Исследования показывают, что более 16 миллионов взрослых американцев (6,7% взрослого населения) страдают от серьезного депрессивного расстройства (MDD), психоневрологического состояния, характеризующегося подавляющей грустью, изменениями поведения, нарушениями сна и когнитивным дефицитом. В настоящее время депрессия является основной причиной инвалидности в Соединенных Штатах среди людей в возрасте от 15 до 44 лет. Кроме того, известно, что приблизительно у 1 из 33 детей и у 1 из 8 подростков наблюдается клиническая депрессия.
Лечение первой линии при депрессии обычно включает комбинацию антидепрессантов и когнитивно-поведенческой терапии (КПТ). Изменения в здоровом образе жизни, такие как: плотная диета, снижение стресса, соблюдение режима сна, ежедневные физические упражнения и социальная активность - также помогают некоторым людям с депрессией. К сожалению, из всех людей с серьезным депрессивным расстройством лечение получают только около 50%.
Хотя приблизительно 70% людей, которые получают антидепрессанты, получают значительную терапевтическую пользу, остальные 30% являются частичными или не отвечающими. Частичные или не отвечающие на прием антидепрессантов, как правило, имеют низкое качество жизни, суицидальные мысли и долгосрочные функциональные нарушения. По этой причине существует большая необходимость в разработке новых антидепрессантов в 2018 году, чтобы помочь ~ 30% людей, которые плохо реагируют на лекарства, выпускаемые на современном рынке.
30+ новых антидепрессантов (2018): наркотики в клинических испытаниях
Ниже приведен список новых антидепрессантов, находящихся в разработке по состоянию на первый квартал 2018 года. В процессе написания этой статьи я размышлял над более старой статьей, посвященной антидепрессантам, которые разрабатывались в 2015 году . Как я и ожидал, многие из препаратов, проходивших клинические испытания в течение 2015 года, по-прежнему находятся в клинических испытаниях по состоянию на 2018 год. Тем не менее, некоторые потенциальные антидепрессанты успешно продвигаются в клинических испытаниях и / или находятся на грани выхода на рынок в этом году ( например ALKS 5461). Кроме того, приятно видеть больше лекарств в разработке в течение 2018 года, чем было в 2015 году.
Mediavine
ALKS-5461
Механизм: частичный агонист рецептора Mu + антагонист каппа-рецептора.
Статус: в ожидании одобрения FDA
Разработчик: Alkermes
ALKS 5461 - это лекарство, которое содержит комбинацию фиксированной дозы бупренорфина и самидорфана. Я писал о терапевтическом потенциале ALKS 5461 от депрессии за последние несколько лет и понял, что его уникальный механизм действия будет способствовать сильному антидепрессанту. Из-за его безопасности и заметной эффективности в ранних клинических испытаниях, препарат был быстро отслежен в процессе разработки.
Как это работает? «ALKS 5461» представляет собой комбинацию двух разных веществ: бупренорфина и самидорфана. Бупренорфин способствует улучшению настроения посредством частичного агонизма мю-опиоидного рецептора (MOR) и полного агонизма каппа-опиоидного рецептора (KOR). Бупренорфин, активный ингредиент в Suboxone и других опиоид-заместительной терапии, эффективно использовался не по прямому назначению в течение многих лет для лечения резистентных случаев депрессии. (Читайте: « Субоксон для депрессии ».)
Тем не менее, бупренорфин как самостоятельный агент считается одним из самых вызывающих привыкание лекарств в мире. По этой причине ALKS 5461 также состоит из самидорфана, который действует как селективный антагонист мю-опиоидного рецептора. По сути, самидорфан противодействует любой эйфорической или приятной интоксикации, получаемой из бупренорфина, которая может вызвать его привыкание, оставляя пользователям в основном антагонизм к рецептору каппа, чтобы блокировать выброс «динорфинов», которые могут улучшить настроение и уменьшить беспокойство. Хотя ALKS 5461 изначально шел в ногу с выпуском 2017 года, похоже, что он должен появиться на рынке где-то в 2018 или 2019 году.
Mediavine
Источник:
http://www.alkermes.com/research-and-de ... t/pipelineApimostinel
Механизм: NMDA рецептор частичный агонист
Статус: Фаза II (IV) и Фаза I (Устные) клинические испытания
Разработчик: Allergan
Apimostinel, также называемый NRX-1074, является препаратом, который был первоначально разработан Naurex для лечения депрессии, но в настоящее время проходит совместное исследование Naurex и Allergan (который приобрел Naurex). Препарат действует как селективный частичный агонист NMDA-рецепторов, особенно в аллостерических участках сайта связывания глицина. Хотя Apimostinel проявляет сходный механизм действия GLYX-13 (другое лекарство, разрабатываемое Naurex), он отличается от GLYX-13 тем, что он заметно более мощный по весу.
Сравнительный анализ показывает, что по весу апимостинел в несколько тысяч раз превышает активность GLYX-13. Ранее я обсуждал потенциальные преимущества использования NRX-1074 для депрессии , упоминая, что он быстро действует, лишен психотомиметических эффектов и, по-видимому, хорошо переносится. Предварительные данные указывают на то, что симптомы депрессии могут исчезнуть через 24 часа после приема Апимостинеля.
Более того, апимостинел усиливает настроение и зависит от дозы, поэтому более высокие дозы оказывают более выраженное антидепрессивное действие. Стоит отметить, что в ранних испытаниях однократная доза Апимостинеля обеспечивала большее облегчение при депрессивных симптомах, чем введение СИОЗС в течение нескольких недель. В настоящее время существует внутривенный формат препарата в фазе II клинических испытаний и оральный формат в фазе I.
Источник:
https://www.allergan.com/research-and-d ... n-pipelineAV-101
Механизм: антагонист рецептора NMDA
Статус: Фаза II клинических испытаний
Разработчик: VistaGen Therapeutics
Mediavine
AV-101 (4-CI-KYN или L-4-хлоркюренин) является пролекарством, разработанным VistaGen Therapeutics в качестве вспомогательного средства для лечения основного депрессивного расстройства. Поскольку это пролекарство, AV-101 остается полностью неактивным до тех пор, пока его не проглотят и не метаболизируют в химическую 7-CL-KYNA (также называемую 7-хлоркинуреновой кислотой). После своей биотрансформации в 7-CL-KYNA он противодействует NMDA-рецепторам, особенно через сайты связывания глицина.
Мощный антагонизм NMDA, проявляемый 7-CL-KYNA, модулирует нейротрансмиссию дофамина и ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). Предполагается, что нейрохимические эффекты 7-CL-KYNA дают почти мгновенный антидепрессантный эффект. Другими словами, этот препарат может улучшать настроение в течение нескольких минут после его введения, а не после нескольких недель лечения (как это обычно происходит с лекарствами, выпускаемыми в настоящее время на рынке).
Возможно, стоит отметить, что исследование AV-101 на животных моделях показывает, что он функционирует в качестве нейропротекторного агента , противодействующего экситотоксичности (повреждение от чрезмерных возбуждающих нейротрансмиттеров). Кроме того, AV-101 находится под следствием в качестве возможного лечения других заболеваний, таких как эпилепсия и невропатическая боль. В настоящее время AV-101 находится на этапе II клинических испытаний.
Источник:
https://www.vistagen.com/pipeline/av-101AXS-05
Механизм: NDRI , антагонист nAChR + SNRI , агонист сигма-1, антагонист NMDA
Статус: Фаза III клинических испытаний
Разработчик: Axsome Therapeutics
AXS-05 - это препарат, разрабатываемый Axsome Therapeutics специально для лечения депрессии, устойчивой к лечению, или депрессии, которая не отвечает на 2 или более традиционных методов лечения. AXS-05 содержит фиксированную дозу комбинации бупропиона (то есть велбутрина) и декстрометорфана (ДХМ). После приема AXS-05 бупропионный компонент ингибирует ферменты CYP2D6 (цитохром P450 2D6) в печени, чтобы продлить метаболизм декстрометорфана и в конечном итоге увеличить его биодоступность.
