков не менее 6 месяцев назад).
После смерти развитие постоянной реакции горя, характеризующейся одним или обоими из следующих симптомов, которые присутствуют в большинстве дней в клинически значимой степени. Кроме того, симптом(ы) возникал почти каждый день, по крайней мере, в течение последнего месяца:

Сильная тоска/тоска по умершему человеку.

Озабоченность мыслями или воспоминаниями об умершем человеке (у детей и подростков озабоченность может быть сосредоточена на обстоятельствах смерти).

После смерти, по крайней мере, три из следующих симптомов присутствовали большую часть дней в клинически значимой степени. Кроме того, симптомы возникали почти каждый день, по крайней мере, в течение последнего месяца:

Нарушение идентичности (например, чувство, будто часть себя умерла) после смерти.

Выраженное чувство неверия в смерть.

Избегание напоминаний о том, что человек умер (у детей и подростков может характеризоваться стремлением избежать напоминаний).

Интенсивная эмоциональная боль (например, гнев, горечь, печаль), связанная со смертью.

Трудности с реинтеграцией в свои отношения и деятельность после смерти (например, проблемы с общением с друзьями, преследованием интересов или планированием на будущее).

Эмоциональное оцепенение (отсутствие или резкое снижение эмоционального переживания) в результате смерти.

Ощущение, что жизнь бессмысленна из-за смерти.

Интенсивное одиночество в результате смерти.

Нарушение вызывает клинически значимый дистресс или нарушение в социальной, профессиональной или других важных сферах жизнедеятельности.

Продолжительность и тяжесть реакции на тяжелую утрату явно превышают ожидаемые социальные, культурные или религиозные нормы для культуры и контекста человека.

Симптомы нельзя лучше объяснить другим психическим расстройством, таким как большое депрессивное расстройство или посттравматическое стрессовое расстройство, и их нельзя отнести к физиологическим эффектам вещества (например, лекарства, алкоголя) или другому заболеванию.
© 2022 Американская психиатрическая ассоциация.

нажмите, чтобы увидеть

Новые взгляды на биологию шизофрении сближаются с разработкой новых лекарств, нацеленных на новые мозговые механизмы, которые могут уменьшить симптомы, не блокируя дофаминовый рецептор D2.
Несмотря на прогресс в лечении шизофрении, она остается одной из ведущих причин инвалидности во всем мире.
Ограниченная эффективность антипсихотических препаратов усугубляет бремя шизофрении. Большой метаанализ показал, что только у 23% пациентов, участвовавших в клинических испытаниях шизофрении, был хороший ответ, определяемый уменьшением симптомов на 50% или более по Краткой шкале психиатрической оценки/оценке положительных и отрицательных симптомов (BPRS/PANSS). ), и это было лишь примерно на 10% лучше, чем частота ответов на плацебо.
С момента открытия антипсихотических эффектов хлорпромазина все лекарства, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения симптомов шизофрении, блокировали действие дофамина на рецепторы D2. Это имеет смысл, поскольку повышенный выброс дофамина в передне-дорсальном «ассоциативном» полосатом теле, связанный с шизофренией, способствует психотическим симптомам. Занятие этих D2-рецепторов антагонистами D2-рецепторов нормализует уровень их дофаминергической стимуляции.

Однако степень, в которой симптомы шизофрении связаны с гиперактивностью дофамина, различается у разных пациентов, и в биологию шизофрении вовлечены многие другие механизмы, которые не могут быть устранены путем блокады рецепторов D2.

Это захватывающий момент в исследованиях шизофрении — новые взгляды на биологию шизофрении сближаются с новыми препаратами, нацеленными на новые механизмы мозга, которые могут лечить симптомы, не блокируя рецептор D2. Эта статья начнется с обзора этих многообещающих новых лекарств, а затем предложит общую схему развития нервной системы, которая поддерживает исследование этих новых механизмов лечения.

