Антидепрессанты с новым механизмом действия.

нажмите, чтобы увидеть

Оригинал
Перевод: Koyannis Katsi
Редакция: Михаил Гусев
Оформление: Cornu Ammonis

Антидепрессант с новым механизмом действия

Кетамин применяется как средство для наркоза с анальгезирующими и снотворными свойствами. Также имеет место и «неофициальное» применение кетамина как наркотика-психоделика. Кроме того, еще в 2006 году исследования показали, что кетамин является высокоэффективным и быстродействующим антидепрессантом.

После десятилетий бесплодных попыток усовершенствовать уже имеющиеся антидепрессанты, кетамин, обладающий принципиально иным механизмом действия, наконец, предоставил новые возможности терапии для пациентов, не отвечающих на лечение другими препаратами.

Поскольку кетамин — препарат давно известный и его сложно выпустить на рынок с новыми показаниями к применению, фармацевтические компании решили разработать аналоги кетамина, которые сохранили бы свойства анестетика и антидепрессанта, однако, в идеале, не вызывали бы побочных эффектов в виде галлюцинаций. Некоторые из подобных препаратов уже проходят последние фазы клинических испытаний (Rapastinel, частичный агонист рецепторов NMDA — в фазе III; такие препараты как AV-101, NRX-101, AGN -241751 с различными механизмами действия — в фазе II).

В сентябре 2018 всемирно известная компания Johnson & Johnson подала в FDA заявку на одобрение назального спрея, содержащего эскетамин — запатентованный изомер кетамина. По мнению экспертов, препарат будет одобрен и станет первым антидепрессантом с принципиально новым механизмом действия за несколько десятилетий. Это даёт большие надежды на возрождение почти прекращенных разработок препаратов для лечения психических расстройств. Так, уже сейчас резко активировались исследования эффективности кетамина не только при депрессии, но и при обсессивно-компульсивном расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве и даже при хронической боли.

Однако исследователи все еще не понимают принцип работы кетамина. Ранее считалось, что антидепрессивный эффект кетамина обусловлен его воздействием на NMDA-рецепторы [NMDA — N-метил-D-аспартат, агонист этого типа рецепторов к глутамату. — прим. ред.], однако многие из его аналогов первого поколения, созданные для воздействия на эту мишень, не прошли клинические испытания. Вероятно, в механизм действия кетамина как антидепрессанта вовлечены более сложные механизмы, на выяснение которых нацелены многие исследователи.



Антидепрессант с новым механизмом действия
Чаще всего применяют антидепрессанты, воздействующие на моноаминовые нейротрансмиттеры — серотонин, дофамин и норадреналин. Однако в 1950-х годах было обнаружено, что противомикробный препарат D-циклосерин, блокирующий NMDA-рецепторы к глутамату, облегчал подавленность настроения у больных туберкулезом. В конце 1990-х годов, при изучении роли глутамата в развитии психических заболеваний, ученые обнаружили, что кетамин вызывает быстрое улучшение настроения у больных депрессией.

В последующих исследованиях было показано, что кетамин улучшает настроение практически мгновенно и в течение суток эффект проявляется у 70 % больных депрессией (в то время как для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) эффект проявлялся лишь у 30 % больных через 8 недель). Также кетамин снижал частоту мыслей о самоубийстве (что не наблюдалось в случае других препаратов), а его эффект сохранялся в течение недель или месяцев.

По мнению отдельных специалистов, кетамин работает настолько хорошо, что улучшить его почти невозможно. Порядка 300 клиник в США назначают этот препарат больным депрессией. Однако и кетамин не идеален — согласно рекомендациям для врачей от 2017 года, этот препарат следует использовать только в стационаре из-за возможности злоупотребления. Также кетамин крайне опасен для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.



Показать больше
И наркозный, и галлюциногенный эффект кетамина обусловлены тем, что препарат блокирует NMDA-рецепторы и это стимулирует высвобождение глутамата. Тот, в свою очередь, стимулирует другие рецепторы, что и обуславливает его эффект, как антидепрессанта.