Mediavine
Как правило, декстрометорфан подвержен быстрому метаболизму у людей, так что трудно достичь потенциально терапевтических уровней декстрометорфана в кровотоке. Поскольку бупропион препятствует быстрому метаболизму декстрометорфана, концентрации декстрометорфана увеличиваются до потенциально терапевтических уровней. Это позволяет декстрометорфану оказывать мощное воздействие на мозг как неселективный ингибитор обратного захвата серотонина, ингибитор обратного захвата норэпинефрина, агонист рецептора сигма-1 и агонист рецептора NMDA.
Кроме того, бупропионный компонент уже считается эффективным при лечении основного депрессивного расстройства в качестве ингибитора обратного захвата норэпинефрина, слабого ингибитора обратного захвата дофамина и антагониста nAChR. Широко распространенные эффекты AXS-05 среди множества нейротрансмиттерных систем могут оказаться эффективными для пациентов с устойчивой к лечению депрессией. AXS-05 в настоящее время находится в фазе III клинических испытаний как для резистентной к лечению депрессии, так и для возбуждения при болезни Альцгеймера.
Источник:
http://axsome.com/axs-05/about-axs-05/BLI-1005
Механизм: NET ингибитор
Статус: Фаза II клинических испытаний
Разработчик: BioLite
BLI-1005 - это растительный экстракт, обычно используемый в качестве седативного средства в традиционной китайской медицине (TCM), который разрабатывается на Тайване компанией BioLite для лечения основного депрессивного расстройства. Экстракт функционирует как ингибитор NET (переносчик норэпинефрина), посредством чего он блокирует обратный захват норэпинефрина через переносчик норэпинефрина. Это увеличивает норадренергическую передачу сигналов и косвенно увеличивает концентрацию дофамина в определенных областях мозга.
Mediavine
Согласно веб-сайту BioLite, BLI-1005 защищен патентами в 8 странах: США, Великобритании, Японии, Германии, Франции, Италии, Швейцарии и Тайване. В исследованиях на животных BLI-1005 показал эффективность в лечении депрессии посредством ингибирования обратного захвата норэпинефрина. BioLite подозревает, что BLI-1005 может помочь в лечении серьезных депрессивных расстройств, при которых серотонинергические препараты (например, СИОЗС) неэффективны.
В I фазе клинических испытаний было обнаружено, что BLI-1005 безопасен для людей в дозах до 3800 мг. BLI-1005, по-видимому, проходит фазу II клинических испытаний с 2015 года, и результаты неясны. Хотя подгруппа людей может найти NRI полезными в качестве антидепрессантов (например, Strattera для депрессии ), большинство NRI никогда не поступали на рынок для лечения депрессии в Соединенных Штатах.
Источник:
http://www.biolite.com.tw/en/new-drug/bli1005.htmlБотокс® (OnabotulinumtoxinA)
Механизм: ингибитор лицевого нерва
Статус: Фаза II клинических испытаний
Разработчик: Allergan
OnabotulinumtoxinA, широко известный как «Ботокс», был предметом постоянного исследования в качестве потенциального лечения депрессии. В прошлом я размышлял о терапевтическом потенциале введения инъекций ботокса при депрессии . В отличие от обычных пероральных антидепрессантов, ботокс (OnabotulinumtoxinA) должен вводиться путем инъекций в различные участки лица.
Более конкретно, инъекции ботокса (OnabotulinumtoxinA) будут направлены на мышцы корругатора и procerus лица. При нацеливании на лицевые мышцы корругатора и прокеруса передача сигналов лицевого нерва будет смещаться, а выражение лица будет меняться от гомеостаза до Ботокса. Считается, что комбинация измененной передачи сигналов лицевого нерва и соответствующих изменений выражения лица облегчает антидепрессивный эффект.
Mediavine
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что инъекции ботокса улучшают настроение, тогда как инъекции физиологического раствора (плацебо) этого не делают. Более того, кажется, что только одно лечение ботоксом может вызвать длительный антидепрессантный эффект, возможно, минимизируя необходимость в постоянных инъекциях. Начиная с 2018 года, инъекции Ботокс Allergan остаются в фазе II клинических испытаний.
Источник:
https://www.allergan.com/research-and-d ... n-pipelineBTRX-246040
Механизм: антагонист рецептора NOC
Статус: Фаза II клинических испытаний
Разработчик: BlackThorn Therapeutics
BTRX-246040, ранее известный как LY-2940094, является сильнодействующим и селективным антагонистом рецептора ноцицептина (NOC), исследуемым для лечения основного депрессивного расстройства. Препарат был первоначально исследован Эли Лилли, но теперь, похоже, связан с BlackThorn Therapeutics под новым химическим названием. В проверочном исследовании, опубликованном в 2016 году, сообщалось, что LY-2940094 (40 мг) был безопасным, хорошо переносимым и эффективным для лечения депрессии у людей - в течение 8 недель.
Его предварительная эффективность в качестве антидепрессанта была подтверждена значительными изменениями в общих оценках GRID-Hamilton Depression Rating Scale-17 от исходного уровня до 8 недель. Кроме того, было отмечено, что LY-2940094 изменяет обработку эмоциональных стимулов в течение первой недели лечения - о чем свидетельствует повышенное распознавание положительных по сравнению с отрицательными выражений лица на эмоциональной пробной батарее. Данные предварительного исследования LY-2940094 одними из первых продемонстрировали терапевтический потенциал антагонизма рецепторов NOP при лечении депрессии.
Есть некоторые споры относительно того, будет ли BTRX-246040 продолжать разрабатываться для лечения большого депрессивного расстройства или вместо этого подвергаться исследованию в качестве лечения других неврологических расстройств. Тем не менее, BTRX-246040 обладает уникальным механизмом действия по сравнению с большинством антидепрессантов в стадии разработки. Антагонизация рецептора NOC, по-видимому, увеличивает концентрации моноаминов в нескольких областях головного мозга, усиливает нейрогенез и модулирует активацию гипоталамической оси надпочечников гипофиза (HPA).
Mediavine
Источник:
http://www.blackthornrx.com/#pipelineИсточник:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26585287CERC-301
Механизм: антагонист рецептора NMDA (NR2B-селективный)
Статус: Фаза II клинических испытаний
Разработчик: Cerecor
CERC-301 - это лекарство, которое FDA присвоило «ускоренное назначение» в 2013 году в качестве потенциального дополнительного средства лечения депрессии и суицидальных мыслей. Фармакодинамические исследования показывают, что CERC-301 функционирует как высокоселективный антагонист NR2B-субъединиц NMDA-рецепторов. Считается, что его селективное сродство к субъединицам NR2B NMDA-рецепторов сводит к минимуму вероятность психотомиметических эффектов (например, вызванного лекарственными средствами психоза ), которые обычно возникают с другими, менее селективными антагонистами NMDA-рецепторов.
Разработчик CERC-301, Cerecor, предполагает, что CERC-301 будет проявлять быструю антидепрессантную активность, так что облегчение симптомов депрессии может происходить в течение минут или часов после его введения, а не дней или недель. Предварительные данные исследований CERC-301 показывают, что препарат хорошо переносится и безопасен. Многие считают, что CERC-301 является наиболее перспективным антагонистом NMDA в разработке для лечения депрессии. Тем не менее, несмотря на быстрое отслеживание FDA, препарат маринован во второй фазе клинических испытаний с 2015 года.
Источник:
http://www.cerecor.com/pipeline/cerc-301.phpCERC-501
Механизм: антагонист KOR
Статус: Фаза III
Разработчик: Янссен
Mediavine
CERC-501 - это препарат, впервые разработанный Эли Лилли под названием LY-2456302. Однако в феврале 2015 года Eli Lilly продала LY-2456302 компании Cerecor Inc., которая переименовала исследуемый препарат CERC-501. В 2016 году CERC-501 прошел фазу II клинических испытаний в качестве стратегии увеличения антидепрессантов среди людей с устойчивой к лечению депрессией.
По состоянию на август 2017 года Cerecor продал права на CERC-501 компании Janssen Pharmaceuticals, которая продолжает свою разработку в качестве вспомогательного средства для лечения депрессии и вмешательства для лечения злоупотребления психоактивными веществами. Фармакодинамические оценки показывают, что CERC-501 действует как селективный антагонист KOR (каппа-опиоидного рецептора) короткого действия. Исследования показывают, что активация каппа-опиоидных рецепторов (KOR) может вызывать дисфорию, галлюцинации и психотомиметические эффекты, а также усиливать нейрохимические системы, связанные с синдромом дефицита вознаграждения , хроническим стрессом и большой депрессией.