Ориентация на глутамат
Некоторые лекарства, разрабатываемые в настоящее время или ранее, нацелены на синаптический дефицит глутамата, который может быть самым ранним первичным фактором патофизиологии шизофрении. Механизмы, рассмотренные ниже, включают ингибирование переносчика глицина-1 (GlyT1), стимуляцию метаботропного рецептора глутамата-2 (mGluR2), стимуляцию мускариновых рецепторов M4 и стимуляцию рецептора 1, связанного с аминами (TAAR1). Как будет рассмотрено ниже, стимуляция рецепторов mGluR2, M4 и TAAR1 обладает общей способностью уменьшать высвобождение стриарного дофамина и высвобождение кортико-стриарного глутамата .
Было проведено обширное тестирование стратегий усиления стимуляции сайта коагониста глицина глутаматного рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). В исследованиях оценивались агонисты аминокислот (глицин, D-серин, D-аланин), модифицированные частичные агонисты аминокислот (D-циклосерин), блокирующие поглощение глицина (GlyT1), блокирующие поглощение D-серина (ASCT1), и ингибирование фермента, который метаболизирует D-серин (оксидазу D-аминокислот, DAO). В целом, эти вещества либо не были должным образом оценены, либо они не всегда вызывали достаточное клиническое улучшение, чтобы привести к одобренным FDA клиническим показаниям.
Однако одно многообещающее недавнее открытие предполагает, что ингибиторы GlyT1 могут уменьшить дефицит нейропластичности, связанный с шизофренией. Хотя ингибитор GlyT компании Roche, битпертин, не показал эффективности в испытаниях фазы 3 после получения многообещающих результатов в фазе 2, недавнее исследование с ингибитором GlyT1 BI425809 выявило многообещающие эффекты при когнитивном дефиците. В этом 12-недельном исследовании (n = 509, примерно 85 пациентов в группе) сообщалось об улучшении производительности в зависимости от дозы в когнитивной батарее Matric Consensus, в частности об улучшении скорости обработки данных, измеренной с помощью задания Trail-Making Task, но без существенных изменений в симптомах. Они также предположили, что улучшения были более значительными у пациентов, не принимавших бензодиазепины. Однако исследования ингибиторов GlyT1 еще предстоит провести у пациентов с продромальным или ранним течением заболевания. группы, для которых модель, связанная с фазой болезни, могла бы предсказать пользу. Единственные данные на сегодняшний день получены из многообещающего открытого исследования глицина, показывающего уменьшение симптомов у пациентов с продромальными симптомами у пациентов с ультравысоким риском.
Возможно, первым новым лекарством, испытанным на эффективность в снижении психоза при шизофрении без блокирования рецепторов D2, был агонист метаботропных глутаматных рецепторов 2/3 (mGlur2/3) LY2140023, пролекарство LY404039. Рецепторы mGluR2 служат как ингибирующими ауто- и гетерорецепторами для глутамата, где агонисты mGluR2 ингибируют высвобождение глутамата в коре головного мозга и полосатом теле, и где эти препараты вторично ингибируют высвобождение дофамина (см. Рисунок 1B). После первоначального положительного исследования в качестве монотерапии шизофрении последующие исследования не показали эффективности. Однако вторичный анализ показал, что LY21340023 был полезен на ранних стадиях болезни, когда преобладает функциональная гиперсвязность коры, и был неэффективен или даже ухудшал симптомы при хроническом заболевании. когда дефицит функциональной связи, связанный с синаптической потерей, может усугубляться агонизмом mGluR2/3. Таким образом, хотя агонисты mGluR2/3 могут не иметь общей эффективности при симптомах шизофрении, однажды они могут сыграть роль в лечении в рамках стратегии прецизионной медицины.
Многообещающие результаты двух недавних клинических испытаний фазы 2 выявили две инновационные стратегии лечения симптомов шизофрении без блокирования рецепторов D2: стимуляция мускариновых рецепторов M1/M4 и агонизм TAAR1. Давний интерес вызывает терапевтическая роль агонизма М4-рецепторов после клозапина, его метаболита десметилклозапина и ксаномелина. Было показано, что все они проявляют активность агониста М4 или частичного агониста. Хотя терапевтические эффекты клозапина хорошо известны, пилотное исследование ксаномелина и недавнее более крупное исследование ксаномелин-тропсий (n=90, плацебо n=92), сочетающих ксаномелин и антагонист периферических мускариновых рецепторов, предназначенные для улучшения переносимости ксаномелина (троспиум). ) продемонстрировали эффективность в отношении положительных и отрицательных симптомов. Агонист TAAR1 и 5HT1A, SEP-363856,
Было высказано предположение, что эти новые антипсихотические препараты вызывают клиническое улучшение за счет как дофаминергических, так и глутаматергических механизмов (см. Рисунок 1B). Например, сообщается, что как агонисты M4, так и агонисты TAAR1 снижают высвобождение дофамина. Согласно обзору, агонисты М4, по-видимому, снижают высвобождение дофамина путем стимуляции рецепторов М4, расположенных на средних шипиковых нейронах (MSN), несущих дофаминовые рецепторы-1, в стриатуме, которые являются постсинаптическими для дофаминовых проекций. Стимуляция рецептора M4 в этих MSN вызывает высвобождение эндоканнабиноидов, особенно 2-AG. Затем 2-AG обратно диффундирует через синапс, чтобы стимулировать каннабиноидные рецепторы CB2 и подавлять высвобождение дофамина.
