Варианты преодоления затяжной депрессии

Нейродегенерация как причина резистентных депрессий, которые не лечатся из-за хронического воспалительного процесса.

При простудном заболевании не обязательно будет снижение депрессивной симптоматики, может быть и усиление - это зависит от преобладающего типа иммунного ответа пациента на инфекцию: тип Th1 реагирования "агрессивный" иммунный ответ, ответ, зависимый от T-лимфоцитов 1-го типа, с ранней и избыточной секрецией IFN, IL-1, IL-2, IL-6 и таким больным во время инфекций становится хуже и чаще бывает депрессивный «хвост» после простуды; и "спокойный" ответ - это раннее переключение с Th1 на Th2 тип секреции цитокинов, когда "воспалительные" цитокины IFN, IL-1, IL-2, IL-6 быстро сменяются секрецией противовоспалительных IL-10, IL-12- и таким больным во время инфекций может становиться лучше т.к. у них во время простуд происходит нормализация цитокинового профиля.

Как же влияют циктокины на депрессию? Известно, что интерферон в дозах, применяемых для лечения, например, гепатита С или рака почки, вызывает депрессию не часто, а ОЧЕНЬ часто, интерлейкины 1 и 2 – тоже, а у депрессивных пациентов интерферон и эти интерлейкины могут быть хронически повышены, причем показано, что изменения цитокинового профиля пропорциональны не столько тяжести, сколько пролонгированности депрессии.

Как интерферон проникает через ГЭБ? Этого и не происходит, интерферон обуславливает воспаление эндотелия сосудов, эндотелий выделяет простагландины и оксид азота (NO), а те, в свою очередь, возбуждают клетки микроглии - естественные иммунные клетки мозга, выполняющие роль моноцитов, макрофагов и т.п. за ГЭБ и микроглия начинает вести себя так же, как и иммунные клетки на перферии, перенося в центр иммунный ответ аналогичный тому, который происходит на периферии, а именно выделяют те же самые IFN-a, IL-1, IL-2.
Нейроны, которые соседствуют с этой активной микроглией, «болеют»: теряют аксоны, понижается их электрическая активность, происходят рецепторные изменения, снижается пластичность мембран, нейрон может и просто умереть - подвергнуться апоптозу, особенно под воздействием FNO. Причем показано, что у больных с депрессиями активация и агрессия микроглии и повышенная секреция воспалительных цитокинов имеет место не где-нибудь, а в лимбике и гиппокампе, где воспаление повреждает и убивает нейроны. Факты атрофии лимбике и гиппокампе после многих перенесенных фаз или при одной затяжной известен давно, так же как и протективное (и даже репаративное) действие антидепрессантов и нормотимиков этт процесс.

Показано, что чем дольше существует депрессия, тем выраженнее гиперкортизолемия и сдвиги в цитокиновом профиле и клеточном иммунитете. Понижение выработки интерферонов и интерлейкинов и одновременно нормализация Т-клеточную функции (а Т-клеточный иммунитет понижен при депрессии) при длительной, затяжной, поливалентно резистентной депрессии помогает «пробить» резистентность, «завязанную» на иммунные процессы.
С другой стороны исходное наличие у пациента аутоиммунные или атопически-аллергические заболеваний (бронхиальная астма, псориаз, атопический дерматит, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит) предполагает сдвиги в цитокиновом профиле и клеточном иммунитете и депрессия у такого пациента требует вмешательства в иммунные механизмы. Роль иммунных механизмов можно проверить лабораторно - иммунограмма и цитокиновый профиль, пониженная функция Т-супрессоров и одновременно пониженная функция Т-киллеров, может быть повышен гуморальный иммунитет, понижена фагоцитарная активность лейкоцитов и макрофагов, пониженная Т-супрессорная активность предрасполагает к аутоиммунным процессам, а пониженная Т-киллерная и макрофагальная объясняет частые простуды и прочее.

- иммунограмма – имеет значение соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры, Т-киллерная активность, NK-киллерная активность
- цитокиновый профиль – повышенние IFN-a, IL-1, IL-2, IL-6, FNO-a, пониженный противовоспалительный IL-10
- в гормональном профиле - повышенный кортизол
(снизить погрешности при исследовании можно, если аккуратно и мерить 24-часовой кортизол мочи либо мерить базальный кортизол и кортизол после дексаметазоновой супрессии, причем канюлю в вену устанавливать накануне и брать без стресса, или измерять кортизол слюны)

Т.е. стоит задача снизить активность микроглии. Собственно АД тоже иммуномодуляторы, через влияние на 5-HT и прочие рецепторы на клетках микроглии, осуществлют противовоспалительный, цитопротекторный эффекты, нормализуют секреции цитокинов клетками микроглии. Но этого иногда не достаточно, когда иммунная регуляция менее подвижна, нужны иммуномодуляторы, способные проникать через ГЭБ, тоже уменьшают эту самую злобную активацию микроглии, в одиночку они не работают, а лишь создают возможности для АД.

