Антидепрессанты с новым механизмом действия.

нажмите, чтобы увидеть

[spoiler]Накапливающиеся данные демонстрируют важность домашних животных в жизни человека. В этой статье обсуждаются различные способы участия животных в лечении психических заболеваний.
Животные сосуществовали с людьми на протяжении тысячелетий, и за это время многие из них нашли уникальные и успешные способы сосуществования на благо и благополучии обоих видов. Вероятно, это связано с тем, что животные играют много важных ролей в жизни человека. Каждый день животные служат нашими компаньонами, помощниками, сотрудниками и защитниками. С ними обращаются как с членами наших семей, они участвуют в наших развлекательных мероприятиях, вносят значимый вклад в наши социальные круги, охраняют нас и нашу собственность, оказывают помощь людям с ограниченными возможностями и оказывают эмоциональную поддержку. Некоторые даже работают на нас — пасут животных и могут обнаруживать бомбы и наркотики.

Неудивительно, что владение домашними животными получило широкое распространение в западных обществах. По оценкам, в двух третях всех домов (86,9 миллиона) в Соединенных Штатах есть домашнее животное; Согласно статье Мишель Мегна, редактора Forbes Advisor , в июне 2023 года у 65,1 миллиона есть собаки, у 46,5 миллиона есть кошки и у 11,1 миллиона есть рыбы. Домашние животные не только плодовиты, но и их присутствие социально важно. Одно исследование показало, что дети в Соединенных Штатах с большей вероятностью вырастут с домашним животным, чем с отцом, по мнению Пегги Маккардл, доктора философии, магистра здравоохранения и его коллег в книге « Животные в нашей жизни: человек-животное». Взаимодействие в семье, обществе и терапевтических условиях .

Помимо социальной ценности домашних животных и/или животных-компаньонов, их терапевтическая ценность также получила все большее признание. Вмешательства с использованием животных (AAI) сегодня по праву рассматриваются как заслуживающий доверия вариант оказания психиатрической помощи, имеющий меньшую стигму и меньшие барьеры для входа, чем другие методы лечения психических заболеваний.

Иметь домашнее животное может быть полезно для нас
Один из наиболее частых комментариев, адресованных исследователям взаимодействия человека и животных, звучит так: «Ну, конечно, иметь домашнее животное полезно! Все это знают». Реальность такова, что то, что «все знают», не обязательно является правдой, и существует множество факторов, которые следует взвесить, прежде чем советовать пациентам рассмотреть возможность приобретения домашнего животного или включения домашнего животного в планы лечения.
Центр взаимодействия человека и животных, Университет Содружества Вирджинии
Владение домашними животными связано с положительными результатами во всем спектре человеческого развития. Например, дети, которые растут с домашним животным в доме, реже страдают от одиночества, депрессии и тревоги; брать меньше больничных в школе; и реже страдают аллергией или астмой, согласно отчету Ребекки Пюревал и ее коллег, опубликованному в Международном журнале экологических исследований и общественного здравоохранения за март 2017 года . У них также более высокая самооценка и эмпатия, они более популярны среди одноклассников и более активно участвуют в образовании/чтении. Аналогичным образом, владение домашними животными среди пожилых людей было связано с уменьшением одиночества, депрессии, тревоги, артериального давления и самооценки стресса. Пожилые владельцы домашних животных также больше занимаются физической активностью, лучше справляются с социальными задачами и испытывают более медленное снижение физического и когнитивного функционирования.
Тем не менее, мы должны быть осторожны в отношении выводов, которые мы делаем на основе исследований владения домашними животными. На первый взгляд кажется, что домашнее животное помогает нам стать физически и психически здоровыми, но мы должны помнить, что эта работа носит прежде всего корреляционный характер. Люди предпочитают выбирать себе домашних животных самостоятельно, а не назначать их в рамках научного исследования. Это создает встроенную предвзятость отбора, и в конечном итоге мы не можем быть уверены в том, делают ли домашние животные людей более здоровыми или более здоровые люди предпочитают заводить домашних животных.
Именно здесь мы обращаем внимание на исследования взаимодействия с животными, в которых животное случайным образом назначается отдельному участнику в индивидуальных условиях исследования. Эта работа показала ряд преимуществ взаимодействия с животными по всему спектру развития человека. Некоторые результаты для детей, которые взаимодействуют с животным, включают снижение импульсивности, агрессии, социальной изоляции и рискованного поведения, а также улучшение скорости и точности чтения, памяти и способности к категоризации, соблюдения инструкций, внимания, мотивации и настроения. Аналогичным образом, у пожилых людей, которые взаимодействуют с животным, было обнаружено снижение частоты сердечных сокращений, мышечного напряжения, температуры кожи, артериального давления и даже риска падений и частоты госпитализаций, а также увеличение физической активности, расстояния и скорости ходьбы. способность и устойчивость при ходьбе.