Агонизм TAAR1 ингибирует высвобождение дофамина в полосатом теле посредством нескольких механизмов. TAAR1 может совместно локализоваться с дофаминовыми рецепторами D2, образовывать гетеродимеры D2-TAAR1 и способствовать ингибированию высвобождения дофамина ауторецепторами D2. Облегчение TAAR1 функции рецептора D2 также запускает высвобождение эндоканнабиноидов из MSN и стимуляцию каннабиноидных рецепторов CB1 в корковых проекциях на полосатое тело, ингибируя высвобождение глутамата. Кроме того, TAAR1 присутствует в пирамидных нейронах слоя V в префронтальной коре (ПФК), где он может влиять на баланс передачи сигналов рецепторов глутамата AMPA и NMDA и связанные с буферным стрессом эффекты на функцию ПФК.
Ориентация лекарств на стадии болезни
Считается, что все три новых препарата, которые уменьшают психоз, не блокируя дофаминовые рецепторы D2, уменьшают высвобождение дофамина и глутамата в корково-стриарных цепях (см. Рисунок 1B). Это представляет собой поразительную механистическую конвергенцию на уровне схемы. Ранее мы предположили, что нейробиология шизофрении развивается на протяжении всей жизни человека и что могут быть разработаны лекарства, нацеленные на определенные фазы болезни.
Эта модель предполагает, что синаптический дефицит глутамата присутствует пренатально и что он ставит под угрозу развитие и поддержание интернейронов ГАМК. В подростковом возрасте возникающий в результате дефицит передачи сигналов ГАМК растормаживает корковые сети, вызывая корковую функциональную гиперсвязность, шумную обработку корковой информации, менее точное корковое представление информации и гиперактивность корковых проекций в стриатуме, способствуя дорсальной стриарной дофаминергической гиперактивности, которая связаны с психозом (см. рис. 1А). Мы утверждаем, что при хронической шизофрении
В этой модели подразумевается, что в процессе развития патология шизофрении не только прогрессирует, но и усложняется; это затрудняет лечение всего спектра симптомов шизофрении одним препаратом. Ключевое терапевтическое значение этой модели, которая предполагает как прогрессирующую, так и все более сложную патофизиологию, заключается в том, что данное лечение, вероятно, будет иметь наибольшее влияние на самой ранней стадии заболевания, когда выражены соответствующие механизмы цепи, на которые направлено это лечение. Например, определенное лечение, такое как агонист mGluR2, может быть эффективным на ранних стадиях болезни, когда оно компенсирует дефицит коркового торможения, но оно может терять эффективность по мере прогрессирования болезни, и теперь тот же препарат усугубляет влияние синаптических рецепторов. дефицит.
Таким образом, в настоящее время изучаются как минимум четыре многообещающих новых препарата для лечения шизофрении. Тот факт, что три из этих новых препаратов ингибируют высвобождение глутамата и дофамина, привлекает наше внимание к патофизиологическим моделям шизофрении, включающим чрезмерное высвобождение глутамата и дофамина. Рассмотренная здесь модель предполагает, что избыточное выделение глутамата и дофамина возникает в состоянии высокого риска и сохраняется на ранних стадиях шизофрении.
На более поздних стадиях заболевания потеря синапсов усложняет как биологию, так и лечение этого заболевания. Этот подход к фармакотерапии, зависящий от фазы заболевания, является основой для повышения точности фармакотерапии шизофрении. Тем не менее, предлагаемая модель развития является общей, и мы признаем, что существуют важные различия в биологии шизофрении у пациентов, которые могут объяснить, почему отдельный пациент может не соответствовать этой модели. Описанный выше подход был бы более эффективным, если бы он основывался на биомаркерах функции контура у отдельных пациентов. Этот тип подхода, основанного на биомаркерах, может привести к еще более точному сопоставлению ингибирующих методов лечения с признаками растормаживания сети или дофаминергической гиперактивности у отдельных пациентов. Например, геномные биомаркеры также могут стимулировать разработку новых терапевтических средств, особенно у пациентов со специфическими редкими мутациями потери функции, которые вызывают значительное усиление шизофрении. Если бы люди с такими мутациями могли быть идентифицированы как можно раньше, это создало бы возможность для введения специфического медикаментозного лечения или генной терапии задолго до появления психотических симптомов. Как это часто бывает в психиатрии, открытие фармакотерапии, работающей через новые механизмы, заставляет нас обратить внимание на новые аспекты биологии и новые возможности лечения этого расстройства. это создаст возможность введения специфического медикаментозного лечения или генной терапии задолго до появления психотических симптомов. Как это часто бывает в психиатрии, открытие фармакотерапии, работающей через новые механизмы, заставляет нас обратить внимание на новые аспекты биологии и новые возможности лечения этого расстройства. это создаст возможность введения специфического медикаментозного лечения или генной терапии задолго до появления психотических симптомов. Как это часто бывает в психиатрии, открытие фармакотерапии, работающей через новые механизмы, заставляет нас обратить внимание на новые аспекты биологии и новые возможности лечения этого расстройства.
Графика: упрощенная схема взаимосвязи между растормаживанием корковой сети и новыми фармакологическими подходами к лечению шизофрении, которые не воздействуют непосредственно на дофаминовый рецептор D2.

