Генотипирование может повысить эффективность лечения антидепрессантами.Генотипирование CYP2C19, фермента, который метаболизирует антидепрессант эсциталопрам ( Lexapro , Forest Laboratories), может предсказывать терапевтическую реакцию на препарат и способствовать персонализации антидепрессивной терапии, и проведению новых исследований.
Шведские исследователи проанализировали концентрации эсциталопрама в сыворотке у 2087 пациентов, которые подверглись генотипированию гена CYP2C19 . Они сравнивали генотипы, связанные либо с быстрым, либо с низким метаболизмом CYP2C19 с контрольной группой людей, которые стандартно метаболизировали эсциталопрам.
Они обнаружили, что концентрации эсциталопрама были значительно уменьшены в подгруппе быстрых метаболизаторов и были значительно увеличены в подгруппах медленных метаболизаторов по сравнению с контрольной группой.
По сравнению с контрольной группой, более высокий процент пациентов в подгруппах быстрых и медленных метаболизаторов вынуждены были перейти с эсциталопрама на другой антидепрессант в течение 1 года, что указывает на более высокий уровень неудачи лечения.
«Эсциталопрам в настоящее время является наиболее используемым антидепрессантом. И, действительно, благодаря выборке в миллионы пациентов, получающих лечение во всем мире, наши данные очень хорошо иллюстрируют преимущества индивидуализированной лекарственной терапии», - сказал Магус Ингельман-Сандберг, PhD, BScMed, профессор и руководитель секции фармакогенетики, кафедры физиологии и фармакологии, Karolinska Institutet, Стокгольм, Швеция, который возглавлял исследование совместно с профессором Эспеном Молденом.
«Это сэкономит деньги и увеличит общий эффект терапии», - сказал он Medscape Medical News .
Исследование было опубликовано онлайн 12 января в Американском журнале психиатрии.
https://ajp.psychiatryonline.org/doi/abs/10.1176/appi.ajp.2017.17050550?journalCode=ajpКлиническая значимость не до конца ясна.
Высокая индивидуальная вариабельность метаболизма эсциталопрама может приводить либо к очень высоким, либо к очень низким уровням его содержания в сыворотке, что потенциально увеличивает частоту побочных эффектов или приводит к недостаточному терапевтическому уровню препарата. Подобные сценарии могут вести к терапевтической неудаче.
Пептидный цитохром P450 (CYP) фермент CYP2C19 ответственен за исходную биотрансформацию эсциталопрама, а «высокополиморфный» ген CYP2C19 и его генотипы определяют ферментативную способность CYP2C19.
Предыдущие исследования, в которых изучалось влияние гена CYP2C19 на воздействие эсциталопрама и успешность лечения, дали противоречивые результаты и не смогли достоверно определить, является ли активность гена CYP2C19 клинически значимой функцией эсциталопрама ». Проблемы в этих исследованиях включали небольшие размеры выборки, некорректные протоколы дозировки и недостаточный мониторинг концентраций эсциталопрама.
Для того, чтобы исследовать вклад CYP2C19 полиморфизм к воздействию эсциталопрама, исследователи изучили 2087 CYP2C19 -genotyped, лечившихся эсциталопрамом нарисованные из терапевтической базы данных лекарственного мониторинга.
Они также исследовали степень, в которой пациенты с различными генотипами CYP2C19 были склонны к переходу от эсциталопрама к другим антидепрессантам, которые исследователи рассматривали как предполагающие терапевтический отказ.
Пациенты были разделены на категории на основе их определяемой генотипом CYP2C19 способности метаболизировать эсциталопрам. Те, у кого отсутствует функциональный аллель CYP2C19 ( CYP2C19 Null / Null), были классифицированы как бедные метаболизаторы.
Промежуточные метаболизаторы ( CYP2C1 * 1 / Null и CYP2C19 * 17 / Null) несли один аллель с потерями функции. Эта категория включает также CYP2C19 Null / * 17 генотип « потому что CYP2C19 аллеля Null имеет гораздо большее влияние на фенотип , чем приобретала способность функции CYP2C19 * 17 аллель,» объясняют авторы.