Ряд теорий пытаются объяснить преимущества, связанные с связью, которую мы разделяем с домашними животными. Одна из теорий заключается в том, что домашние животные являются сильным и стабильным каналом эмоциональной привязанности, что может укрепить психическое здоровье людей с менее стабильными человеческими связями. Другая теория утверждает, что домашние животные обеспечивают социальную поддержку, которая уменьшает или смягчает воздействие стресса на здоровье и отношения с другими людьми. Динамическая версия биопсихосоциальной модели использовалась для объяснения и систематизации широкого спектра результатов исследований, в которых собаки участвовали в лечении с целью улучшения некоторых аспектов здоровья и благополучия человека.
Тем не менее, важно понимать, что владение домашними животными не является безопасным занятием. Некоторые данные показывают, что формирование сильной эмоциональной привязанности к домашнему животному может привести к эмоциональным проблемам; например, сильная привязанность к домашним животным увеличивает риск горя в случае болезни или смерти домашнего животного. Кроме того, некоторые люди могут отдавать предпочтение общению с домашними животными, исключая общение с другими людьми. Уход за домашними животными, как и уход за ребенком или родителем, также требует времени, денег и терпения.
Как животные могут участвовать в оказании психиатрической помощи
Вообще говоря, способы участия животных в оказании психиатрической помощи можно разделить на четы
Центр взаимодействия человека и животных, Университет Содружества Вирджинии
Животное эмоциональной поддержки (ESA) — это животное любого вида, которое оказывает ласку и поддержку одному человеку, имеющему поддающееся подтверждению психическое заболевание. Обозначение ESA требует, чтобы человек получил официальный документ от лицензированного специалиста в области психического здоровья, подтверждающий, что животное улучшает состояние человека и необходимо для лечения человека ( пункты, которые следует учитывать, когда его просят написать пропагандистское письмо для животных с эмоциональной поддержкой ).
Деятельность с участием животных включает таких животных, как служебные собаки и собаки-терапевты, которые обучены и зарегистрированы для взаимодействия с самыми разными людьми для общего благополучия, а также в мотивационных, развлекательных и социальных целях. Обычно собаки-терапевты сопровождают своих дрессировщиков во время добровольных посещений различных мест, таких как больницы, школы и пенсионные учреждения для коротких визитов, тогда как собаки-терапевты сопровождают своих дрессировщиков на работу каждый день в одном и том же учреждении.
Терапия с использованием животных (ААТ) предполагает использование медицинским работником специально обученного животного для целенаправленных терапевтических вмешательств с пациентами. Было показано, что эта практика улучшает терапевтический альянс, общение и социальное функционирование. ААТ, которая может включать терапию с использованием собак или лошадей, должна соответствовать набору признанных международных стандартов практики.
Собак-помощников или служебных собак обучают выполнять широкий спектр задач для людей с ограниченными возможностями, и они обычно делятся на три категории: собаки-поводыри, собаки-слухи и служебные собаки. Собаки психиатрической службы отличаются от собак ESA, поскольку они специально обучены выполнять задачи по оказанию помощи людям с психическими расстройствами, такими как посттравматическое стрессовое расстройство, тревога, депрессия, биполярное расстройство и шизофрения.
Именно благодаря этим различным, но иногда пересекающимся ролям животные участвуют в лечении психических заболеваний и вносят вклад в психическое здоровье человека. Однако мы хотим отметить, что ААИ не рекомендуются как самостоятельная терапия, а как полезное дополнение к традиционным методам лечения.
Ниже приведены некоторые конкретные примеры того, как домашние животные могут улучшить психическое здоровье. Все они более подробно обсуждаются в нашей книге « Роль животных-компаньонов в лечении психических расстройств» .
Поддержка животных и специфические расстройства Стресс и тревога
Исследования показывают, что взаимодействие с животными может улучшить показатели стресса в таких разных группах населения, как студенты и медицинские работники, и во всех возрастных группах. Похоже, что уже существующее положительное отношение к животным усиливает этот эффект и что взаимодействие с животными наиболее эффективно для тех, кто борется с более высоким уровнем стресса. Хотя не все пациенты могут быть восприимчивы к ААИ, доступны формы лечения для разных целей.
Собака, которую гладит человек на больничной койке
Центр взаимодействия человека и животных, Университет Содружества Вирджинии
Расстройство аутистического спектра (РАС)
ААИ — это дополнительное лечение, используемое семьями с детьми с РАС, особенно для улучшения общения и социального взаимодействия, как с точки зрения частоты, так и качества. Хотя РАС было предметом большего количества исследований, связанных с ААИ, чем с другими аспектами психического здоровья, до сих пор не существует однозначного объяснения причин, по которым они могут быть эффективными. Хотя родителям может быть любопытна такая возможность, введение животного в семью ребенка с РАС должно быть оценено с учетом того, могут ли ожидаемые положительные результаты быть компенсированы дополнительными проблемами по уходу. Аналогично, форма любого терапевтического вмешательства должна оцениваться с точки зрения наличия обученного те
Из всех детских психиатрических диагнозов СДВГ является наиболее распространенным, и наиболее эффективное лечение обычно включает фармакотерапию стимуляторами. Исследования AAI показывают, что терапевтические вмешательства как на собаках, так и на лошадях также могут сыграть определенную роль, устраняя нарушения исполнительных функций, которые являются отличительными чертами СДВГ. Одна терапевтическая программа, оказавшаяся эффективной, включала неструктурированное время общения, структурированное обучение социальным навыкам и структурированные занятия, посвященные собакам. Меньше известно о возможных преимуществах появления домашнего животного (обычно собаки) в доме ребенка с СДВГ. Действительно, как и в случае с РАС, такая практика может быть противопоказана, поскольку необходимость дрессировать собаку и правильно ухаживать за ней может усугубить существующие непростые отношения в семье.