нажмите, чтобы увидеть

Новое исследование предполагает, что внутривенный кетамин эффективен для лечения депрессии , но уступает электрошоковой терапии (ЭСТ).
В первом прямом испытании ЭСТ была более эффективной, чем внутривенный кетамин, у госпитализированных пациентов с тяжелой депрессией, с более высокими показателями ремиссии и более выраженным уменьшением симптомов.
Тем не менее, кетамин привел к ремиссии почти у половины участников и является «ценным» вариантом лечения тяжелой депрессии, особенно у молодых пациентов, отмечают исследователи.
Высокий уровень ремиссии при инфузии кетамина «указывает на то, что его определенно можно использовать в клинических условиях, но более вероятно, что пациент достигнет ремиссии с помощью ЭСТ по сравнению с кетамином», — главный исследователь Пуя Мовахед Рад, доктор медицинских наук (фармакология). ), старший консультант и исследователь в области психиатрии Лундского университета, Швеция, сообщил Medscape Medical News.
Результаты исследования KetECT были недавно опубликованы в Интернете в Международном журнале нейропсихофармакологии.
Основное внимание на ремиссии
Параллельное открытое исследование не меньшей эффективности включало 186 пациентов в возрасте 18–85 лет, которые были госпитализированы с тяжелой униполярной депрессией и имели не менее 20 баллов по Шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS).
Участники были случайным образом распределены (1:1) на три раза в неделю инфузии рацемического кетамина (0,5 мг/кг в течение 40 минут) или ЭСТ. Все пациенты продолжали принимать антидепрессанты во время исследования. Первичным исходом была ремиссия, определяемая как оценка по шкале MADRS 10 или менее.
Результаты показали, что частота ремиссий была значительно выше в группе ЭСТ, чем в группе кетамина (63% против 46% соответственно; P = 0,026). 95% доверительный интервал разницы в частоте ремиссии оценивался между 2% и 30%.
И кетамин, и ЭСТ требовали в среднем шести сеансов лечения, чтобы вызвать ремиссию.
Возраст был фактором в выводах. В группе ЭСТ ремиссия была значительно более вероятной у пожилых пациентов (возраст 51–85 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (18–50 лет) с показателями ремиссии 77% и 50% соответственно.
Но в группе кетамина все было наоборот, со значительно более высокими показателями ремиссии у молодых пациентов по сравнению с пожилыми (61% против 37%).
Результаты исследования также подтверждают безопасность и эффективность кетамина у пациентов с психотической депрессией, которая присутствовала у 15% пациентов в группе ЭСТ и у 18% пациентов в группе кетамина.
В этой подгруппе у половины пациентов с психотической депрессией наступила ремиссия после приема кетамина без каких-либо признаков побочных реакций, характерных для этих пациентов. Частота ремиссии после ЭСТ составила 79%.
В течение 12-месячного периода наблюдения частота рецидивов среди пациентов с ремиссией была одинаковой и составляла 64% в группе ЭСТ и 70% в группе кетамина (логарифмический ранг P = 0,44).
Пусть пациент решает
Как и ожидалось, ЭСТ и кетамин имели разные профили побочных эффектов. Длительная амнезия чаще встречалась при ЭСТ, а сообщения о диссоциативных побочных эффектах, беспокойстве, затуманенном зрении, эйфории, головокружении и диплопии (двоение в глазах) чаще встречались при приеме кетамина.
«Диссоциативные симптомы, как и ожидалось, наблюдались во время лечения кетамином, но они были кратковременными и в большинстве случаев легкими и терпимыми», — сказал Мовахед Рад.
Исследователи отмечают, что все участвующие в исследовании центры имели длительный опыт применения ЭСТ, но не имели опыта применения кетамина.
«Персонал и некоторые пациенты были знакомы с побочными эффектами, характерными для ЭСТ, но были менее подготовлены к неблагоприятным психологическим последствиям кетамина. " они пишут.
Если доступны и ЭСТ, и кетамин, «конечно, при выборе лечения следует учитывать предпочтения пациента», — сказал Мовахед Рад.
«Кетамин следует предлагать, если ЭСТ недоступна или не может быть назначена из-за чрезмерных рисков, связанных с анестезией или другими соматическими факторами риска. Пациентам, которые не ответили на ЭСТ или имели неприемлемые побочные эффекты, следует предложить инфузию кетамина и наоборот». добавил он.
Хорошая альтернатива
Комментируя результаты для Medscape Medical News, Роджер Макинтайр, доктор медицинских наук, профессор психиатрии и фармакологии Университета Торонто, Канада, сказал, что данные подтверждают высокую эффективность ЭСТ при резистентной к терапии депрессии и показывают, что «новичок» внутривенный кетамин также действует « исключительно хорошо».
«Это чрезвычайно важное исследование, которое действительно устанавливает эффективность кетамина в очень трудно поддающейся лечению популяции», — добавил Макинтайр, не участвовавший в исследовании.
Макинтайр добавил, что это «тщательное, хорошо спланированное исследование решает критический вопрос» о сравнительной эффективности ЭСТ и кетамина внутривенно. Это также делает «довольно сильное заявление об эффективности кетамина у молодых людей».
Однако он предупредил, что это исследование представляет собой «первую точку данных и, конечно, не последнее слово по теме. В настоящее время все еще продолжаются другие исследования, которые также сравнивают ЭСТ с внутривенным введением кетамина, и мы с нетерпением ждем результатов».
Тот факт, что от 15% до 20% пациентов в исследовании страдали психотической депрессией, также заслуживает внимания, сказал Макинтайр.
«Мы не решались использовать кетамин у этих пациентов, я думаю, по очевидным причинам, но недавно мы опубликовали статью, показывающую, что он безопасен и очень эффективен для этих пациентов», — сказал он.
Наличие кетамина в качестве варианта лечения важно, потому что большинство пациентов, которым может помочь ЭСТ, отказываются от нее, часто из-за стигматизации, связанной с процедурой, которая часто негативно изображается в фильмах и других средствах массовой информации.
«Я рекомендую ЭСТ почти каждый день своей профессиональной жизни, и 98 из 100 человек говорят: «Спасибо, но нет!». Это проблема, потому что ЭСТ очень эффективна.
Int J Neuropsychopharmacol. Опубликовано в сети 4 декабря 2021 г. Полный текст: https://academic-oup-com.translate.goog ... ]