Антагонизм каппа-опиоидного рецептора (KOR) с CERC-501 может облегчить антидепрессантный эффект путем противодействия ранее существовавшей активации каппа-опиоидного рецептора. Данные на животных моделях показывают, что антагонизм к каппа-опиоидному рецептору меняет научную беспомощность. Более того, комбинированное введение CERC-501 и других антидепрессантов (например, СИОЗС) приводит к синергетическому улучшению настроения (или большему усилению, чем было бы достигнуто при использовании любого агента в качестве отдельного). Побочные эффекты CERC-501, как сообщалось, были от слабых до умеренных, но не серьезных - на протяжении фазы III клинических испытаний.
Источник:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01913535Лиафензин (DB104)
Механизм: SNDRI
Статус: Фаза II
Разработчик: Denovo Biopharma
Лиафензин (DB104), ранее известный как BMS-820836, представляет собой SNDRI (ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина-допамина) или ингибитор тройного обратного захвата , который был впервые разработан AMRI и лицензирован для Bristol-Myers Squibb для лечения основного депрессивного расстройства. На втором этапе клинических испытаний препарат продемонстрировал эффективность, аналогичную эсциталопраму (например, Лексапро) и дулоксетину (то есть цимбалте). Однако Bristol-Myers Squibb прекратил свое развитие в значительной степени потому, что его эффективность не была заметно выше, чем у Lexapro и Cymbalta.
Mediavine
Хотя отсутствие превосходства над Lexapro и Cymbalta обычно не считается неудачей в разработке антидепрессантов, предполагается, что Liafensine вызывает большее количество побочных эффектов и обладает потенциалом злоупотребления. Его эффективность по отношению к профилю побочных эффектов и возможному злоупотреблению, вероятно, была причиной того, что разработка Bristol-Myers Squibb остановила развитие лиафензина. Тем не менее, лицензионные права Liafensine были приобретены Denovo Biopharma в 2017 году, и продолжаются клинические испытания фазы II ингибитора тройного обратного захвата.
Источник:
https://www.denovobiopharma.com/index8.htmlDSP-1200
Механизм: альфа-2А, D2, 5-HT2A антагонист
Статус: Фаза I
Разработчик: Sunovion Pharmaceuticals
DSP-1200 - это лекарство, разработанное Sunovion Pharmaceuticals для лечения резистентной депрессии. Препарат функционирует в качестве антагониста нескольких сайтов рецепторов нейротрансмиттеров, в том числе: альфа-2А адренергических рецепторов; Рецепторы допамина D2; и 5-HT2A серотониновые рецепторы. Учитывая механизм действия DSP-1200, меня удивляет, что он не будет сначала подвергаться исследованию в качестве лечения шизофрении - до устойчивой к лечению депрессии.
Возможно, существует более широкий рынок для лечения резистентной депрессии, чем шизофрения? В любом случае он блокирует альфа-2-рецепторы, которые представляют собой механизм действия тетрациклических антидепрессантов миансерина и миртазапина. Блокада рецепторов альфа-2A модулирует уровни норадреналина, дофамина и серотонина в нисходящем направлении - плюс может влиять на секрецию инсулина и уровень сахара в крови.
Mediavine
Понятно, что антагонизм D2-рецепторов снижает дофаминергическую активность, которая не обязательно помогает при депрессии. Антагонизм к D2-рецептору снижает дофаминергическую передачу сигналов, которая, как правило, облегчает положительные симптомы шизофрении, такие как бред и галлюцинации (например, слуховые голоса ). Наконец, антагонизм 5-HT2A-рецепторов может взаимодействовать с пирамидными нейронами и / или изменять префронтально-подкорковые пути для облегчения симптомов депрессии у пациентов с резистентной к лечению депрессией.
На данный момент DSP-1200 находится в Фазе I клинических испытаний. После размышления о механизме действия DSP-1200 кажется не более чем антипсихотическим средством, маскирующимся под антидепрессант; нечего волноваться.
Источник:
http://www.sunovion.us/research-and-dev ... eline.htmlEsketamine
Механизм: антагонист рецептора NMDA
Статус: Фаза III (завершена), клинические испытания
Разработчик: Джонсон и Джонсон
Эскетамин (также известный как «Ketanest S») исследуется как форма кетаминового спрея для носа от депрессии . Эскетамин состоит из S (+) - энантиомера химического кетамина (но не R-энантиомера), поэтому его [подходящее] название Es (происходит от «S») + кетамин. При интраназальном введении эскетамин действует преимущественно как неконкурентный антагонист рецептора NMDA - с дополнительным умеренным эффектом в качестве ингибитора обратного захвата дофамина (DRI).
Считается, что антагонизм NMDA-рецепторов быстро облегчает симптомы основного депрессивного расстройства, а также суицидальные мысли. Хотя интраназальный кетаминовый спрей может оказаться эффективным в качестве антидепрессанта с быстрым началом действия, существует ряд долгосрочных рисков, связанных с этим лечением, включая: нейротоксичность, диссоциацию и психотомиметические побочные эффекты (например, симптомы психоза). Хотя его терапевтический потенциал важен как антидепрессант, он может вызывать серьезные кратковременные и / или долгосрочные побочные эффекты.
Mediavine
По этой причине Esketamine продается специально для людей с устойчивой к лечению депрессией или для тех, кто попробовал несколько антидепрессантов с недостаточным симптоматическим облегчением. Похоже, что Esketamine завершил III фазу клинических испытаний. Ожидается, что Джонсон и Джонсон подадут заявку на утверждение FDA к концу 2018 года.
Источник:
http://www.investor.jnj.com/_document/j ... ff4e700000FKB01MD
Механизм: модулятор рецептора серотонина + ингибитор поглощения серотонина
Статус: Фаза II
Разработчик: Fabre-Kramer Pharmaceuticals
FKB01MD - это антидепрессант, разработанный Fabre-Kramer Pharmaceuticals. По словам разработчика, FKB01MD оказывает мощное и быстрое антидепрессивное действие, благодаря чему он понижает концентрации 5-HT2 рецепторов в течение ночи. Он проявляет 5 различных механизмов действия, некоторые из которых включают: ингибирование обратного захвата 5-НТ; Агонизм 5-HT2 рецепторов; Агонизм 5-HT1A рецептора; и 5-HT1D модуляция авторецепторов.
Предварительные данные предполагают, что FKB01MD эффективно изменяет муцицидное поведение (склонность к гибели мышей) среди крыс, где оно более эффективно, чем флуоксетин (то есть прозак) или дезипрамин. Более того, кажется, что FKB01MD обеспечивает превосходный антидепрессантный эффект по сравнению с СИОЗС среди моделей на животных в тесте Porsolt Forced-Swim. Разработчики полагают, что множество серотонинергических эффектов, оказываемых FKB01MD, приведут к более устойчивым и быстродействующим антидепрессантным реакциям у людей, чем обычные серотонинергические препараты (например, СИОЗС).
Кроме того, разработчики утверждают, что FKB01MD проявляет аналогичное: ингибирование обратного захвата 5-HT трициклическими антидепрессантами ; Антагонизм 5-HT2 рецепторов к тразодону; и взаимодействия рецептора 5-HT1A с азапиронами (например, буспирон). На данный момент FKB01MD находится на этапе II клинических испытаний. Доклинические данные испытаний показывают, что дозы 10-30 мг (два раза в день) хорошо переносятся с легкими побочными эффектами легкомысленности и тошноты.
Mediavine
Источник:
http://www.fabrekramer.com/?page_id=66Ganaxolone
Механизм: модулятор рецептора GABAA
Статус: Фаза II
Разработчик: Marinus Pharmaceuticals
Ганаксолон - это препарат, разрабатываемый компанией Marinus Pharmaceuticals для лечения послеродовой депрессии, а также ряда других состояний, таких как: эпилепсия и синдром хрупкости X. Фармакодинамические оценки показывают, что Ганаксолон функционирует как селективный положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМКА. При введении животным Ганаксолон оказывает противоэпилептическое и анксиолитическое действие, благодаря чему он соответственно защищает от судорог и уменьшает поведение, подобное тревожному.