С увеличением числа ветеранов с диагнозом посттравматическое стрессовое расстройство после возвращения с войн в Ираке и Афганистане параллельно возросла потребность в эффективных вариантах, дополняющих существующие фармацевтические и поведенческие методы лечения, которые не всегда эффективны. самостоятельно По-видимому, ААИ поддерживают положительные результаты в рамках лечения посттравматического стрессового расстройства, возможно, способствуя чувству комфорта, мотивации и самооценки. В большинстве случаев взаимодействие с животными для людей с посттравматическим стрессовым расстройством принимает форму владения собакой. Прежде чем рекомендовать такой шаг, врачи должны тщательно рассмотреть множество вопросов, таких как финансовые, эмоциональные и физические ограничения владельца, которые не могут должным образом ухаживать за собакой.
Депрессия является распространенной проблемой психического здоровья, охватывающей все возрасты и демографические группы. Было обнаружено, что внедрение AAI полезно в различных обстоятельствах, будь то посредством групповых или индивидуальных терапевтических сеансов или других форм структурированного или неструктурированного взаимодействия. Присутствие животного может облегчить сеанс терапии, увеличивая вовлеченность в терапию, облегчая взаимопонимание между пациентом и терапевтом, уменьшая тревогу, которая может мешать терапевтическому обучению, и улучшая исполнительные функции. Однако не так-то просто оценить, является ли владение домашними животными эффективным средством лечения депрессии, в первую очередь потому, что люди сами решают разделить свой дом с домашними животными. Это поднимает причинно-следственные вопросы о роли домашних животных в облегчении уже существующей депрессии.

Краткие заметки о других популяциях
Уникальные элементы отличают определенные формы ААИ при использовании в контексте психического здоровья. Например, основная роль групп собак и кинологов, которые оказывают помощь в кризисных ситуациях с помощью животных, заключается в оказании помощи в установлении связи и открытом общении между выжившими и профессиональными медицинскими работниками. Таким образом, в этих случаях задействованный человек не является ни терапевтом, ни владельцем, а специалистом, специально обученным тому, как лучше всего использовать ИАИ для оказания помощи выжившим под руководством медицинских работников.
Существуют данные, указывающие на то, что ААИ могут достигать положительных результатов среди молодежи из группы риска, испытывающей неблагоприятные детские события, хотя повышенное осознание возможности агрессии по отношению к животным во время лечения имеет жизненно важное значение. Кроме того, животные, живущие в доме с молодым человеком, с которым плохо обращаются, могут подвергаться аналогичному насилию, а наблюдение за насилием со стороны интимного партнера может создать проблемы как для молодежи, так и для животных.
Владение домашними животными, которое всегда трудно оценить как эффективную форму AAI, может быть еще более актуально для пожилых людей, чья борьба с физическими последствиями старения может отрицательно повлиять на их способность должным образом ухаживать за домашним животным. Тем не менее, необходимость заботиться о домашнем животном может помочь в повседневной жизни и стимулировать взаимодействие с обществом.
Исследования показывают, что AAI может помочь людям с диагнозом серьезного психического заболевания справиться как с положительными, так и с отрицательными симптомами. Однако потенциальная агрессия в этой популяции пациентов требует надлежащего обследования пациентов перед взаимодействием с более мелкими животными, такими как кошки или собаки; лошадиная терапия может быть более подходящей для этих людей.

Интеграция команд AAI в хосписную среду показала положительные результаты с точки зрения уменьшения социальной изоляции пациентов и симптомов тревоги и депрессии, а также расширения их сотрудничества с лечением. Когда посещающее животное принадлежит человеку, проходящему паллиативную помощь, важно, чтобы члены семьи или лица, осуществляющие уход, открыто планировали уход за животным после смерти пациента. Этот процесс может обеспечить комфорт пациенту, гарантируя благополучие животного.

Соображения при рекомендации «терапевтического» домашнего животного
Чтобы правильно сотрудничать с животным в клинической практике или рекомендовать пациенту или семье завести домашнее животное, врачи должны иметь фундаментальное понимание требований к благополучию животных. Большинство людей понимают идею удовлетворения основных потребностей животного в еде, безопасности, медицинском обслуживании и подходящей среде обитания, но врачи должны выйти за рамки этих основных соображений и сосредоточиться на потребностях, способностях и ресурсах каждого пациента.
Вот некоторые вопросы, которые следует рассмотреть: В состоянии ли пациент (физически, когнитивно и финансово) постоянно заботиться о потребностях животного? Будет ли появление нового животного способствовать благополучию пациента положительным образом или станет дополнительным стрессором? Что произойдет с животным, если/когда пациент не сможет оказать ему помощь? Какие местные законы и постановления могут применяться к возможности пациента иметь домашнее животное?
Клиницистам следует рассмотреть вопрос о том, почему пациент хочет завести домашнее животное, и определить, является ли причина реалистичной или зависит от изображения способностей и талантов животных в средствах массовой информации. Если указаны конкретные задачи (например, разбудить пациента во время кошмара), кто будет нести ответственность за обучение животного выполнению этих задач? Какой тип животного имеет в виду пациент и подходит ли это животное для этой работы? Например, если пациент хочет лошадь, но живет в многоквартирном доме, лошадь может ему не подойти. Клиницистам необходимо знать потребности пациента и помочь определить животное, наиболее подходящее для этой цели.
Заключительные замечания
Еще многое неизвестно о том, как лучше всего использовать ААИ в лечении людей с психическими заболеваниями. Это трудная область для изучения, учитывая большое количество задействованных переменных. Например, собаки являются наиболее распространенным видом, вызывающим ААИ, и характеристики собак сильно различаются: большие, маленькие, с курчавой шерстью, с жесткой шерстью, с гладкой шерстью — список можно продолжать. Трудно предсказать, как каждый из этих элементов может повлиять на реакцию любого человека. Тем не менее, мы знаем некоторые вещи, лежащие в основе лучших практик AAI.
Соответствующая форма ААИ будет варьироваться от пациента к пациенту, и врачи должны знать, какие варианты доступны и как их следует подбирать для каждого пациента.
Крайне важно уважать здоровье и благополучие вовлеченного животного, включая разработку плана действий на случай чрезвычайной ситуации, если что-то пойдет не так во время сеанса AAI.
Клиницисты, привлекающие собственных домашних животных в качестве дополнения к терапии, должны узнать, что представляет собой безопасная и комфортная рабочая среда как для животного, так и для пациента.
Клиницисты должны иметь установленный протокол для каждого сеанса AAI; это обеспечит гораздо более высокую вероятность успеха, чем эклектичный или неструктурированный подход.
При организации сеансов групповой терапии или визитов команд AAI в жилые учреждения врачи должны предварительно проверить наличие фобий, аллергий или агрессии в отношении животных, чтобы убедиться, что все участники чувствуют себя комфортно в присутствии животного.
Соблюдение этих рекомендаций заложит основу для разработки успешной программы AAI для лечения широкого спектра психических расстройств.
Очевидно, что решение о том, брать ли животное под опеку, является непростым. Наша книга «Роль животных в лечении психических расстройств» обобщает существующую литературу, отражающую методологически строгие исследования, и может быть использована клиницистами для принятия научно обоснованных
Ресурсы
Заявление Американской ветеринарной медицинской ассоциации Комитета по связям между человеком и животными. Журнал Американской ветеринарной медицинской ассоциации . 1998 год; 212(11); 1675 г.