Сегодня есть только два иммуномодулятора, проникающие через ГЭБ и влияющие на цитокиновую и киллерную активность микроглии: левамизол и хлорохин (гидроксихлорохин). Проникновение через ГЭБ обязательное условие: нормализация цитокинов на переферии, в крови не даст нужного эффекта, необходимо нормализовать активность микроглии прямо на месте.

-Левамизол, то 150 мг дважды в неделю (150 мг 2 дня подряд один раз в неделю – более агрессивный, но и токсичный вариант).
-Хлорохин то 250 мг. ежедневно вечером, после ужина.

Применяется только один препарат, комбинация не усилит эффекта, но даст токсические побочные эффекты. Терапия иммуномодулятором в течении 4-8 недель, параллельно с мощным антидепрессантом в адекватных дозах (SNRI или TCA – ведь мы имеем дело с затяжной, резистентной депрессией). Более длительная терапия имеет смысл только если есть сопутствующее заболевание, которое само по себе требует иммуномодулятор (ревматоидный артрита, СКВ и т.п.)

Известно, что этанерцепт (растворимые человеческие рецепторы II типа к FNO-a (р75кД) и человеческий IgG1 с Fc-фрагментом, этанерцепт обладает двойным действием, ингибирует фактор некроза опухолей-альфа (FNO-a) и лимфотоксин), улучшает аппетит и самочувствие раковых больных, когда этанерцепт начали применять для лечения язвенного колита и проч., то отметили, что еще до начала клинического улучшения у больных нормализовался сон, аппетит, поведение, настроение. Этанерцепт испытывали и при депрессии - помогает, потенцирует АД - но это скорее теоретическая опция – очень дорого, важно то, что опять же показана роль иммунных механизмов.

Ацетилцистеин служит пролекарством L - цистеина , предшественника биологического антиоксиданта глутатиона . Следовательно, введение ацетилцистеина пополняет запасы глутатиона.
Было обнаружено, что глутатион, наряду с окисленным глутатионом (GSSG) и S -нитрозоглутатионом (GSNO), связывается с сайтом распознавания глутамата рецепторов NMDA и AMPA (через их γ-глутамиловые фрагменты) и может быть эндогенными нейромодуляторами. В миллимолярных концентрациях они также могут модулировать окислительно-восстановительное состояние рецепторного комплекса NMDA. Кроме того, было обнаружено, что глутатион связывается и активирует ионотропные рецепторы , которые отличаются от любых других возбуждающих аминокислотных рецепторов., и которые могут составлять рецепторы глутатиона , потенциально делая его нейротрансмиттером . Таким образом, поскольку N -ацетилцистеин является пролекарством глутатиона, он также может модулировать все вышеупомянутые рецепторы.
Глутатион также модулирует рецептор NMDA , действуя на окислительно-восстановительный сайт.
L-цистеин также служит предшественником цистина , который, в свою очередь, служит субстратом для цистин-глутаматного антипортера на астроцитах ; следовательно, увеличивается высвобождение глутамата во внеклеточное пространство. Этот глутамат, в свою очередь, действует на рецепторы mGluR 2/3 , а при более высоких дозах ацетилцистеина — на mGluR 5.
Ацетилцистеин также обладает некоторыми противовоспалительными эффектами, возможно, за счет ингибирования NF-κB и модулирования синтеза цитокинов. [48]
Исследования на животных также продемонстрировали его эффективность в снижении повреждений, связанных с умеренной травмой головного мозга или позвоночника, а также с повреждением головного мозга, вызванным ишемией. В частности, было продемонстрировано уменьшение потери нейронов и улучшение когнитивных и неврологических исходов, связанных с этими травмирующими событиями.

Ацетилцистеин был изучен для лечения основных психических расстройств, включая биполярное расстройство , большое депрессивное расстройство и шизофрению.