Нормальные метаболизаторы, гомозиготные по аллелю дикого типа CYP2C19 * 1, назывались «обширными» метаболизаторами (CYP2C19 * 1 / * 1) и представляли эталонный генотип.
Те, которые несут CYP2C19 * 1 / * 17 или CYP2C19 * 17 / * 17, рассматривались как ультрарапидные метаболизаторы.
Исследователи сравнивали установившиеся концентрации сыворотки эсциталопрама между подгруппами. Концентрации нормализовались до стандартной дозы 10 мг / день до статистического анализа.
Влияние генотипа CYP2C19 на концентрацию эсциталопрама оценивали с использованием многомерного анализа смешанной модели с возрастом и временем выборки в качестве ковариатов для учета переменного количества измерений на пациента.
Терапевтическая неудача в выборках пациентов:
Концентрация эсциталопрама в сыворотке различалась между подгруппами, определяемыми генотипом CYP2C19 . Средние оценки концентрации эсциталопрама в сыворотке были значительно выше среди бедных и промежуточных метаболитов по сравнению с обширными метаболизаторами (в 3,3 раза больше для слабых метаболизаторов и в 1,6 раза (Null / * 1 ) и в 1,4 раза (Null / * 17 ) больше для промежуточные метаболизаторы ( P < 0,001).
Средняя концентрация эсциталопрама в сыворотке была значительно ниже среди ультрарапидных метаболизаторов, примерно на 10% у тех, кто переносит CYP2C19 * 1 / * 17 ( P < 0,003) и 20% у тех, кто несут CYP2C19 * 17 / * 17 ( P < 0,002) по сравнению с обширными метаболизаторами.
Было обнаружено, что возраст и время выборки являются «значительными неонгенетическими ковариатами в объяснении индивидуальной изменчивости концентрации эсциталопрама в сыворотке», сообщают авторы.
У пациентов моложе 50 лет концентрация оставалась довольно постоянной. «Явное увеличение» наблюдалось у пациентов старше 65 лет.
Доля пациентов с субтерапевтическими уровнями эсциталопрама в сыворотке увеличивалась с метаболической способностью CYP2C19.
По сравнению с контрольной группой (т.е. пациенты, гомозиготные по CYP2C19 * 1 ), которые составляли 20,1% пациентов с субтерапевтическим уровнем, доля пациентов с концентрацией сыворотки эсциталопрама <25 нМ была значительно ниже среди бедных и промежуточных метаболитов и была значительно выше среди ультрарапидных метаболизаторов ( Р <0,001 и Р <0,003 соответственно).
По сравнению с обширными метаболизаторами оценки отношения шансов для частоты концентраций <25 нМ составляли 0,20 ( CYP2C19 Null / * 1 ) и 0,44 ( CYP2C19 Null / * 17 ) для промежуточных подгрупп метаболизатора и 1,5 ( CYP2C19 * 1 / * 17 ) и 1,7 ( CYP2C19 * 17 / * 17 ) для быстрых метаболизаторов.
Исследователи расширили свой анализ, сравнив подгруппы относительно пациентов, которые перешли от эсциталопрама к другому антидепрессанту в течение 1 года после последнего анализа терапевтического фармакокинетического контроля эсциталопрама.
1-летняя частота переключения составляла 11,8% в обширной справочной группе по обмену веществ. Напротив, скорость, с которой медленные, а также быстрые метаболизаторы переключились с эсциталопрама на другой антидепрессант, была значительно выше (отношение шансов: 3,3 [ Р <0,001] для бедных метаболизаторов, 1,6 [ Р = 0,003] для CYP2C19 * 1 / * 17 и 3,0 [ P <0,001] для подгруппы CYP2C19 * 17 / * 17 ).
«Интересно, что доля пациентов, которые перешли на другой антидепрессант в течение 1 года, сформировала U-образную кривую с более высокими показателями переключения лекарств среди пациентов с самой низкой и самой высокой метаболической способностью», - комментируют авторы.
