Еще одно перспективное направление в создании АД-в с новым мех . действия:
Воспаление и иммунная регуляция как потенциальные лекарственные мишени в лечении антидепрессантами
Фрэнк М. Шмидт , 1, * Кеннет К. Киркби , 2 и Николь Лихтблау 3
Информация об авторе Информация об авторских правах и лицензии Отказ от ответственности
Эта статья цитировалась другими статьями в PMC.
Аннотация
Все больше данных подтверждают взаимосвязь между воспалением и глубокой депрессией. Описаны различные механизмы, указывающие на то, как воспаление может быть вовлечено в патогенез, течение и лечение большой депрессии. В частности, в этом обзоре рассматриваются 1) воспалительные цитокины как маркеры депрессии и потенциальные предикторы ответа на лечение, 2) данные о том, что цитокины взаимодействуют с антидепрессантами и нефармакологической антидепрессивной терапией, такой как электросудорожная терапия, глубокая стимуляция мозга и физическая активность, 3) влияние цитокинов на систему цитохрома (CYP) p450 и переносчики оттока лекарств, и 4) как каскады воспаления могут служить мишенями для антидепрессантов. Ряд клинических испытаний был сосредоточен на средствах с иммуномодулирующими свойствами при лечении депрессии, из которых этот обзор охватывает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы цитокинов, кетамин, полиненасыщенные жирные кислоты, статины и куркумин. Представлена также перспектива возможных будущих иммунных мишеней для антидепрессивной терапии, таких как ингибиторы toll-подобных рецепторов, ингибиторы гликогенсинтазинкиназы-3, аналоги олеаноловой кислоты и миноциклин. Исходя из имеющихся данных, маркеры воспаления могут стать релевантными факторами для более персонализированного планирования и прогнозирования ответа на стратегии лечения антидепрессантами. Агенты с противовоспалительными свойствами могут служить в качестве клинически значимых антидепрессантов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше определить и идентифицировать подгруппы пациентов, реагирующих на воспалительные агенты, а также определить оптимальные моменты времени для начала и продолжительности лечения.
Ключевые слова: биомаркер, цитокины, куркумин, депрессия, инфликсимаб, кетамин, прогноз лечения
1. Введение
Большая депрессия - это серьезное, потенциально угрожающее жизни заболевание с высокой распространенностью, которое является основной причиной бремени медицинских и экономических заболеваний во всем мире [ 1–3 ]. В настоящее время не более половины пациентов, проходящих лечение, показывают ответ, еще меньше достигают ремиссии после депрессивного эпизода [ 4 , 5 ]. Следовательно, усиленное исследование
биология депрессивных расстройств и выявление факторов, имеющих значение для терапевтических достижений, имеют жизненно важное значение для улучшения и дополнения вариантов лечения антидепрессантами. Как одно из наиболее быстро растущих направлений в психиатрических исследованиях, все больше данных подтверждают центральное участие воспалительной системы в этиопатогенезе депрессивных расстройств. Расширение знаний о регуляции про- и противовоспалительных цитокинов как центральных медиаторов воспалительного ответа может поддержать разработку антидепрессантов, основанных на иммунитете, в качестве альтернативы сегодняшним более фармакологическим подходам, ориентированным на передатчик. Ориентация регуляции цитокинов в качестве потенциального механизма при депрессии может дополнительно привести к улучшению прогнозирования терапевтических результатов и выявлению факторов восприимчивости к невосприимчивости. В дополнение к всеобъемлющему обзору современных знаний о молекулярных механизмах вовлечения цитокинов в депрессию, в этом обзоре дается обзор взаимосвязи между воспалением, фармакокинетикой и фармакодинамикой лекарств, а также связи между цитокинами, механизмами действия антидепрессантов и лечения антидепрессантами. исход. Обзор настоящего иммуно-
модуляторы в качестве антидепрессантов также представлены. Обсуждаются потенциальные будущие иммунологические агенты в антидепрессивной терапии, для которых существуют только экспериментальные или небольшие клинические данные. Акцент сделан на молекулярную основу результатов (рис. 1 ).
2. Патомеханизмы цитокинов при депрессии
«Гипотеза о воспалении» при депрессии подтверждается данными о том, что преимущественно провоспалительные цитокины сверхэкспрессируются в крови пациентов с депрессией [ 6–9 ]. В то же время длительные высокие концентрации цитокинов, которые регулируются различными факторами окружающей среды, соматическими и социально-поведенческими факторами, могут повышать риск развития депрессивного эпизода [ 10 , 11 ]. Учитывая, что эти отношения не являются однозначными, так как не у всех субъектов с высокими концентрациями цитокинов развиваются депрессивные симптомы, и не у всех депрессивных пациентов проявляются повышенные провоспалительные медиаторы, недавно был предложен воспалительный и цитокиновый подтип депрессии [ 12 ]. У субъектов, предрасположенных к депрессии, цитокины могут оказывать продрессивное действие несколькими способами: цитокины индуцируют индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), которая участвует в метаболизме триптофана в кинуренин и повышенном превращении кинуренина в нейротоксический хинолиновая кислота. Сдвиг метаболизма триптофана к кинуренину одновременно снижает синтез серотонина (5-НТ) триптофан-гидроксилазой [ 13 , 14 ]. Соответственно, воспаление, вызванное липополисахаридом (LPS), приводит как к увеличению IDO, так и к депрессивно-подобному поведению, тогда как блокада IDO-активации предотвращает развитие депрессивно-подобного поведения [ 15 ]. Провоспалительные цитокины также негативно влияют на активную фракцию 5-НТ, повышая активность и экспрессию чувствительных к антидепрессанту переносчиков серотонина (SERT) [ 16 , 17 ]. Цитокины приводят к нарушению петли отрицательной обратной связи оси HPA, стимулируя чрезмерное высвобождение кортикотрофин-рилизинг-гормона (CRH) и облегчая резистентность к глюкокортикоидам [ 18 , 19 ], при этом реакция антидепрессанта восстанавливает нарушенное взаимодействие между цитокинами и HPA ось [ 20 ]. Цитокины также вносят вклад в усиление окислительно-восстановительной передачи оксида азота (NO) и NO-синтазы (NOS), что нарушает антиоксидантные защитные каскады, связанные с депрессией [ 21 , 22 ]. Цитокины могут, кроме того, участвовать в снижении нейропластичности и подавлении нейротрофических факторов [ 23 ], а также связаны с церебральными структурными изменениями при депрессии [ 24 ].
3. Влияние цитокинов на фармако-
кокинетика и динамика
Фармакокинетические и динамические свойства антидепрессанта являются основополагающими для его эффективности. Было показано, что среди различных реакций на воспаление цитокины значительно влияют на метаболизм лекарств, а также на передачу лекарств между клетками и клеточными системами, особенно через гематоэнцефалический барьер. В этом разделе мы предоставляем выборочный обзор связи между цитокинами и системой цитохрома p-450 (CYP) и трансмембранным транспортом лекарств.
Статья полностью:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5050395/
Вход
Регистрация
Правила форума
Поиск