Его действие в качестве положительного аллостерического модулятора как синаптических, так и экстрасинаптических рецепторов ГАМК помогает нормализации перенапряженных нейронов и экситотоксичности. Как и другие модуляторы ГАМК-рецептора, Ганаксолон связывается с аллостерическими участками ГАМК-рецептора, что вызывает открытие канала хлорид-иона для гиперполяризации нейрона. Гиперполяризация нейрона оказывает ингибирующее влияние на нейротрансмиссию, в результате чего вероятность потенциалов действия снижается.
По сравнению с другими агентами, которые модулируют рецептор GABAA, Ганаксолон может быть уникальным по своей способности воздействовать на сайты экстрасинаптических рецепторов. В настоящее время Ганаксолон находится на этапе II клинических испытаний. Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с Ганаксолоном, о которых сообщалось до настоящего времени, включают: сонливость, головокружение и усталость (большинство из которых следует ожидать при модуляции ГАМК-рецептора).
Источник:
http://www.marinuspharma.com/ganaxolone/Mediavine
Люматеперон (ITI-007)
Механизм: антагонист серотониновых рецепторов
Статус: Фаза II
Разработчик: внутриклеточная терапия
Люматеперон - это лекарство, которое исследуется внутриклеточной терапией в качестве потенциального средства для лечения нескольких психоневрологических состояний, включая большое депрессивное расстройство. Клинические испытания Lumateperone для лечения основного депрессивного расстройства в настоящее время находятся в фазе II. Тем не менее, испытания Lumateperone для шизофрении почти завершены - уже проведены два испытания фазы III.
Анализ фармакодинамики люматеперона показывает, что он, вероятно, окажется наиболее эффективным в качестве антипсихотического средства для лечения шизофрении. В частности, люматеперон действует как антагонист рецептора 5-HT2A; Частичный агонист пресинаптического рецептора D2; Антагонист постсинаптических рецепторов D2; и ингибитор SERT. Кроме того, кажется, что Lumateperone взаимодействует с рецепторами D1; рецепторы альфа-1А; и альфа-1B рецепторы.
По сравнению с другими антипсихотическими препаратами Lumateperone уникален тем, что его сродство к рецепторам 5-HT2A и D2 различается примерно в 60 раз; это превосходит все существующие на рынке антипсихотики. Кроме того, Lumateperone, кажется, противодействует психотическим симптомам и заметно улучшает негативные симптомы, такие как социальный дефицит и депрессия среди людей с шизофренией. Его способность смягчать негативные симптомы шизофрении лучше, чем рисперидон, может сделать его полезным средством для лечения основного депрессивного расстройства.
Источник:
http://www.intracellulartherapies.com/p ... ateperone/JNJ-39393406
Механизм: альфа-7 наЧР модулятор
Статус: Фаза II
Разработчик: Янссен
Mediavine
JNJ-39393406 - это экспериментальный препарат, разрабатываемый компанией Janssen, дочерней компанией Johnson & Johnson, для лечения основного депрессивного расстройства, а также отказа от курения. По сравнению с большинством существующих на рынке антидепрессантов, JNJ-39393406 уникален тем, что он действует исключительно как селективный положительный аллостерический модулятор (PAM) альфа-7 никотинового ацетилхолинового рецептора. Фармакодинамические исследования показывают, что препарат не взаимодействует с альфа-4-бета-2 или альфа-3-бета-4 никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами или 5-НТ3 рецепторами.
Более того, создается впечатление, что лекарство не взаимодействует с комплексной панелью из 62 рецепторов и ферментов. Введение JNJ-39393406, по-видимому, снижает порог активации альфа-7 nAChR в 10–20 раз - в зависимости от дозы и увеличивает максимальный агонистический ответ альфа-7 nAChR в 17–20 раз. фолд. Другими словами, JNJ-39393406 облегчает активацию альфа-7 nAChR и позволяет активации превышать нормативные биологические уровни.
По состоянию на февраль 2018 года JNJ-39393406 находится в фазе II клинических испытаний для лечения основного депрессивного расстройства и отмены никотина . JNJ-39393406 ранее был исследован как вмешательство при болезни Альцгеймера и шизофрении, однако его оценка для этих состояний была прекращена. Учитывая тот факт, что JNJ-39393406 функционирует не так, как большинство антидепрессантов, и обладает целенаправленным механизмом действия - это разработка, которую стоит отслеживать.
Источник:
https://ncats.nih.gov/files/JNJ-39393406.pdfИсточник:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18583432JNJ-54175446
Механизм: антагонист пуринергического рецептора P2X7
Статус: Фаза I
Разработчик: Янссен
JNJ-54175446 - это еще одно экспериментальное лекарство, разработанное компанией Janssen, подразделением Johnson & Johnson, для лечения основного депрессивного расстройства. Поскольку он находится на ранней фазе I клинических испытаний, большинство подробностей о безопасности и терапевтической эффективности JNJ-54175446 у людей остаются неизвестными. Тем не менее, фармакодинамические данные предполагают, что JNJ-54175446 функционирует как антагонист пуриновых рецепторов, в частности, рецепторов P2X7.
Mediavine
Согласно научным данным, впервые антагонист P2X7 был исследован для лечения психоневрологических расстройств в 2007 году. Другими словами, исследователи тестировали антагонисты P2X7 только на моделях животных в течение примерно 10 лет. Доклиническое тестирование антагонистов P2X7 показывает, что на животных моделях депрессии антагонисты P2X7 снижают баллы депрессии, а также множество других неврологических состояний, включая: расстройства аутистического спектра, биполярное расстройство и нейродегенеративные расстройства (например, болезнь Альцгеймера).
Кроме того, в мышиной модели депрессии, нокаутирование рецептора P2X7 дает антидепрессантоподобные эффекты - по сравнению с контролем. Тем не менее, хотя антагонизм рецептора P2X7 обычно связан с антидепрессивным эффектом, не все антагонисты P2X7, по-видимому, лечат депрессию у мышей. Учитывая его уникальный механизм действия, будет интересно узнать влияние JNJ-54175446 на человека.
Источник:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02902601Источник:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24928329Ансофаксин (LY03005)
Механизм: SNDRI
Статус: Фаза I
Разработчик: Luye Pharma Group
Ансофаксин гидрохлорид (LY03005) - это ингибитор тройного обратного захвата (серотонин-норадреналин-дофамин), разработанный Luye Pharma Group для лечения депрессии средней и тяжелой степени. Фармакодинамическая оценка ансофаксина показывает, что он действует как SNDRI и является пролекарством десвенлафаксина. Тем не менее, по сравнению с десвенлафаксином (то есть Pristiq), ансофаксин проявляет заметный дофаминергический эффект, одновременно модулируя серотонин и норэпинефрин.
Mediavine
Исходя из предварительных данных, можно фактически классифицировать ансофаксин как DSNRI (ингибитор обратного захвата допамина-серотонина-норэпинефрина) - учитывая, что он, по-видимому, демонстрирует наибольшее ингибирование обратного захвата дофамина, за которым следуют серотонин и норэпинефрин соответственно. Похоже, что ансофаксин в настоящее время находится в фазе I клинических испытаний. Согласно веб-сайту разработчика, ансофаксин был создан в форме таблеток продленного действия.
До настоящего времени ансофаксин оценивался в 2 исследованиях на людях с 72 и 48 участниками соответственно. Исходя из имеющихся данных исследования I фазы, кажется, что ансофаксин хорошо переносится и безопасен в дозах от 40 до 160 мг. Luye Pharma Group считает, что это развитие будет иметь меньше побочных эффектов и более быстрое начало действия по сравнению с доступными в настоящее время антидепрессантами.