Компания Johnson & Johnson решила разработать S-энантиомер кетамина, который блокирует NMDA-рецептор в четыре раза эффективнее обычного кетамина, который представляет собой смесь R и S-энантиомеров. Прямое сравнение полученного препарата — эскетамина, — с обычным кетамином не проводилось, однако обнаруженные в исследовании эскетамина побочные эффекты оказались сходными с таковыми для кетамина. В одном исследовании после 28 дней приема кетамина симптомы депрессии значительно ослабевали. Однако препарат действовал значительно медленнее, чем кетамин и ожидаемого подъема настроения через сутки после приема препарата у пациентов не наблюдалось. Во втором исследовании, где все участники были старше 65 лет, препарат вовсе не оказал эффекта.


Отсюда возникает сомнение в необходимости препаратов следующего поколения, таких как эскетамин, ведь они обладают более слабым эффектом, чем сам кетамин, но теми же побочными эффектами, и при этом могут стоить в 10–100 раз дороже.

Однако отсутствие точных сведений о механизме действия кетамина оставляет возможность разработки других антидепрессантов. Так, в исследовании, опубликованном в 2016 в Nature (авторы — Gould and Zarate), показано, что за изменение настроения у мышей отвечал не кетамин, а побочный продукт его метаболизма — (2R, 6R)-гидроксиноркетамин, он же HNK, который вообще не взаимодействовал с NMDA-рецепторами. Кроме того, даже в дозах, почти в 40 раз превышающих нормальную дозу кетамина, этот препарат не вызывал галлюцинаций. В начале 2018 года в журнале Neuropsychopharmacology были опубликованы данные о том, что при очень высокой концентрации HNK может косвенно блокировать NMDA-рецепторы с помощью неустановленного механизма.

Некоторые исследователи пытаются привести полученные разносторонние результаты в соответствие, предполагая, например, что кетамин быстро устраняет симптомы депрессии, блокируя NMDA-рецепторы, а HNK отвечает за поддержание этого эффекта.

Однако результаты других исследований запутывают ещё больше. Так, например, показано, что кетамин может действовать не через рецепторы глутамата, а через опиоидные рецепторы: введение пациентам с депрессией налтрексона (блокатора опиоидных рецепторов) до введения кетамина устраняло антидепрессивный эффект кетамина, но не вызываемые им галлюцинации.

Препарат Rapastinel, выступивший эффективным антидепрессантом в клинических испытаниях, является вовсе не антагонистом, а частичным агонистом NMDA-рецепторов. Данные исследований фазы II свидетельствуют о том, что препарат быстро снимает депрессию и что его действие длится несколько недель. В настоящее время проводятся испытания фазы III, и в 2019 году ожидаются основные результаты.

Кроме того, агонистом NMDA-рецепторов является и пероральный препарат AGN-241751, успешно достигший фазы II клинических испытаний.

Исследователи предлагают единую модель механизма действия антидепрессантов, в которую укладываются наблюдаемые результаты: повышение уровня глутамата приводит к активации AMPA-рецептора [AMPA — α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота, агонист данного типа глутаматных рецепторов. — прим. ред.], что и приводит к ослаблению симптомов депрессии. Кетамин, HNK и Rapastinel активируют рецепторы AMPA, а непосредственное блокирование рецепторов AMPA (согласно исследованиям на животных) устраняет антидепрессивное действие этих препаратов. Однако активация рецепторов AMPA напрямую повышает риск эпилептических припадков, поэтому использование AMPA-агонистов в качестве лекарственных препаратов маловероятно.

Следовательно, наиболее перспективными антидепрессантами из описанной группы остаются препараты, действующие на глутаматергическую передачу сигнала. Исследователи надеются, что успех ингибиторов NMDA-рецепторов от Johnson & Johnson послужит воодушевляющим примером для дальнейших исследо