нажмите, чтобы увидеть

Необходимость в новых препаратах для лечения большой депрессии подтверждается относительно низкими показателями ремиссии при применении всех антидепрессантов, одобренных FDA, а также после лечения доказательной психотерапией, такой как когнитивно-поведенческая терапия ( 1 ). После замечательного перерыва, когда не было одобрено ни одного нового препарата с каким-либо новым механизмом действия, отличного от классов СИОЗС и СИОЗСН, недавно произошел настоящий взрыв новых методов лечения. К ним относятся новые подходы к нейромодуляции, такие как ускоренная транскраниальная магнитная стимуляция тета-всплеска (ТМС) ( 2 ) и множество новых фармакологических подходов, включая недавно одобренный эскетамин ( 3 ).), которые последовали за серией исследований внутривенного введения кетамина при резистентной к лечению депрессии ( 4 ). Ряд кетаминоподобных соединений разрабатывается с целью обеспечения более оптимального профиля безопасности и эффективности. Более того, большое внимание в последнее время было приковано к псилоцибину и родственным соединениям, при этом много внимания уделялось первоначальным результатам у пациентов с большой депрессией ( 5 ). Другие результаты, представляющие большой интерес, — одобрение нейростероида брексанолона для лечения послеродовой депрессии и недавние исследования пероральной формы зуранолона ( 6 ).), отчасти захватывающим, потому что, подобно кетамину и ТМС ускоренного тета-всплеска, у многих ответивших на лечение, по-видимому, наблюдается расширенный ответ, который сохраняется в течение нескольких недель после завершения периода активного лечения. Существуют также новые комбинированные лекарственные препараты, которые в настоящее время оцениваются FDA, включая декстрометорфан/бупропион ( 7 ).

В этом выпуске журнала Фава и его коллеги сообщают, что 1 неделя лечения d -метадоном (эсметадоном), изученная в плацебо-контролируемом, двойном слепом, рандомизированном стационарном клиническом исследовании резистентных к лечению пациентов с большой депрессией, продемонстрировала явную эффективность в 4, 7 и 14 день (7 дней после последней дозы) ( 8 ). г-Метадон описывается как опиоидный неактивный изомер рацемического метадона, который действует главным образом как антагонист рецепторов NMDA с низким сродством и низкой активностью, хотя он обладает микромолярным сродством к переносчикам серотонина и норэпинефрина. Пациенты получали стабильный режим приема антидепрессантов и были рандомизированы на 25 или 50 мг эсметадона. Всего в исследование было включено и рандомизировано 62 пациента, а 57 завершили исследование, что составляет примерно 20 пациентов в группе лечения. Обе дозы эсметадона продемонстрировали антидепрессивную эффективность (между ними нет различий) с частотой ремиссии на 14-й день 31% и 36% для низких и высоких доз эсметадона соответственно по сравнению с 5% при лечении плацебо. Профиль побочных эффектов был благоприятным, без характерных для опиатов эффектов или синдрома отмены после 7-го дня.