Источник:
http://www.luye.cn/lvye_en/newsshow.php?id=138MIN-117
Механизм: SDRI
Статус: Фаза II
Разработчик: Минерва Нейронауки
MIN-117 - серотонин-дофаминовый модулятор, разработанный Minerva Neurosciences для лечения большой депрессии. Его механизм действия нацелен на комбинацию рецепторов и транспортеров, включая рецепторы альфа-1А; рецепторы альфа-1B; Рецепторы 5-HT2A; SERT (транспортер серотонина); и DAT (переносчики допамина). В частности, было показано, что MIN-117 действует как антагонист 5-HT1A и 5-HT2A; ингибитор обратного захвата серотонина и дофамина; и модулятор альфа-1А и альфа-1В адренергических рецепторов.
Minerva Neurosciences предполагает, что MIN-117 предназначен для устранения неуправляемых симптомов у лиц с тяжелым депрессивным расстройством плюс сопутствующая тревога или тревожные симптомы. Разработчики предполагают, что MIN-117 будет действовать быстрее, безопаснее и лучше переноситься, чем большинство современных антидепрессантов на рынке. В настоящее время MIN-117 находится на этапе II клинических испытаний в качестве вмешательства для депрессии.
Mediavine
Хотя MIN-117 интенсивно нацелен на серотониновую систему, он также повышает концентрацию дофамина, что может оказаться полезным для подгруппы людей с депрессией, связанной с низкой передачей сигналов дофамина . Хотя я скептически отношусь к предположению, что MIN-117 будет безопаснее и лучше переносится, чем доступные лекарства, разумно предположить, что дофаминовый компонент может сделать его более быстродействующим.
Источник:
http://www.minervaneurosciences.com/inn ... e/min-117/Seltorexant (MIN-202)
Механизм: антагонист Орексин-2
Статус: Фаза II (завершена)
Разработчик: Minerva Neurosciences & Janssen
Seltorexant, также называемый MIN-202 (Minerva) и JNJ-42847922 или JNJ-922 (Janssen), является исследуемым низкомолекулярным селективным антагонистом орексиновых рецепторов, разрабатываемым Minerva Neurosciences и Janssen. Клинические испытания оценивают Seltorexant для лечения основного депрессивного расстройства, а также бессонницы - двух психоневрологических состояний, которые часто являются коморбидными. По словам разработчиков, Seltorexant блокирует активацию нейронов в мозге, которые способствуют бодрствованию, в частности, посредством связывания с рецепторами орексин 2 (Orx-2).
Известно, что внутри мозга системы орексинов вовлечены в поддержание циклов сна / бодрствования, а также метаболизма. Seltorexant стремится селективно противодействовать (блокировать) рецепторам орексина 2, которые уменьшают передачу сигналов орексином, необходимую для поддержания бдительности и бодрствования. В результате это может противодействовать бессоннице, а также улучшать сон, делая его более глубоким и / или более восстановительным.
Поскольку системы орексинов могут влиять на секрецию гормонов стресса через ось HPA (гипофизарный надпочечник), а ось HPA часто гиперактивна у людей с депрессией, считается, что Seltorexant может также облегчить симптомы депрессии. В депрессивных людях с высоким уровнем кортизола и / или ранее существовавшими нарушениями сна Seltorexant может быть существенным преимуществом.
Mediavine
Источник:
http://www.minervaneurosciences.com/inn ... e/min-202/Источник:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27909987NSI-189
Механизм: индуктор нейрогенеза
Статус: Фаза III (?)
Разработчик: Neuralstem Inc.
NSI-189 является экспериментальным препаратом, разрабатываемым Neuralstem Inc. для лечения основных депрессивных расстройств, когнитивных нарушений и нейродегенеративных расстройств. Интересным фактом является то, что NSI-189 был разработан путем фенотипического скрининга более 10000 соединений, чтобы определить, какие из них индуцировали наибольшую степень нейрогенеза in vitro (клетки). NSI-189 оказался эффективным как in-vitro, так и на грызунах, и после этого будет испытан на людях с серьезным депрессивным расстройством.
Я писал о терапевтическом потенциале NSI-189 для лечения депрессии , однако неясно, получит ли препарат когда-либо одобрение FDA в качестве лечения (автономного или дополнительного) для лечения большого депрессивного расстройства. В фазе II клинических испытаний NSI-189 не смог достичь своей первичной конечной точки за счет снижения баллов по MADRS у 220 пациентов с тяжелым депрессивным расстройством. Тем не менее, существенные улучшения наблюдались во вторичных испытательных конечных точках депрессии и когнитивной функции.
В результате его неудачи в клинических испытаниях фазы II остается неизвестным, будет ли он подвергаться дальнейшим клиническим испытаниям в качестве антидепрессанта (например, в качестве дополнения) - или его исследование по поводу лечения депрессии будет прекращено. Тем не менее, NSI-189 будет продолжать проходить оценку для лечения неврологических расстройств и нарушений ЦНС, включая невропатию, ишемический инсульт и когнитивные нарушения. Поскольку NSI-189, по-видимому, обеспечивает улучшение некоторых депрессивных симптомов и когнитивных нарушений (что подтверждается вторичными конечными точками), разумно предположить, что он может оказаться полезным в качестве дополнительной терапии среди пациентов с депрессией.
Mediavine
Источник:
https://www.neuralstem.com/pipeline/ns-189Носовой спрей PH10
Механизм: хеморецепторный клеточный модулятор
Статус: Фаза II
Разработчик: Ферин Фармасьютикалс
PH10 - это лекарство, разработанное компанией Pherin Pharmaceuticals для лечения основных депрессивных расстройств. Pherin Pharmaceuticals специально занимается разработкой методов лечения заболеваний и расстройств человека с использованием «феринов» (молекул ферина), отсюда и их название. Ферины, также классифицированные как вомероферины, представляют собой синтетические нейроактивные стероиды без запаха, которые взаимодействуют с носовыми хемосенсорными рецепторами (и другими рецепторами в ЦНС), вызывая дозозависимые и обратимые физиологические эффекты.
Препарат PH10 был сформулирован в виде низкомолекулярного назального спрея. В небольших клинических испытаниях II фазы, PH10, по-видимому, способствовал быстрым антидепрессантным эффектам, в результате чего депрессивные симптомы были значительно уменьшены менее чем за 1 неделю. Хотя исследование фазы II было небольшим, размеры эффекта (d Коэна) были значительными: 1,01 (для высоких доз PH10 по сравнению с плацебо) и 0,71 (для низких доз PH10 по сравнению с плацебо).
Среди тех, кто получил спрей для носа PH10, от 60% до 80% демонстрировали ремиссию от депрессивных симптомов. Спрей PH10 вызывал несколько побочных эффектов, таких как сонливость, раздражение носа (этого следовало ожидать) и головная боль, однако его считали хорошо переносимым. Это, безусловно, уникальный антидепрессант на ранних стадиях развития; больше информации о его фармакодинамике позволит лучше понять его антидепрессантное действие.
Источник:
http://www.pherin.com/products.htmlMediavine
Рапастинель (GLYX-13)
Механизм: модулятор рецептора NMDA
Статус: Фаза III
Разработчик: Allergan
Рапастинел (ранее известный как GLYX-13) - это лекарство, разрабатываемое Allergan (ранее проверенное Naurex до приобретения Allergan) в качестве вспомогательного вмешательства для лечения резистентной депрессии (или депрессии, которая не реагирует на 2 или более вмешательства первой линии ). Препарат неактивен при пероральном введении и специально разработан для внутривенного введения. Он действует как селективный, умеренный частичный агонист (смешанный антагонист / агонист) в аллостерическом сайте на глициновой субъединице рецепторного комплекса NMDA.
Предварительные данные свидетельствуют о том, что Рапастинел обладает быстродействующим действием и дает длительный антидепрессантный ответ. Более того, создается впечатление, что Рапастинел значительно усиливает когнитивную функцию посредством ингибирования и усиления трансдукции сигнала, опосредованной рецепторами NMDA. Введение Рапастинела животным улучшает память и способности к обучению - независимо от возраста животного, а также облегчает нейропротекторный эффект.
Рапастинел классифицируется как гликсиновое соединение, полученное в результате модификации структуры моноклонального антитела, которое модулирует рецепторы NMDA, известного как «B6B21». Основываясь на предварительных данных исследования, Rapastinel является одним из наиболее перспективных вмешательств для лечения резистентной депрессии. Тем не менее, Apimostinel (еще одно лекарство, разработанное Allergan, которое уже обсуждалось) призвано служить улучшенной версией Rapastinel с точки зрения потенции. (Подробнее о: « GLYX-13 для депрессии »).