Америн Дж.Л., Хаббард ГБ (2016). Использование терапии с использованием животных для обогащения психотерапии. Adv Mind Body Med . 2016 г.; 30(3): 11-11.

Эспозито Л., Маккардл П., Махолмс В. и др. В; Маккардл П., МакКьюн С., Гриффин Дж. и др. (ред.).  Животные в нашей жизни: взаимодействие человека и животного в семье, обществе и терапевтических условиях . Балтимор, Мэриленд: Brookes Publishing, 2011; 1-5.

Fine AH: Включение вмешательств с использованием животных в психотерапию: рекомендации и предложения для терапевтов. В Справочнике по терапии с использованием животных , 4-е издание. Сан-Диего: Эльзевир; 2015 г.; 141-155.

Фридманн Э., Локер Б.З., Локвуд Р. Восприятие животных и сердечно-сосудистые реакции во время вербализации в присутствии животного . Антрозоа. 1993 год; 6(2): 115–34.

Ну и дела Н.Р., Мюллер МК. Систематический обзор исследований по вопросам владения домашними животными и взаимодействия с животными среди пожилых людей . Антрозоос. 2019 год; 32(2): 183–207.

Джи Н.Р., Родригес К.Е., Файн А.Х., Траммелл Дж.П. Собаки поддерживают здоровье и благополучие человека: биопсихосоциальный подход . Передняя ветеринарная наука. 2021 год; 8:630465.

Джи Н.Р., Таунсенд Л., Финдлинг Р.Л., ред. Роль животных-компаньонов в лечении психических расстройств . Вашингтон, округ Колумбия: Американский психиатрический паб; 2023 год

Хавенер Л., Гентес Л., Талер Б. и др.: Влияние животного-компаньона на стресс у детей, проходящих стоматологические процедуры. Проблемы Compr Pediatr Nurs 2001; 24(2): 137–52.

Джонс М.Г., Райс С.М., Коттон С.М.: Включение терапии с использованием животных в лечение психических заболеваний подростков: систематический обзор психотерапии с использованием собак. ПЛОС ОДИН 2019 год; 14(1): e0210761.

Мегна, М. Статистика владения домашними животными за 2023 год . Советник Форбс https://tinyurl.com/3d2ac4sf.

Михан М., Массавелли Б., Пачана Н. Использование теории привязанности и теории социальной поддержки для изучения и измерения домашних животных как источников социальной поддержки и показателей привязанности. Антрозоос . 2017 год; 30(2), 273-289.

Пендри П., Карр А.М., Джи Н.Р. и Вандагриф Дж.Л.: Рандомизированное исследование по изучению влияния вмешательства с помощью животных и симптомов, связанных со стрессом, на навыки обучения и учебы студентов колледжей. Int J Environ Общественное здравоохранение 2020; 17: 1909-1926.

Пьюруэл Р., Кристли Р., Кордас К., Джойнсон С., Мейнц К., Джи Н., Вестгарт К. Животные-компаньоны и развити