Использование опиоидных агонистов при лечении депрессии имеет очень долгую и заслуживающую внимания историю, причем как Гиппократ, так и Гален назначали опиоиды для лечения депрессии ( 9 ), а «опиумное лечение» широко использовалось во второй половине XIX века. Совсем недавно сообщалось об антидепрессивном эффекте бупренорфина ( 10 ). Более уместными для настоящего обсуждения являются сообщения об эффективности метадона в лечении депрессии у опиоидных наркоманов ( 11 ), подтвержденные мета-анализом ( 12 ).). Эти выводы, взятые вместе, поднимают ряд важных проблем и вопросов. Во-первых, вполне возможно, что описанные антидепрессивные эффекты рацемического метадона могли быть в значительной степени связаны с эффектами эсметадона. Чтобы прояснить это, необходимо провести сравнение антидепрессивных эффектов l - метадона и d -метадона, что маловероятно, учитывая вызывающие привыкание свойства первого соединения. Во-вторых, гипотеза о том, что наблюдаемые эффекты эсметадона в первую очередь опосредованы его действием на рецептор NMDA, конечно, всего лишь гипотеза. Согласно обзору Kassenbrock et al. ( 13), в настоящее время нет радиолигандов ПЭТ для мониторинга занятости NMDA-рецепторов in vivo. Это серьезно затрудняет возможность определения того, действует ли эсметадон преимущественно на этот участок, а также выяснения столь необходимых зависимостей доза-эффект, как это было, например, продемонстрировано с нейролептиками и рецепторами D2 и 5-HT2A . В-третьих, это вопрос о том, лишен ли эсметадон опиатной активности. В пресс-релизе компании от 27 июля 2021 г. ( 14) исследование, сравнивающее «привлекательность» эсметадона по сравнению с оксикодоном у потребителей опиоидов в рекреационных целях, рассматривало эффекты трех доз эсметадона (25, 75 и 150 мг) по сравнению с оксикодоном 40 мг и плацебо. Плацебо набрало 51,7 балла (50 — нейтральное, а более высокие числа — более «симпатичные»), эсметадон 25, 75 и 150 мг — 53,0, 58,2 и 64,9 соответственно, по сравнению с оксикодоном 40 мг, с оценкой привлекательности 85. Однако выбранная доза оксикодона 40 мг может считаться чрезмерно высокой; дозу 20 мг можно было бы легко использовать, так как она, как известно, «приятна» опытным потребителям рекреационных наркотиков ( 15 ).) и могли бы предоставить ценную информацию о сравнительной склонности эсметадона к злоупотреблению наркотиками. В-четвертых, вопрос о том, могло ли повышение уровня метадона в крови под действием некоторых СИОЗС ( 9 ) повлиять на полученные результаты, вопрос, не описанный в публикации. В-пятых, период лечения был чрезвычайно коротким, 7 дней, и неясно, приведут ли более длительные периоды лечения к аналогичному профилю эффективности и безопасности. Наконец, возникает вопрос об основном механизме действия эсметадона. Имеются существенные доклинические данные о том, что эсметадон действует преимущественно на рецептор NMDA ( 16 ).). Тот факт, что его антиноцицептивному действию не препятствует мю-опиатный антагонист налоксон, предполагает, что это фармакологическое свойство эсметадона не опосредовано мю-опиатным рецептором ( 17 ). Однако тот факт, что эсметадон не является агонистом мю-опиатов, не исключает возможности того, что он может вызывать злоупотребление наркотиками. Действительно, следует отметить, что другой первичный антагонист рецептора NMDA, декстрометорфан, хорошо известен как наркотик, как и кетамин ( 18 ).

В заключение, результаты этого небольшого экспериментального исследования являются новыми, захватывающими и, безусловно, заслуживающими изучения, как и дополнительные, хорошо проработанные исследования большей продолжительности. Поиск новых методов лечения большой депрессии остается первостепенной задачей.

нажмите, чтобы увидеть

Зуранолон в дозе 50 мг продемонстрировал статистически значимое и клинически значимое улучшение симптомов депрессии на 15-й день (первичная конечная точка) и на 3-й, 28-й и 45-й дни (ключевые вторичные конечные точки).
Зуранолон 50 мг в целом хорошо переносился и продемонстрировал профиль безопасности, соответствующий предыдущим исследованиям.
Послеродовая депрессия является одним из наиболее распространенных медицинских осложнений во время и после беременности, от которого ежегодно страдает примерно 1 из 8 женщин в США.
КЕМБРИДЖ, Массачусетс — 1 июня 2022 г. — Biogen Inc. (Nasdaq: BIIB) и Sage Therapeutics, Inc. (Nasdaq: SAGE) сегодня объявили о том, что фаза 3 исследования SKYLARK зуранолона, исследуемого перорального препарата, оцениваемого у женщин с послеродовым депрессия (PPD), достигла своей первичной и всех ключевых вторичных конечных точек. Женщины, принимавшие зуранолон в дозе 50 мг (n=98), продемонстрировали статистически значимое и клинически значимое улучшение симптомов депрессии на 15-й день, первичную конечную точку, по сравнению с плацебо (n=97), что измерялось изменением исходного уровня (CFB) в Общий балл по шкале оценки депрессии Гамильтона из 17 пунктов (HAMD-17). Среднее значение (SE) по методу наименьших квадратов (LS) CFB в общем балле HAMD-17 на 15-й день для женщин, получавших 50 мг зуранолона, составило -15,6 (0,82) по сравнению с -11,6 (0,82) для женщин, получавших плацебо (LS средняя разница -4,0 балла; р=0,0007).