Источник:
https://www.allergan.com/research-and-d ... n-pipelineRP-5063
Механизм: частичный агонист серотонина и допамина
Статус: Фаза I
Разработчик: Reviva Pharmaceuticals
Mediavine
RP-5063 - это вещество, исследуемое Reviva Pharmaceuticals для лечения основного депрессивного расстройства, а также других психоневрологических состояний, таких как шизофрения и шизоаффективное расстройство. Клинические испытания RP-5063 для лечения основного депрессивного расстройства в настоящее время находятся на этапе I. Однако RP-5063 уже находится на этапе III клинических испытаний для лечения шизофрении.
Фармакодинамические оценки показывают, что RP-5063 функционирует как «стабилизатор допамин-серотониновой системы». В частности, он действует как частичный агонист рецепторов D2, D3 и D4; Частичный агонист рецептора 5-HT1A и 5-HT2A; и антагонист рецептора 5-HT6 и 5-HT7. RP-5063 проявляет высокую аффинность к рецепторам D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT7 и H1 и умеренную аффинность к рецепторам D1, D5, 5-HT3 и 5-HT6; SERT; и альфа-1B адренергические рецепторы.
Учитывая фармакодинамику, кажется, что RP-5063, вероятно, будет более полезен в качестве антипсихотического средства, чем антидепрессанта. Тем не менее, поскольку препарат взаимодействует с множеством различных серотониновых рецепторов и переносчиков, он может облегчить симптомы многих психоневрологических состояний, включая депрессию.
Источник:
http://revivapharma.com/clinical-trails/SAGE-217
Механизм: модулятор рецептора GABAA
Статус: Фаза II
Разработчик: Sage Therapeutics
SAGE-217 - это исследуемое химическое вещество, разработанное компанией Sage Therapeutics для лечения основных депрессивных расстройств и послеродовой депрессии, а также тремора при паркинсоне, бессоннице и эпилепсии. Согласно Sage Therapeutics, SAGE-217 является синтетическим нейростероидом прегнана, который функционирует как положительный аллостерический модулятор рецептора GABAA. Предполагается, что SAGE-217 станет усовершенствованным и фармацевтическим преемником Брексанолона - еще одной разработки Sage Therapeutics для лечения депрессии, которая будет продолжена в клинических испытаниях.
Mediavine
По состоянию на февраль 2018 года SAGE-217 проходит фазу II клинических испытаний на предмет серьезного депрессивного расстройства и послеродовой депрессии. SAGE-217 проявляет высокую биодоступность при пероральном введении, и, учитывая его период полураспада, многие полагают, что SAGE-217 будет вводиться один раз в день. Учитывая его первичное действие на рецепторы ГАМК, разумно предположить, что SAGE-217 будет более полезен при лечении тревожных расстройств - по сравнению с депрессивными расстройствами.
Источник:
https://www.sagerx.com/programs.phpБрексанолон (Аллопрегнанолон)
Механизм: модулятор рецептора GABAA
Статус: Фаза III
Разработчик: Sage Therapeutics
Брексанолон (аллопрегнанолон) - это лекарство, исследуемое Sage Therapeutics для лечения основного депрессивного расстройства и послеродовой депрессии. Понятно, что аллопрегнанолон представляет собой эндогенный ингибирующий нейростероид прегнана, синтезируемый из прогестерона. Механизм действия брексанолона включает положительную аллостерическую модуляцию ГАМК-рецепторов.
Исследования показывают, что уровни аллопрегнанолона могут значительно влиять на патофизиологию расстройств настроения. Считается, что введение брексанолона дает комбинацию: антидепрессанта, антиагрессивного, анксиолитического, просоциального, просексуального и проссыпного эффектов, каждый из которых может помочь улучшить настроение у лиц с серьезным депрессивным расстройством. Интересным является тот факт, что существует двухфазное «U-образное» действие брексанолона на рецепторы ГАМК.
Умеренное повышение уровня аллопрегнанолона (1,5-2 нМ / л) ингибирует рецептор ГАМК, в то время как концентрации, которые ниже или выше, стимулируют рецептор и могут вызывать негативные эффекты, такие как депрессия, беспокойство, раздражительность и агрессия. Размышляя о его механизме действия, можно удивиться, что брексанолон исследуется на предмет депрессии, а не тревоги. Тем не менее, существует вероятность, что он может облегчить послеродовую депрессию и / или «тревожно-депрессивные» состояния.
Mediavine
Источник:
https://www.sagerx.com/programs.phpВилоксазин (SPN-809)
Механизм: NRI
Статус: Фаза I
Разработчик: Supernus Pharmaceuticals
Вилоксазин - это вещество, которое исследуется Supernus Pharmaceuticals для лечения основного депрессивного расстройства. Интересно, что Вилоксазин не является новым химикатом - он был впервые продан в 1976 году компанией Imperial Chemical Industries. Кроме того, Вилоксазин был назначен в качестве антидепрессанта в различных европейских странах с 1970-х до начала 2000-х, но FDA никогда не одобрял его.
В 2002 году мировое производство Вилоксазина было прекращено по деловым причинам. В качестве антидепрессанта Вилоксазин действует как селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NRI), благодаря чему он увеличивает внеклеточные концентрации норэпинефрина. Говорят, что Вилоксазин оказывает стимулирующее действие, похожее на амфетамины, без признаков зависимости.
В 2015 году Supernus Pharmaceuticals начала разработку форматов Вилоксазина для лечения большого депрессивного расстройства (SPN-809) и СДВГ (SPN-812). Хотя Вилоксазин действительно взаимодействует с серотонином, его серотонинергические действия очень минимальны. Поскольку механизм действия Вилоксазина хорошо изучен при депрессии, я был бы удивлен, если бы он оказался эффективным в качестве антидепрессанта, - но не удивился бы, если бы он получил одобрение на лечение СДВГ.
Источник:
https://www.supernus.com/research-devel ... s-pipeline.
Sirukumab
Mediavine
Механизм: ингибитор IL-6
Статус: Фаза II
Разработчик: Янссен
Сирукумаб - это препарат моноклональных антител человека, предназначенный, главным образом, для лечения ревматоидного артрита. Тем не менее, компания Janssen (дочерняя компания Johnson & Johnson), исследует безопасность и эффективность Sirukumab для лечения депрессии. Сирукумаб действует как ингибитор интерлейкина-6 (ИЛ-6), провоспалительного цитокина.
Давние свидетельства связывают системное воспаление с серьезным депрессивным расстройством. По этой причине считалось, что уменьшение воспаления посредством ингибирования передачи сигналов IL-6 может обратить вспять физиологические процессы, связанные с депрессивными расстройствами, и в конечном итоге улучшить настроение. Систематический обзор Sirukumab показывает, что он кажется безопасным, терпимым и эффективным в модулировании активации иммунной системы и воспалительных реакций.
Исследователи предполагают, что Сирукумаб может оказывать множество благоприятных эффектов среди людей с депрессией, таких как: улучшение ангедонии; смягчение когнитивных нарушений; и уменьшение отрицательных валентных нарушений. Возможно, люди с серьезным депрессивным расстройством могут пройти тестирование на повышение уровня IL-6 перед использованием сирукумаба. Если у человека повышен уровень ИЛ-6 и потенциально он является основной причиной его депрессии, Сирукумаб может быть полезной терапией.
Источник:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02473289Источник:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5216059/Страда (Адеметионин)
Механизм: метилирующий модулятор
Статус: Фаза II
Разработчик: MSI Methylation Sciences
Strada - это новая формула антидепрессанта, которая разрабатывается и содержит адеметионин (форму аминокислоты метионин), также называемый S-аденозилметионин (SAMe). Понятно, что организм человека обычно вырабатывает адекватный адеметионин для поддержания общего состояния здоровья, однако такие вещи, как: проблемы метилирования или дефицит метионина, фолата и витамина В12, могут привести к резкому снижению уровня адеметионина. Низкие концентрации адеметионина связаны с депрессией, тогда как добавление адеметионина иногда эффективно при лечении депрессии.
