Luca_toni писал(а):
Sn_Nikolai, а вы можете предположить какова была мотивация японцев взяться за исследование миртазапина?
Не могу знать. Я Введение к той статье ниже полностью приведу, из него, на мой взгляд, следует, что как раз из-за сомнений по серотонину.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390810003606Введение
Атипичный антидепрессант миртазапин (1,2,3,4,10,14b-гексагидро-2-метилпиразино [2,1-a] пиридо [2,3-c] бензазепин) представляет собой тетрациклическое соединение с антидепрессивной активностью, несмотря на отсутствие моноамина
сходство транспортера (Croom et al., 2009; de Boer, 1995, 1996).
Недавнее исследование мета-анализа множественных обработок продемонстрировало
что с точки зрения клинического ответа миртазапин является более эффективным
чем дулоксетин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и ребоксетин
(Cipriani et al., 2009). Миртазапин привлекает внимание с момента его
профиль связывания указывает на антагонистическое действие на адренорецептор а2,
рецепторы серотонина 5-HT2A, 5-HT2C и 5-HT3 без воздействия
переносчики моноаминов (Millan et al., 2000; Tatsumi et al., 1997;
Ван дер Мей и др., 2006). Следовательно, миртазапин обладает уникальным
профиль связывания отличается от такового у типичных трициклических антидепрессантов и селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС), и
может быть описан как норадренергический и специфический серотонинергический
антидепрессант, сокращенно обозначаемый как НАССА (Croom et al., 2009; de
Бур, 1995, 1996). Кроме того, ингибирующее действие миртазапина на 5-HT2A / 2C и 5-HT3 рецепторы снижает вероятность
некоторые серотонинергические побочные эффекты, связанные с гиперактивацией
рецепторы серотонина, индуцированные ингибиторами переносчика серотонина
(например, беспокойство, тошнота и сексуальная дисфункция), и это появляется
подтверждается данными о переносимости клинических испытаний (Croom
и др., 2009)
Что касается антидепрессантных механизмов миртазапина,
Предыдущие исследования показали, что миртазапин повышает уровень внеклеточного норэпинефрина в ядрах шва путем ингибирования адренорецептора а2 на пресинаптическом терминале из locus coeruleus.
норадренергическая проекция и косвенно усиливает серотонинергический
передача через активацию а1 адренорецептора на постсинаптический
мембрана ядер рафа (гипотеза NaSSA) (Croom et al., 2009;
де Бур, 1995, 1996). Системное введение миртазапина
повышенные внеклеточные уровни норэпинефрина и дофамина
в различных областях мозга, например, лобной коре (ФК), дорсальной и вентральной
гиппокамп (де Бур, 1996; де Бур и др., 1996; Девото и др.,
2004; Миллан и др., 2000).
В отличие от норэпинефрина, эффекты
Миртазапина на внеклеточном уровне серотонина остается спорным, так как отчет продемонстрировал, что системное введение
миртазапина повышенный уровень внеклеточного серотонина в вентральной части
гиппокамп (de Boer et al., 1996), тогда как несколько других исследований
не удалось обнаружить стимулирующее воздействие на внеклеточный серотонин
уровень в ФК, стриатуме, дорсальном и вентральном гиппокампе (Бенгтссон
и др., 2000; Миллан и др., 2000; Накаяма и др., 2004).
Как срединное (MRN), так и дорсальное (DRN) ядры шва получают
норадренергические проекции из locus coeruleus (Adell et al.,
2002), а также серотонинергические проекции друг друга
ядра (Adell et al., 2002; Imai et al., 1986). Серотонергические нейроны
в проекте DRN к ФК, вентральному гиппокампу и стриатуме, тогда как
серотонинергические нейроны в проекте MRN к энторинальной коре
(EC), дорсальный гиппокамп и прилежащее ядро (Adell et al.,
2002; Imai et al., 1986). Основываясь на серотонергических сетях,
Настоящее исследование было разработано для определения эффектов миртазапина
на серотонергическую передачу, связанную с ядрами шва. За это
цель, острое и хроническое влияние миртазапина на внеклеточные уровни серотонина в ядрах шва и их иннервированной кортикальной области
области были проанализированы на крысах с использованием многозондового микродиализа.