«Уменьшение страданий от послеродовой депрессии как можно быстрее и эффективнее для восстановления психического здоровья матери имеет первостепенное значение для матерей и их детей», — сказала д-р Кристина Делигианнидис, главный исследователь исследования SKYLARK и доцент Медицинского института им. Файнштейна. Исследования в Манхассете, Нью-Йорк. «Эти обнадеживающие результаты являются еще одним важным шагом в разработке нового варианта лечения для пациентов, страдающих этим распространенным заболеванием».

В исследовании были достигнуты все ключевые вторичные конечные точки с быстрым и статистически значимым улучшением симптомов депрессии уже на 3-й день для участников, принимавших 50 мг зуранолона, по сравнению с плацебо, которое сохранялось во всех измеренных временных точках вплоть до 45-го дня по данным CFB в HAMD-17. общий счет.
Кроме того, исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ключевой вторичной конечной точки изменения по сравнению с исходным уровнем по шкале серьезности общего клинического впечатления (CGI-S) на 15-й день для участников, получавших 50 мг зуранолона, по сравнению с плацебо (зуранолон -2,2 против плацебо -1,6, р=0,0052). CGI-S представляет собой 7-балльную шкалу, назначаемую врачом, которая оценивает тяжесть заболевания человека на момент оценки.
Зуранолон — экспериментальный двухнедельный пероральный препарат для приема один раз в день, разрабатываемый для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) и ПРЛ. Исследование SKYLARK при PPD было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивалась эффективность и безопасность зуранолона в дозе 50 мг один раз в день в течение 14 дней по сравнению с плацебо. Женщины, включенные в исследование (n = 200), имели общий балл, равный или превышающий 26 на исходном уровне в HAMD-17, и наблюдались до 45 дней. Исследуемая популяция включала примерно 22% чернокожих или афроамериканок и 38% латиноамериканок или латиноамериканок.
Зуранолон в дозе 50 мг в целом хорошо переносился и продемонстрировал профиль безопасности, соответствующий наблюдаемому на сегодняшний день в программе клинических исследований. У женщин в обеих группах лечения, у которых возникли нежелательные явления, возникшие во время лечения (TEAE), большинство из них были легкой или средней степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными явлениями (>5% в группе зуранолона 50 мг) были сонливость, головокружение, седативный эффект, головная боль, диарея, тошнота, инфекция мочевыводящих путей и COVID-19. Никаких признаков симптомов абстиненции или повышенных суицидальных мыслей или поведения не было выявлено при оценке с помощью Контрольного списка для врачей из 20 пунктов и Шкалы оценки тяжести суицида Колумбийского университета соответственно.
«Положительные результаты исследования SKYLARK являются важным шагом в нашей миссии по оказанию помощи женщинам, страдающим послеродовой депрессией, быстро избавиться от симптомов депрессии, чтобы они могли снова почувствовать себя собой», — сказал Барри Грин, главный исполнительный директор Sage. "Послеродовая депрессия может иметь разрушительные последствия для женщин и их семей. В случае одобрения зуранолон станет первым пероральным препаратом, специально предназначенным для лечения ПРЛ".
«Послеродовая депрессия часто не распознается, и женщинам может потребоваться время для клинической диагностики и лечения», — сказала Кэтрин Доусон, доктор медицинских наук, руководитель отдела разработки терапии в Biogen. «Мы надеемся, что сможем предложить инновационный вариант лечения, который потенциально снизит подавляющее воздействие послеродовой депрессии на женщин и их семьи».
PPD является одним из наиболее распространенных медицинских осложнений во время и после беременности 1 и, по оценкам, затрагивает примерно одну из восьми женщин, родивших в США, или примерно 500 000 женщин ежегодно. 2 Симптомы ПРЛ могут включать депрессивное настроение, потерю интереса к деятельности, изменения режима сна и аппетита, снижение энергии, чувство вины или бесполезности, проблемы с концентрацией внимания и, в некоторых случаях, мысли о самоубийстве. 3 Несмотря на то, что Министерство здравоохранения и социальных служб США признало это заболевание первоочередной задачей общественного здравоохранения, показатели скрининга различаются, и почти 70% женщин с ПРЛ могут остаться недиагностированными. 1
«Каждый день мы слышим о разрушительных последствиях ПРЛ и других перинатальных расстройств настроения для женщин и их семей», — сказала Венди Н. Дэвис, доктор медицинских наук, PMH-C, исполнительный директор Международной организации послеродовой поддержки. «Доступ к лечению для женщин с ПРЛ по-прежнему очень низок, и многообещающие новые лекарства, которые могут работать быстро и конкретно, могут предоставить дополнительный вариант, который отчаянно необходим».