«У пациентов, лишенных активного фермента CYP2C19, начальная доза эсциталопрама 10 мг функционально равна примерно 40 мг из-за отсутствия метаболизма», - сказал д-р Ингельман-Сандберг.
«Многие пациенты, начиная с лечения эсциталопрамом, страдают от повышенного беспокойства в первые недели лечения, и вполне вероятно, что при этой очень высокой дозе они переключали лекарства из-за этих неблагоприятных эффектов на слишком высокий уровень препарата», - сказал сказал он.
Напротив, «пациенты, несущие аллель с функцией усиления, просто не достигают терапевтически значимых концентраций и, следовательно, переключают медицину из-за отсутствия эффекта».
Он признал, что «удивлен» результатами исследования. В частности, он был удивлен: «что очень большая доля пациентов в целом, большинство из которых несут прирост функции CYP2C19 * 17 аллеля, не достигла фармакологически активных уровней эсциталопрама при стандартном лечении».
Кроме того, он был удивлен «высоким - втрое» - увеличением перераспределения наркотиков в популяционных группах генотипов CYP2C19 , медленными метаболизаторами и быстрыми метаболизаторами ».
Упреждающее тестирование?
Комментируя исследование Medscape Medical News , Дэниел Дж. Мюллер, доктор медицинских наук, руководитель клинической научно-исследовательской клиники фармакогенетики, Центр наркомании и психического здоровья, Торонто, Онтарио, Канада, сказал, что исследование «показывает, что в гораздо большем количестве и убедительным образом показали, что другие исследования показали, что измененный метаболизм гена CYP2C19 влияет на ответ на лечение эсциталопрамом ».
Он отметил, что в этом исследовании популяция, нарушенные метаболизаторы считаются выбросами, тогда как в других популяциях чаще встречается нарушение обмена веществ.
«Приблизительно 30% южноазиатов нарушили обмен веществ», - заметил он.
Исследование «утверждает, что если пациенты будут проводить генетические тесты на фронте, их врачи потенциально могут идентифицировать тех, кто менее подвержен реакции, потому что эсциталопрам настолько сильно зависит от функционирования CYP2C19 », - сказал он.
Он отметил, что результаты исследования предполагают, что каждый психиатр должен исследовать всех пациентов до того, как будут назначены антидепрессанты.
«Тем не менее, хотя в документе предполагается, что информация о генотипе должна использоваться для определения лечения, если она доступна, не следует предполагать, что все будут знать об этих отношениях, и никто не узнает, где пройти тест и, в конечном счете, который заплатит за это », - отметил он.
По его словам, такие исследования должны побуждать к дальнейшему исследованию анализа затрат и результатов проведения широко распространенного генетического тестирования для информирования о принимаемых решениях.
Тем не менее, д-р Ингельман-Сандберг сказал, что месседж этого исследования заключается в том, что клиницисты должны «исследовать генотип CYP2C19 своих пациентов перед назначением эсциталопрама и некоторых других СИОЗС [селективных ингибиторов обратного захвата серотонина] и сделать корректировку дозы для более успешной терапии».
Исследование было поддержано грантами Шведского исследовательского совета, исследовательской и инновационной программы Европейского союза «Горизонт-2020», Шведского фонда мозга и Регионального управления здравоохранения Юго-Восточной Норвегии. Доктор Молден получил гонорары от Лундбека за обучение психофармакологии врачам. Другие авторы исследования и д-р Мюллер не раскрыли никаких соответствующих финансовых отношений.
Am J Psychiatry. Опубликовано онлайн 12 января 2018
Вход
Регистрация
Правила форума
Поиск
нажмите, чтобы увидеть
А я набадяжу всякой всячины и мелатонин в том числе, всё подроблю и пью порошком, засыпаю быстро. Не знаю или он работает, но как плацебо - очень даже не плох 
Засыпаю моментально, читаю книгу, и через пару страниц выключаю свет и спать, без транков. Но.... но я просыпаюсь в середине ночи, отдохнувший... и не знаю, что делать...
поэтому ад не помог