Кроме того, настоящее исследование определило выражение
белок и мРНК переносчика серотонина (Slc6a4) и 5-HT1A
рецептор (Htr1a) в тех же регионах.
The atypical antidepressant, mirtazapine (1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methylpyrazino [2,1-a] pyrido[2,3-c]benzazepin) is a tetracyclic compound with antidepressant activity despite no monoamine
transporter affinities (Croom et al., 2009; de Boer, 1995, 1996). A
recent meta-analysis study of multiple treatments has demonstrated
that in terms of clinical response, mirtazapine is more efficacious
than duloxetine, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine and reboxetine
(Cipriani et al., 2009). Mirtazapine has attracted attention since its
binding profile indicates an antagonistic action to a2 adrenoceptor,
serotonin 5-HT2A, 5-HT2C and 5-HT3 receptors without affecting
monoamine transporters (Millan et al., 2000; Tatsumi et al., 1997;
Van der Mey et al., 2006). Therefore, mirtazapine has a unique
binding profile different from that of the typical tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), and
could be described as a noradrenergic and specific serotonergic
antidepressant, abbreviated as NaSSA (Croom et al., 2009; de
Boer, 1995, 1996). Furthermore, the inhibitory effects of mirtazapine on 5-HT2A/2C and 5-HT3 receptors reduce the likelihood of
some serotonergic adverse effects associated with hyperactivated
serotonin receptors induced by serotonin transporter inhibitors
(e.g., restlessness, nausea and sexual dysfunction), and this appears
to be supported by tolerability data from clinical trials (Croom
et al., 2009)
With regard to the antidepressant mechanisms of mirtazapine,
previous studies indicated that mirtazapine increases the extracellular norepinephrine level in raphe nuclei through inhibition of a2 adrenoceptor on the pre-synaptic terminal from locus coeruleus
noradrenergic projection and indirectly enhances serotonergic
transmission via activation of a1 adrenoceptor on the postsynaptic
membrane of raphe nuclei (NaSSA hypothesis) (Croom et al., 2009;
de Boer, 1995, 1996). Systemic administration of mirtazapine
increased extracellular levels of norepinephrine and dopamine
in various brain regions, e.g., frontal cortex (FC), dorsal and ventral
hippocampus (de Boer, 1996; de Boer et al., 1996; Devoto et al.,
2004; Millan et al., 2000). Contrary to norepinephrine, the effects
of mirtazapine on the extracellular serotonin level remain controversial, since a report demonstrated that systemic administration
of mirtazapine increased extracellular serotonin level in ventral
hippocampus (de Boer et al., 1996), whereas several other studies
could not detect the stimulatory effects on extracellular serotonin
level in FC, striatum, dorsal and ventral hippocampus (Bengtsson
et al., 2000; Millan et al., 2000; Nakayama et al., 2004).
Both the median (MRN) and dorsal (DRN) raphe nuclei receive
noradrenergic projections from the locus coeruleus (Adell et al.,
2002), as well as serotonergic projections from each other raphe
nuclei (Adell et al., 2002; Imai et al., 1986). The serotonergic neurons
in DRN project to FC, ventral hippocampus and striatum, whereas
the serotonergic neurons in MRN project to the entorhinal cortex
(EC), dorsal hippocampus and nucleus accumbens (Adell et al.,
2002; Imai et al., 1986). Based on the serotonergic networks, the
present study was designed to determine the effects of mirtazapine
on serotonergic transmission associated with raphe nuclei. For this
purpose, the acute and chronic effects of mirtazapine on extracellular serotonin levels in raphe nuclei and their innervated cortical
regions were analyzed in rats using multiple-probes microdialysis.
Furthermore, the present study determined the expression of
protein and mRNA of serotonin transporter (Slc6a4) and 5-HT1A
receptor (Htr1a) in the same regions.