Программа клинических исследований NEST для зуранолона при ПРЛ включает исследования SKYLARK и ROBIN. Первое исследование в рамках программы NEST, исследование ROBIN фазы 3, также достигло своей основной конечной точки. Исследование ROBIN было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивалась эффективность, безопасность и фармакокинетика 30 мг зуранолона при лечении ПРД. Программа разработки зуранолона LANDSCAPE и NEST включает 7 клинических исследований по оценке безопасности и эффективности зуранолона при БДР и ПРЛ.
Sage Therapeutics и Biogen инициировали постоянную подачу заявки на новый лекарственный препарат (NDA) в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в отношении зуранолона для лечения MDD и планируют завершить регистрацию MDD NDA во второй половине 2022 года. Соответствующая заявка NDA для PPD ожидается в начале 2023 года.
Об исследовании SKYLARK Исследование
SKYLARK (217-PPD-301) представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3, в котором оценивалась эффективность и безопасность зуранолона в дозе 50 мг по сравнению с плацебо у взрослых женщин с тяжелой формой ПРЛ. 200 пациентов, включенных в исследование, были рандомизированы для приема 50 мг зуранолона или плацебо один раз на ночь в течение 14 дней. Затем за участниками исследования наблюдали еще четыре недели. Первичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем общего балла по рейтинговой шкале Гамильтона для депрессии (HAMD-17) на 15-й день. Компании ожидают дальнейшего раскрытия данных на предстоящих встречах и в публикациях. Для получения дополнительной информации об этом испытании посетите сайт Clinicaltrials.gov.
О послеродовой депрессии (ППД)
Послеродовая депрессия (ППД) является одним из наиболее распространенных медицинских осложнений во время и после беременности. 1 ППД может оказать серьезное негативное влияние на женщину, включая значительное функциональное нарушение, депрессивное настроение и/или потерю интереса к ее новорожденному, а также сопутствующие симптомы депрессии, такие как потеря аппетита, проблемы со сном, двигательные проблемы, отсутствие концентрации, упадок сил и низкая самооценка. По оценкам, PPD затрагивает примерно каждую восьмую рожавшую женщину в США или примерно 500 000 женщин ежегодно. 2
О Зуранолоне
Зуранолон (SAGE-217/BIIB125) — это разрабатываемый двухнедельный экспериментальный препарат для приема один раз в сутки для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) и послеродовой депрессии (ППД). Зуранолон представляет собой исследуемый пероральный нейроактивный стероид (НАС), положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМК-А (ПАМ). Система ГАМК является основным тормозным сигнальным путем мозга и центральной нервной системы и способствует регулированию функции мозга. Зуранолон получил от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США статус Fast Track и Breakthrough Therapy для MDD и Fast Track для PPD.
Зуранолон оценивается в программах клинических исследований LANDSCAPE и NEST. Две программы разработки включают в себя многочисленные исследования, изучающие использование зуранолона у нескольких тысяч человек с различными дозировками, клиническими конечными точками и парадигмами лечения. Программа LANDSCAPE включает пять исследований зуранолона у людей с БДР (MDD-201B, MOUNTAIN, SHORELINE, WATERFALL и CORAL Studies). Программа NEST включает два плацебо-контролируемых исследования зуранолона у женщин с ПРЛ (исследования ROBIN и SKYLARK). Кроме того, Shionogi завершила исследование фазы 2 зуранолона в Японии у людей с БДР.
О Sage Therapeutics
Sage Therapeutics — биофармацевтическая компания, бесстрашно ведущая путь к созданию мира с лучшим здоровьем мозга. Наша миссия — предлагать новаторские решения для доставки изменяющих жизнь лекарств для здоровья мозга, чтобы каждый человек мог процветать. Для получения дополнительной информации посетите сайт http://www.sagerx.com.
О Биогене
Являясь пионером в области неврологии, Biogen открывает, разрабатывает и поставляет во всем мире инновационные методы лечения людей, живущих с серьезными неврологическими заболеваниями, а также сопутствующие терапевтические средства. Biogen, одна из первых в мире глобальных биотехнологических компаний, была основана в 1978 году Чарльзом Вайсманном, Хайнцем Шаллером, сэром Кеннетом Мюрреем и лауреатами Нобелевской премии Уолтером Гилбертом и Филиппом Шарпом. Сегодня компания Biogen располагает лидирующим портфелем препаратов для лечения рассеянного склероза, представила первый одобренный препарат для лечения спинальной мышечной атрофии и разработала первый и единственный одобренный препарат для лечения определяющей патологии болезни Альцгеймера.
P.S. Нужно пояснить ,что данное исследование касаеться клинических исследований Зуранолола при терапии послеродовой депрессии,но параллельно идут ряд исследований при лечении БДР(Большого Депрессивного расстройства),которые находяться на 2-й стадии клинических испытаний и тоже показывают хорошие результаты,хотя и несколько запаздывают.