нажмите, чтобы увидеть

Несмотря на прогресс в лечении шизофрении, она остается одной из ведущих причин инвалидности во всем мире.
Ограниченная эффективность антипсихотического лечения усугубляет бремя шизофрении. Крупный метаанализ показал, что только 23% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях шизофрении, имели хороший ответ, что определяется снижением симптомов на 50% или более по Краткой психиатрической рейтинговой шкале/оценке положительных и отрицательных симптомов (BPRS/PANSS). ), и это было лишь примерно на 10% лучше, чем уровень ответа на плацебо.
С момента открытия антипсихотического действия хлорпромазина все лекарства, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения симптомов шизофрении, блокировали действие дофамина на D2-рецепторы. Это имеет смысл, поскольку повышенное высвобождение дофамина в передне-дорсальном «ассоциативном» полосатом теле, связанное с шизофренией, способствует развитию психотических симптомов. Захват этих D2-рецепторов антагонистами D2-рецепторов нормализует уровень их дофаминергической стимуляции.
Однако степень, в которой симптомы шизофрении связаны с гиперактивностью дофамина, варьируется у разных пациентов, и в биологии шизофрении задействованы многие другие механизмы, которые нельзя устранить с помощью блокады D2-рецепторов.
Это захватывающий момент в исследованиях шизофрении: новые взгляды на биологию шизофрении сходятся с новыми лекарствами, нацеленными на новые механизмы мозга, которые могут лечить симптомы, не блокируя рецептор D2. Эта статья начнется с обзора этих многообещающих новых лекарств, а затем предложит общую схему развития нервной системы, которая поддерживает исследование этих новых механизмов лечения.
Нацеленность на глутамат
Несколько лекарств, которые в настоящее время или ранее находятся в стадии разработки, направлены на устранение синаптического дефицита глутамата, который может быть самым ранним первичным фактором патофизиологии шизофрении. Механизмы, рассмотренные ниже, включают ингибирование переносчика глицина-1 (GlyT1), стимуляцию метаботропного глутаматного рецептора-2 (mGluR2), стимуляцию мускариновых рецепторов M4 и стимуляцию рецептора 1, связанного с следами аминов (TAAR1). Как будет рассмотрено ниже, стимуляция рецепторов mGluR2, M4 и TAAR1 обладает общей способностью снижать высвобождение дофамина в полосатом теле и высвобождение кортико-стриарного глутамата посредством механизмов, представленных на рисунке 1.