Mediavine
Поскольку адеметионин не может быть получен из диеты, он продается как безрецептурная пищевая добавка, чтобы помочь увеличить концентрации адеметионина у людей, которые, как считается, имеют дефицит. По сравнению с SAMe Strada отличается тем, что композиция значительно повышает биодоступность адеметионина. Повышенная биодоступность адеметионина, связанная с введением Страды, может оказывать более сильный и / или целевой антидепрессантный эффект, чем SAMe.
Данные ранних клинических испытаний Strada указывают на то, что формула безопасна, переносима и значительно более биодоступна, чем современные модуляторы метилирования. Страда предназначена для перорального приема один раз в день, и разработчики считают, что это окажется терапевтическим средством для лечения депрессии. Хотя это не разработка, которой я особенно восхищаюсь, это может быть обновление по сравнению с SAMe.
Источник:
http://methylationsciences.com/index.php/strada/SUVN-911
Механизм: антагонист НАЧР
Статус: Фаза I
Разработчик: Suven Life Sciences
SUVN-911 - это химическое вещество, исследуемое Suven Life Sciences для лечения основного депрессивного расстройства. Предварительные исследования показывают, что SUVN-911 действует как селективный антагонист никотинового ацетилхолинового рецептора альфа-4-бета-2 (nAChR). Считается, что антагонизм альфа-4-бета-2 nAChR влияет на передачу сигналов ацетилхолина, которая вызывает десенсибилизацию nAChR.
Поскольку десенсибилизация сайтов nAChR связана с симптомами депрессии, считается, что введение SUVN-911 может обратить вспять эти симптомы путем противодействия десенсибилизации nAChR. Животные модели депрессии проявляют антидепрессантоподобные эффекты после введения антагонистов nAChR - как в тестах на подвеску хвоста (TST), так и в тесте принудительного плавания (FST).
Mediavine
Разработчики SUVN-911 утверждают, что он обладает превосходными антидепрессивными свойствами, такими как быстрое начало действия и не имеет нежелательных побочных эффектов, таких как: увеличение веса, сексуальная дисфункция и когнитивный дефицит. По состоянию на февраль 2018 года SUVN-911 находится на ранней фазе I клинических испытаний.
Источник:
http://www.suvenincusa.com/suvn-911/Травиво (Гепироне Э.Р.)
Механизм: 5-HT1A селективный частичный агонист
Статус: в ожидании одобрения FDA
Разработчик: Fabre-Kramer Pharmaceuticals
Травиво (Гепирон ER) является антидепрессантом, который FDA первоначально неоднократно отвергал из-за опасений эффективности. Впервые он был отклонен в 2004 году, а затем снова в 2007 году. Тем не менее, FDA пересмотрело данные по Гепирону в 2015 году и отменило свое первоначальное отклонение препарата, что дало ему благоприятный обзор. По состоянию на январь 2018 года Gepirone ожидает предварительного одобрения со стороны FDA и, вероятно, выйдет на рынки в течение следующего года под торговой маркой «Travivo».
Я уже писал об использовании Travivo для депрессии и тревожных расстройств . Препарат относится к той же классификации азапирона, что и Буспар (буспирон), но действует несколько иначе, так как оказывает большее влияние на рецепторы 5-HT1A как частичный агонист - и имеет ограниченное взаимодействие с рецептором D2. По сути, Travivo может быть немного измененной версией Buspar для беспокойства с гораздо более сильным антидепрессивным эффектом.
Учитывая механизм его действия, разумно предположить, что Травиво будет полезен при тревожной депрессии (то есть при тревожно-депрессивных расстройствах). Более того, исследования показывают, что Травиво проявляет просексуальные эффекты, благодаря которым он может обратить вспять сексуальную дисфункцию у мужчин и женщин; эти просексуальные эффекты не зависят от его антидепрессивного и анксиолитического действия. Я подозреваю, что Травиво, хотя и не новое лекарство, станет одним из самых безопасных психиатрических препаратов, если и когда оно появится на рынке.
Mediavine
Источник:
http://www.fabrekramer.com/?page_id=416TS-121
Механизм: агонист рецептора вазопрессина (V1B)
Статус: Фаза II
Разработчик: Taisho Pharmaceutical
TS-121 - это химическое вещество, разрабатываемое Taisho Pharmaceutical для лечения большого депрессивного расстройства. Согласно Taisho Pharmaceutical, TS-121 является перорально активным лекарственным средством, которое действует как селективный антагонист рецептора вазопрессина. Конкретно, TS-121 противодействует рецепторам вазопрессина-1B (V1B).
Данные на животных моделях показывают, что активация рецепторов вазопрессина может быть жизнеспособной мишенью для лечения депрессии. Блокирование рецептора вазопрессина-1B на животных моделях депрессии дает антидепрессантоподобный и анксиолитический эффекты. У животных блокада рецепторов V1B приводит к снижению концентрации АКТГ в плазме, вероятно, путем ингибирования активации оси HPA.
У людей известно, что главный SNP-гаплотип рецептора аргинина вазопрессина-1B защищает от сильной депрессии. Более того, исследования на людях показывают, что антагонизм к рецептору V1B, по-видимому, обращает дисфорию во время отмены лекарственного средства и модулирует активацию оси HPA. TS-121 является уникальным антидепрессантом в процессе клинических испытаний. По состоянию на май 2017 года химическое вещество вошло в фазу II клинических испытаний в качестве вмешательства при депрессии.
Источник:
http://www.taisho-holdings.co.jp/en/ir/ ... velopment/Другие антидепрессанты в клинических испытаниях (2018)
В дополнение к приведенному выше списку антидепрессантов в клинических испытаниях на депрессию, 2 препарата, которые уже одобрены для других психоневрологических состояний, проходят дополнительные испытания в качестве потенциальных добавок при лечении основного депрессивного расстройства. Я придерживаюсь мнения, что эти лекарства несут в себе значительно больший риск и побочные эффекты, чем большинство существующих на рынке не антипсихотических, антидепрессивных препаратов и добавок.
Mediavine
Тем не менее, многие люди с серьезной депрессией плохо реагируют на современные антидепрессанты и добавки - так что применение антипсихотического средства может оказаться полезным для некоторых людей в качестве средства для повышения настроения в крайнем случае. Вполне вероятно, что каждый из них будет утвержден в качестве антидепрессанта, что поможет соответствующим компаниям получить большую прибыль.
Нуплазид® (Пимавансерин)
Механизм: модулятор рецептора 5-HT2A и 5-HT2C
Статус: Фаза II
Разработчик: ACADIA Pharmaceuticals
Нуплазид в настоящее время является первым и единственным препаратом, получившим одобрение FDA для лечения психоза, связанного с болезнью Паркинсона. В частности, Нуплазид лечит галлюцинации (например, слуховые голоса) и бред (мысли, которые не совсем точно отражают реальность) у пациентов с болезнью Паркинсона. По сравнению с другими антипсихотическими препаратами, уникальным в нуплазиде является то, что он лишен дофаминергических эффектов.
Фармакодинамические оценки препарата показывают, что он действует преимущественно как высокоселективный модулятор рецептора 5-HT2A (обратный агонизм и антагонизм) и, в меньшей степени, модулятор рецепторов 5-HT2C. Хотя он незначительно взаимодействует с рецепторами сигма-1, он не имеет значительного взаимодействия с серотонином, мускариновым ацетилхолином, гистамином или адренергическими рецепторами. Считается, что нуплазид будет иметь меньше побочных эффектов и большую эффективность, чем другие антипсихотики.
Я думаю, что мне нравится в нуплазиде то, что он не взаимодействует с дофаминовыми (D2 и D3) рецепторами. Отсутствие дофаминергического эффекта должно сделать его лучше переносимым, чем большинство современных антипсихотических препаратов, используемых в качестве дополнения к депрессии.