Было проведено обширное тестирование стратегий усиления стимуляции участка коагониста глицина глутаматного рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). В исследованиях оценивались агонисты аминокислот (глицин, D-серин, D-аланин), частичный агонист модифицированных аминокислот (D-циклосерин), блокирующий поглощение глицина (GlyT1), блокирующий поглощение D-серина (ASCT1), и ингибирование фермента, который метаболизирует D-серин (оксидаза D-аминокислот, DAO). В целом, эти вещества либо не были должным образом оценены, либо они не продемонстрировали достаточного клинического улучшения, чтобы привести к одобренным FDA клиническим показаниям.
Однако одно многообещающее недавнее открытие показало, что ингибиторы GlyT1 могут уменьшить дефицит нейропластичности, связанный с шизофренией. Хотя ингибитор GlyT компании «Рош», бипертин, не продемонстрировал эффективности в исследованиях фазы 3 после получения многообещающих результатов в фазе 2, недавнее исследование с ингибитором GlyT1 BI425809 обнаружило многообещающее влияние на когнитивные нарушения. В этом 12-недельном исследовании (n = 509, примерно 85 пациентов в группе) сообщалось о дозозависимом улучшении производительности Матричной консенсусной когнитивной батареи, в частности об улучшении скорости обработки данных, измеренной с помощью задачи «Прокладывание маршрута», но не было существенных изменений в симптомах. Они также предположили, что улучшения были более значительными у пациентов, не принимавших бензодиазепины. Однако исследования ингибиторов GlyT1 еще не проводились у пациентов с продромальным периодом или ранним течением заболевания, групп, для которых модель, связанная с фазой заболевания, могла бы предсказать пользу. Единственные данные на сегодняшний день получены из многообещающего открытого исследования глицина, показывающего уменьшение симптомов у пациентов с продромальными симптомами у пациентов из группы сверхвысокого риска.
Вероятно, первым новым препаратом, который продемонстрировал эффективность в снижении психоза при шизофрении без блокирования D2-рецепторов, был агонист метаботропных глутаматных рецепторов 2/3 (mGlur2/3) LY2140023, пролекарство LY404039. Рецепторы mGluR2 служат одновременно ингибирующими ауто- и гетерорецепторами глутамата, при этом агонисты mGluR2 ингибируют высвобождение глутамата в коре головного мозга и полосатом теле, и где эти препараты вторично ингибируют высвобождение дофамина (см. Рисунок 1B). После первоначального положительного исследования в качестве монотерапии шизофрении последующие исследования не показали эффективности. Однако вторичный анализ показал, что LY21340023 был полезен на ранних стадиях заболевания, когда преобладает кортикальная функциональная гиперсвязность, и был неэффективен или даже ухудшал симптомы при хроническом заболевании, когда дефицит функциональной связи, связанный с синаптическими потерями, может усугубляться агонизмом mGluR2/3. . Таким образом, хотя агонисты mGluR2/3, возможно, не обладают общей эффективностью при симптомах шизофрении, однажды они могут сыграть лечебную роль в рамках стратегии точной медицины.
Многообещающие результаты двух недавних клинических исследований фазы 2 выявили две инновационные стратегии лечения симптомов шизофрении без блокирования рецепторов D2: стимуляция мускариновых рецепторов M1/M4 и агонизм TAAR1. Уже давно существует интерес к терапевтической роли агонизма рецепторов М4 после клозапина, его метаболита десметилклозапина и ксаномелина. Было показано, что все они проявляют агонистическую или частичную агонистическую активность М4. Хотя терапевтические эффекты клозапина хорошо известны, пилотное исследование ксаномелина и совсем недавно более масштабное исследование ксаномелина-тропсия (n=90, плацебо n=92), сочетающее ксаномелин и антагонист периферических мускариновых рецепторов, было направлено на улучшение переносимости ксаномелина (троспия). ) продемонстрировали доказательства эффективности в отношении положительных и отрицательных симптомов. Агонист TAAR1 и 5HT1A, SEP-363856, также продемонстрировал эффективность в качестве монотерапии как для положительных, так и для отрицательных симптомов, связанных с шизофренией, в крупном исследовании фазы 2 SEP-363856 (n=125, плацебо n=120).
Предполагается, что эти новые антипсихотические препараты вызывают клиническое улучшение как за счет дофаминергических, так и глутаматергических механизмов (см. Рисунок 1B). Например, сообщается, что как агонисты M4, так и агонисты TAAR1 снижают высвобождение дофамина. Как уже отмечалось, агонисты М4, по-видимому, уменьшают высвобождение дофамина, стимулируя рецепторы М4, расположенные на средних шипистых нейронах (MSN), несущих рецептор дофамина-1, в полосатом теле, которые являются постсинаптическими по отношению к проекциям дофамина. Стимуляция рецептора М4 в этих MSN вызывает высвобождение эндоканнабиноидов, особенно 2-AG. Затем 2-AG обратно диффундирует через синапс, стимулируя каннабиноидные рецепторы CB2 и подавляя высвобождение дофамина. Рецепторы М4 также расположены на некоторых других клеточных элементах полосатого тела, включая холинергические интернейроны и глутаматергические окончания аксонов нейронов, выступающих из коры и таламуса.
Агонизм TAAR1 ингибирует высвобождение дофамина в полосатом теле посредством нескольких механизмов. TAAR1 может совместно локализоваться с дофаминовыми рецепторами D2, образовывать гетеродимеры D2-TAAR1 и способствовать ингибированию ауторецепторами D2 высвобождения дофамина. Облегчение TAAR1 функции рецептора D2 также вызывает высвобождение эндоканнабиноидов из MSN и стимуляцию каннабиноидных рецепторов CB1 в корковых проекциях полосатого тела, ингибируя высвобождение глутамата. Кроме того, TAAR1 присутствует в пирамидных нейронах слоя V в префронтальной коре (PFC), где он может влиять на баланс передачи сигналов глутаматных рецепторов AMPA и NMDA и эффекты, связанные со стрессом буфера, на функцию PFC.
Нацеливание лекарств на стадии заболевания
Считается, что все три новых лекарства, которые уменьшают психоз, не блокируя дофаминовые D2-рецепторы, уменьшают высвобождение дофамина и глутамата в кортико-стриатальных цепях (см. Рисунок 1B). Это представляет собой поразительную механистическую конвергенцию на уровне схемы. Ранее мы предположили, что нейробиология шизофрении развивается в течение жизни человека и что могут быть разработаны лекарства, нацеленные на определенные фазы заболевания.
Эта модель предполагает, что дефицит глутаматных синапсов присутствует пренатально и что он ставит под угрозу развитие и поддержание интернейронов ГАМК. В подростковом возрасте возникающий дефицит передачи сигналов ГАМК растормаживает кортикальные сети, вызывая корковую функциональную гиперсвязность, шумную корковую обработку информации, менее точные кортикальные представления информации и гиперактивность корковых проекций на полосатое тело, что способствует дорсальной стриарной дофаминергической гиперактивности, которая связанный с психозом (см. рисунок 1А). Мы полагаем, что при хронической шизофрении растормаживание сети вызывает гомеостатическое подавление синаптической структуры и функции глутамата, что усугубляет влияние запрограммированной синаптической элиминации и других механизмов, посредством которых синаптическая элиминация может быть ускорена при шизофрении, таких как усиленная экспрессия комплемента C4A.
В этой модели подразумевается, что по мере развития патология шизофрении не только прогрессирует, но и становится более сложной; это затрудняет лечение всего спектра симптомов шизофрении с помощью отдельных препаратов. Ключевое терапевтическое значение этой модели, которая предполагает как прогрессирующую, так и все более сложную патофизиологию, заключается в том, что данное лечение, вероятно, окажет наибольшее влияние на самой ранней стадии заболевания, когда выражены соответствующие механизмы, на которые направлено это лечение. Например, определенное лечение, такое как агонист mGluR2, может быть эффективным на ранних стадиях заболевания, когда оно компенсирует дефицит коркового торможения, но оно может потерять эффективность по мере прогрессирования заболевания, и тот же препарат теперь усугубляет воздействие синаптического торможения. дефицит
Таким образом, в настоящее время изучаются как минимум четыре новых многообещающих лекарства для лечения шизофрении. Тот факт, что три из этих новых препаратов ингибируют высвобождение глутамата и дофамина, привлекает наше внимание к патофизиологическим моделям шизофрении, которые включают избыточное высвобождение глутамата и дофамина. Рассмотренная здесь модель предполагает, что избыточное высвобождение глутамата и дофамина возникает в состоянии высокого риска и сохраняется на протяжении всего раннего течения шизофрении.
На более поздних стадиях заболевания потеря синапсов усложняет как биологию, так и лечение этого заболевания. Этот подход к фармакотерапии, зависящий от фазы заболевания, является основой для повышения точности фармакотерапии шизофрении. Однако предложенная модель развития является общей, и мы признаем, что существуют важные различия в биологии шизофрении у разных пациентов, которые могут объяснить, почему отдельный пациент может не соответствовать этой модели. Описанный выше подход был бы более эффективным, если бы он основывался на биомаркерах функции контура у отдельных пациентов. Этот тип подхода, основанного на биомаркерах, может привести к еще более точному сопоставлению ингибирующего лечения с признаками растормаживания сети или дофаминергической гиперактивности у отдельных пациентов. Например, геномные биомаркеры могут также стимулировать разработку новых терапевтических средств, особенно для пациентов со специфическими редкими мутациями потери функции, которые приводят к значительному увеличению заболеваемости шизофренией. Если бы людей с этими мутациями можно было идентифицировать как можно раньше, это создало бы возможность назначить специфическое медикаментозное лечение или генную терапию задолго до появления психотических симптомов. Как это часто случается в психиатрии, открытие фармакотерапии, работающей через новые механизмы, фокусирует наше внимание на новых аспектах биологии и новых возможностях лечения этого расстройства.
Эта работа поддержана UO1 MH121766-01. ■
Ссылки
1.
Ф. Дж. Чарльсон, А. Дж. Феррари, Д. Ф. Сантомауро, С. Диминик, Э. Стокингс, Дж. Г. Скотт, Дж. Дж. МакГрат, Х. А. Уайтфорд, Глобальная эпидемиология и бремя шизофрении: результаты исследования глобального бремени болезней, 2016 г., Schizophr Bull 44(6) ( 2018) 1195-1203.
2.
С. Лойхт, К. Лойхт, М. Хун, А. Чаймани, Д. Мавридис, Б. Хелфер, М. Самара, М. Рабайоли, С. Бэхер, А. Чиприани, Дж. Р. Геддес, Г. Саланти, Дж. М. Дэвис, Шестьдесят лет плацебо-контролируемых исследований антипсихотических препаратов при острой шизофрении: систематический обзор, байесовский метаанализ и метарегрессия предикторов эффективности, Am J Psychiatry 174(10) (2017) 927-942.
3.
Дж. Дж. Вайнштейн, М. О. Чохан, М. Слифштейн, Л. С. Кегелес, Х. Мур, А. Аби-Даргам, Специфические нарушения дофамина при шизофрении, Biol Psychiatry 81 (1) (2017) 31-42.
4.
М. Ларуэль, А. Аби-Даргам, Дофамин как ветер психотического огня: новые данные исследований визуализации мозга, Журнал психофармакологии . 13(4) (1999) 358-71.
5.
Дж. Х. Кристал, А. Антицевич, Фармакотерапия шизофрении в зависимости от фазы заболевания, Biol Psychiatry 78 (11) (2015) 738-40.
6.
Р. Р. Гиргис, А. В. Зогби, Д. К. Джавитт, Дж. А. Либерман, Прошлое и будущее новых методов лечения шизофрении с помощью рецепторов, не содержащих дофамина-2: критический и всесторонний обзор, J Psychiatr Res 108 (2019) 57-83.