Mediavine
Источник:
http://www.acadia-pharm.com/product/Врайлар ™ (Карипразин)
Механизм: частичный агонист рецептора D2 и D3 + модулятор рецептора 5-HT1A
Статус: Фаза III
Разработчик: Allergan
Врайлар является антипсихотическим препаратом, одобренным FDA для лечения шизофрении и биполярной мании. Он действует как частичный агонист рецептора D3 и рецептора D2 - с высокой селективностью в отношении рецептора D3. На данный момент, он находится в фазе III клинических испытаний в качестве дополнительного лечения для серьезного депрессивного расстройства.
Как и другие аналогичные антипсихотики, наиболее распространенные побочные эффекты Врайлара включают: акатизию, бессонницу и увеличение веса. Другие побочные эффекты, наблюдаемые при кратковременном применении, включают: экстрапирамидные симптомы, седативный эффект, тошноту, головокружение, рвоту, беспокойство и запоры. Предположительно, Vraylar, кажется, не изменяет метаболические уровни, пролактин или интервалы QT ЭКГ.
Источник:
http://www.vraylar.com/Мысли о новых антидепрессантах (2018) в клинических испытаниях
Из всех новых антидепрессантов, находящихся в разработке, меня больше всего интересуют ALKS-5461, Апимостинел, Рапастинел, CERC-301, CERC-501, спрей для носа PH10, JNJ-39393406, BTRX-246040, Seltorexant, SUVN-911, Travivo и TS-121. Большинство из вышеупомянутых агентов проявляют заметно отличающиеся механизмы действия по сравнению с современными антидепрессантами. Фармакологические мишени этих препаратов включают: опиоидные рецепторы; NMDA рецепторные комплексы; Рецепторы NOC; никотиновые ацетилхолиновые рецепторы; рецепторы орексинов; и хеморецепторы.
Предполагая, что некоторые из этих лекарств считаются безопасными и эффективными при лечении депрессии, люди с серьезным депрессивным расстройством будут иметь большее разнообразие уникальных типов лекарств для тестирования, чтобы облегчить симптомы депрессии. В настоящее время большинство антидепрессантов действуют через модулирующие концентрации моноаминов - прежде всего серотонина и норадреналина. В то время как моноаминергическая модуляция может оказаться полезной для некоторых - очевидно, что не все извлекают выгоду; следовательно, люди с устойчивой к лечению или рефрактерной депрессией.
Mediavine
Если и когда FDA одобрит, будет интересно определить, обеспечивают ли некоторые из этих препаратов устойчивый (то есть долгосрочный) антидепрессантный эффект без наступления толерантности (например, необходимость в дозировке увеличивается через год или два, потому что « антидепрессант перестал работать»). «). Поскольку большинство компаний недостаточно развиты для разработки лекарств, лишенных толерантности (например, разработка химического вещества, которое модулирует внутриклеточные сигнальные каскады так, чтобы предотвратить физиологическую адаптацию к лекарству), большинство вышеупомянутых веществ будут вызывать толерантность. Хотя толерантность не обязательно имеет большое значение, если она не значительна или возникает в течение длительного времени, она может быть проблемой, если толерантность наступает быстрее, чем ожидалось.
Тем не менее, скорость появления толерантности каждого агента остается неизвестной и, вероятно, будет варьироваться в зависимости от механизма действия. В любом случае, я придерживаюсь мнения, что чем больше общее количество уникальных антидепрессантов, которые выдержат клинические испытания (т.е. являются безопасными и эффективными), чтобы получить одобрение FDA для розничной торговли - тем выше вероятность того, что люди с серьезной депрессией найдут лекарства или комбинация лекарств, которая на самом деле облегчает их симптомы - по крайней мере, в краткосрочной перспективе. Учитывая, что нейрохимические основы депрессии подвержены определенной степени индивидуальной изменчивости - новые лекарства должны помочь в борьбе с депрессивными подтипами, которые не реагируют на моноаминергические модуляторы (которые в настоящее время насыщают рынок).
В заключение отметим, что хотя вещество NSI-189 не прошло клинические испытания на депрессию, многие анекдотичные аккаунты продолжают циркулировать по Интернету от пользователей NSI-189, сообщающих о существенном улучшении настроения. Мне кажется, что даже если исследование NSI-189 как отдельного средства для лечения депрессии будет прекращено, оно может принести существенную пользу в качестве дополнения к антидепрессанту.
Mediavine
Каковы следующие шаги в разработке антидепрессантов?
Большинство фармацевтических компаний, наконец, отошли от разработки моноаминергических модуляторов для лечения депрессии и сосредоточены на разработке новых лекарств, которые оказывают уникальные нейрохимические эффекты. Хотя моноаминергические модуляторы хорошо работают для некоторых людей, они недостаточно эффективны или их трудно переносить другим. Лично я считаю, что следующим шагом в разработке антидепрессантов является нацеливание на внутриклеточные сигнальные каскады, связанные с кратковременной и долгосрочной переносимостью лекарств.
К сожалению, для этого может потребоваться гораздо больше времени - отчасти потому, что фармацевтические компании, медицинские работники и большинство исследователей не признают, что возникает толерантность к антидепрессантам. Отказ от признания развития толерантности к антидепрессантам отчасти объясняется тем фактом, что большинство лекарств не вызывают прототипную быструю толерантность, такую как наркотики (например, кокаин, амфетамин, опиоиды и т. Д.). Более того, неспособность допустить развитие толерантности к антидепрессантам также частично объясняется тем фактом, что толерантность и ее механизмы (например, регуляция рецепторов, изменение экспрессии ферментов и т. Д.) Не были должным образом исследованы; исследования крайне необходимы в этой области.
В любом случае, если предположить, что фармацевтическая компания нацелена на разработку либо: нового антидепрессанта, который улучшает настроение при противодействии физиологическим петлям обратной связи, которые приводят к толерантности к лекарству, либо дополнительного лекарственного средства, которое можно вводить для противодействия толерантности к ранее существующим антидепрессантам, - это было бы важный шаг вперед в разработке антидепрессантов. Есть много людей, которые какое-то время получали пользу от антидепрессантов (например, год или два), но обнаружили, что эффективность снизилась, они перестали работать или стали невыносимыми из-за побочных эффектов, связанных с необходимым (связанным с толерантностью) увеличением дозировки.
Mediavine
Создание антидепрессанта, лишенного толерантности, не будет легким достижением, однако, безусловно, стоит попробовать. Такое лекарство можно вводить бесконечно в одной и той же дозировке с фиксированной дозировкой без какого-либо изменения его эффективности в течение десятилетий; не будет никакого конца для повышения настроения «фазы медового месяца».
Другая идея, которую следует учитывать при разработке антидепрессантов, заключается в создании лекарственного средства, которое можно вводить один раз для настолько глубокой модуляции физиологии, что вторичное введение не потребуется в течение недель или месяцев после начальной дозы. Другими словами, это не будет похоже на препарат пролонгированного действия, который остается в вашем теле - это будет как вещество, которое вы принимаете один раз, оно глубоко меняет нейрофизиологию и выводится из организма. В конечном счете, вы окажетесь в затянувшемся измененном состоянии (по сравнению с депрессивным гомеостазом), в результате чего депрессивные симптомы сохранятся в состоянии ремиссии.
Хотя это уже делается с некоторыми модуляторами рецепторов NMDA в клинических испытаниях, но может быть расширено, особенно с новыми целями. Предполагая, что мы можем заставить разработчиков лекарств создавать лекарства, которые лишены толерантности и / или дают устойчивые долгосрочные эффекты от однократной дозы, мы существенно повысим нашу способность лечить депрессию. В будущем могут быть разработаны эффективные вакцины для предотвращения серьезных депрессивных расстройств или для минимизации депрессивных симптомов среди людей, склонных к этому заболеванию.
В далеком будущем я считаю, что депрессия будет направлена на полностью индивидуальную основу. Будет проанализирован полный геном человека, эпигеном, анатомия мозга (например, размер, структура, серое вещество, белое вещество, повреждения и т. Д.) И химия мозга (например, уровни нейротрансмиттеров, связность и т. Д.), И будут назначены методы лечения, которые зависит от человека. Сочетание: увеличение мозга (например, аппаратные чипы); нанотехнологии; РНК-интерференция; редактирование генов; стволовые клетки (для восстановления или усиления областей мозга); и биоспецифичные дизайнерские препараты (разработанные специально для людей с депрессией) - устранят симптомы.