7.
Д.Суза, Р.Э. Карсон, Н. Дрисен, Дж. Йоханнесен, М. Ранганатан, Дж. Х. Кристал, Занятость мишени в зависимости от дозы и влияние на схемы, поведение и нейропластичность ингибитора транспортера глицина-1 PF-03463275 у здоровых и здоровых людей. Субъекты шизофрении, Биологическая психиатрия 84(6) (2018) 413-421.
8.
В. В. Фляйшхакер, Дж. Подхорна, М. Грёшль, С. Хейк, Ю. Чжао, С. Хуанг, Р.С.Э. Киф, М. Деш, Р. Бреннер, Д.П. Уоллинг, Э. Мантеро-Атьенца, К. Накагоме, С. Поллентье , Эффективность и безопасность нового ингибитора переносчика глицина BI 425809 один раз в день у пациентов с шизофренией: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2, The Lancet. Психиатрия 8(3) (2021) 191-201.
9.
С.В. Вудс, Б.К. Уолш, К.А. Хокинс, Т.Дж. Миллер, Дж.Р. Сакса, Д.С. Д'Суза, Г.Д. Перлсон, Д.С. Джавитт, Т.Х. МакГлашан, Дж.Х. Кристал, Лечение глицином синдрома риска психоза: отчет о двух пилотных исследованиях, Европейская нейропсихофармакология: журнал Европейского колледжа нейропсихофармакологии 23(8) (2013) 931-40.
10.
Б. Дж. Кинон, Б. А. Миллен, Л. Чжан, Д. Л. МакКинзи, Исследовательский анализ целевой популяции пациентов, реагирующих на агонист метаботропных рецепторов глутамата 2/3 помаглуметад метионил при шизофрении, Биологическая психиатрия (2015).
11.
К. А. Джонсон, Ю. Матео, Д. М. Ловинджер, Метаботропный глутаматный рецептор 2 ингибирует высвобождение глутамата и дофамина, обусловленное таламизмом, в дорсальном полосатом теле, Neuropharmacology 117 (2017) 114-123.
12.
А. Л. Персон, Б. Могаддам, Влияние стимуляции метаботропных рецепторов глутамата 2/3 на активированное высвобождение дофамина и передвижение, Psychopharmacology (Berl) 211 (4) (2010) 443-55.
13.
Патил С.Т., Чжан Л., Мартеньи Ф., Лоу С.Л., Джексон К.А., Андреев Б.В., Аведисова А.С., Барденштейн Л.М., Гурович И.Ю., Морозова М.А., Мосолов С.Н., Незнанов Н.Г., Резник А.М., Смулевич А.Б., Точилов В.А., Джонсон Б.Г. Дж. А. Монн, Д. Д. Шёпп, Активация рецепторов mGlu2/3 как новый подход к лечению шизофрении: рандомизированное клиническое исследование фазы 2, Nat Med 13 (9) (2007) 1102-7.
14.
XP Zeng, F. Le, E. Richelson, Активация мускариновых рецепторов m4 некоторыми атипичными антипсихотическими препаратами, Eur J Pharmacol 321(3) (1997) 349-54.
15.
С. Жигу, С. Виршке, К. Денике, Р. А. Дайс, Различная фармакология N-десметилклозапина на mAChR человека и крысы M2 и M 4 в неокортексе, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 388(5) (2015) 487-96.
16.
С. К. Браннан, С. Савчак, А. С. Миллер, Дж. А. Либерман, С. М. Пол, А. Брейер, Агонист мускариновых холинергических рецепторов и периферический антагонист шизофрении, N Engl J Med 384 (8) (2021) 717-726.
17.
К.С. Коблан, Дж. Кент, С.С. Хопкинс, Дж. Х. Кристал, Х. Ченг, Р. Голдман, А. Лебель, Препарат, не связывающий D2-рецептор, для лечения шизофрении, N Engl J Med 382 (16) (2020 г.) ) 1497-1506.
18
М. С. Моул, П. Дж. Конн, Роль рецептора ацетилхолина M (4) в базальных ганглиях и лечение двигательных расстройств, Mov Disord 34 (8) (2019) 1089-1099.
19.
Ю. Пей, А. Асиф-Малик, Дж. Дж. Каналес, Следовые амины и рецептор, связанный с следовыми аминами 1: фармакология, нейрохимия и клинические последствия, Frontiers in Neuroscience 10 (2016) 148.
20
А. Альварссон, К. Чжан, Т. Л. Стэн, Н. Шинту, Б. Кадходаи, М. Дж. Миллан, Т. Перлманн, П. Свеннингссон, Модуляция с помощью следового аминоассоциированного рецептора 1 экспериментального паркинсонизма, чувствительности к L-ДОФА и глутаматергической нейротрансмиссии , J Neurosci 35(41) (2015) 14057-69.
21.
С. Эспиноза, Г. Линьяни, Л. Каффино, С. Магги, И. Суханов, Д. Лео, Л. Мюс, М. Эмануэле, Г. Ронзитти, А. Хармайер, Л. Медрихан, Т. Д. Сотникова, Э. Кьерегатти , MC Hoener, F. Benfenati, V. Tucci, F. Fumagalli, RR Gainetdinov, TAAR1 модулирует функцию кортикального глутаматного рецептора NMDA, Neuropsychopharmacology 40(9) (2015) 2217-27.
22.
Ю. Чжан, Дж. Т. Ли, Х. Ван, В. П. Ню, К. С. Чжан, Ю. Чжан, К. Д. Ван, Т. М. Си, Ю. А. Су, Роль следового аминоассоциированного рецептора 1 в медиальной префронтальной коре при хроническом когнитивном дефиците, вызванном социальным стрессом на мышах, Pharmacol Res 167 (2021) 105571.
23.
Дж. Х. Кристал, А. Антицевич, Г. Дж. Ян, Г. Драгой, Н. Р. Дрисен, К. Дж. Ван, Дж. Д. Мюррей, Нарушение настройки нейронных ансамблей и патофизиология шизофрении: перспектива трансляционной и вычислительной нейронауки, Biol Psychiatry 81 (10) (2017) 874-885.
24
А. Секар, А. Р. Биалас, Х. де Ривера, А. Дэвис, Т. Р. Хаммонд, Н. Камитаки, К. Тули, Дж. Презуми, М. Баум, В. Ван Дорен, Г. Дженовезе, С. А. Роуз, Р. Е. Рукосакер, М. Дж. Дейли, М. К. Кэрролл, Б. Стивенс, С. А. МакКэрролл, Риск шизофрении из-за сложных вариаций компонента 4 комплемента, Nature 530 (7589) (2016) 177-83.
25.
Т. Сингх, Дж. Т. Уолтерс, М. Джонстон, Д. Кертис, Дж. Сувисаари, М. Торниайнен, Э. Рис, К. Айегбе, Д. Блэквуд, А. М. Макинтош, Г. Киров, Д. Гешвинд, Р. М. Мюррей, М. Ди Форти, Э. Брамон, М. Гэндал, К. М. Хультман, П. Склар, А. Палоти, П. Ф. Салливан, М. К. О'Донован, М. Дж. Оуэн, Дж. К. Барретт, Вклад редких вариантов в риск шизофрении у людей с шизофренией и без нее. умственная отсталость, Nat Genet 49(8) (2017) 1167-1173.
26.
С. Э. Легге, М. Л. Санторо, С. Периясами, А. Океволе, А. Арсалан, К. Ковалек, Генетическая архитектура шизофрении: обзор основных достижений, Psychol Med (2021) 1-10.
Заявление о раскрытии информации Джона Х. Кристала, доктора медицинских наук
Перечисленные ниже соглашения с индивидуальными консультантами стоят менее 10 000 долларов США в год.
Aptinyx, Atai Life Sciences, AstraZeneca Pharmaceuticals, Biogen, Idec, MA, Biomedisyn Corporation, Binomics, Limited (Австралия), Boehringer Ingelheim International, Cadent Therapeutics, Clexio Bioscience, Ltd., COMPASS Pathway