Имеются предварительные данные об эффективности N -ацетилцистеина при лечении болезни Альцгеймера , аутизма , обсессивно-компульсивного расстройства , специфической наркомании ( кокаин ), нейропатии , вызванной лекарствами , трихотилломании , экскориационного расстройства и определенной формы эпилепсии ( прогрессирующей миоклонической ). Предварительные данные показали эффективность при тревожном расстройстве , синдроме дефицита внимания и гиперактивности и легкой черепно-мозговой травме.хотя необходимы подтверждающие исследования. Предварительные данные также подтверждают использование при расстройствах, связанных с употреблением каннабиса.

Мемантин демонстрирует клинически значимую эффективность у пациентов с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Большинство исследований in vivo и in vitro связывают нейропротекторные эффекты мемантина с блокадой рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) на нейронах. Однако нельзя исключать, что механизмы, отличные от блокады рецепторов NMDA, могут способствовать нейропротекторным эффектам этого соединения. Чтобы ответить на этот вопрос, были использованы первичные культуры нейронов-глии среднего мозга и восстановленные культуры, а липополисахарид (LPS), эндотоксин из бактерий, был использован для вызывания опосредованной воспалением дофаминергической (DA) гибели нейронов. Здесь мы показываем, что мемантин оказывает как мощное нейротрофическое, так и нейропротекторное действие на дофаминовые нейроны в культурах нейронов-глии крысы. Нейротрофический эффект мемантина зависел от глии. поскольку мемантин не продемонстрировал какого-либо положительного действия на дофаминовые нейроны в обогащенных нейронами культурах. Более конкретно, кажется, что астроглия, а не микроглия, является источником вызванных мемантином нейротрофических эффектов за счет увеличения продукции нейротрофического фактора, полученного из линии глиальных клеток (GDNF). Механистические исследования показали, что активация GDNF была связана с гиперацетилированием гистонов путем ингибирования активности клеточной деацетилазы гистонов. Кроме того, мемантин также проявляет нейропротекторное действие против индуцированного липополисахаридами повреждения дофаминовых нейронов за счет ингибирования активации микроглии, проявляемой как иммуноокрашиванием OX-42, так и снижением выработки провоспалительных факторов, таких как внеклеточный супероксидный анион, внутриклеточные активные формы кислорода, оксид азота. , простагландин E(2) и фактор некроза опухоли-альфа.

Иммунная система и мозг взаимодействуют через сигнальные пути. Мозг и иммунная система являются двумя основными адаптивными системами организма. В эту перекрестную связь вовлечены два основных пути: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ось HPA) и симпатическая нервная система (SNS) через симпатико-надпочечниковую ось (ось SAM). Активация СНС во время иммунного ответа может быть направлена ​​на локализацию воспалительного ответа

Основной системой управления стрессом в организме является ось HPA. Ось HPA отвечает на физические и умственные нагрузки для поддержания гомеостаза, частично контролируя уровень кортизола в организме . Нарушение регуляции оси HPA связано с многочисленными заболеваниями, связанными со стрессом, при этом данные метаанализа указывают на то, что различные типы / продолжительность стрессоров и уникальные личные переменные могут формировать реакцию HPA. Активность оси HPA и цитокины неразрывно связаны: воспалительные цитокины стимулируют секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола, в то время как, в свою очередь, глюкокортикоиды подавляют синтез провоспалительных цитокинов.

Глюкокортикоиды выполняют множество важных функций, в том числе модуляцию стрессовых реакций, но в избытке они могут нанести вред. Считается, что атрофия гиппокампа у людей и животных, подвергшихся сильному стрессу, вызвана длительным воздействием высоких концентраций глюкокортикоидов . Недостаточность гиппокампа может уменьшить доступные ресурсы памяти, чтобы помочь организму сформулировать соответствующие реакции на стрессы, называемые провоспалительными цитокинами, включают интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-12 (ИЛ-12), интерферон-гамма (ИФН ). -гамма) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) могут влиять на рост головного мозга, а также на функцию нейронов. Циркулирующие иммунные клетки, такие как макрофаги , а также глиальные клетки ( микроглия и астроциты ) секретируют эти молекулы. Цитокиновая регуляция функции гипоталамуса является активной областью исследований в области лечения расстройств, связанных с тревогой.

Хроническая секреция гормонов стресса , глюкокортикоидов (ГК) и катехоламинов (КА) в результате заболевания может снижать действие нейротрансмиттеров , включая серотонин , норадреналин и дофамин , или других рецепторов в головном мозге, тем самым приводя к дисрегуляции нейрогормонов. При стимуляции норадреналин высвобождается из окончаний симпатических нервов в органах, а иммунные клетки-мишени экспрессируют адренорецепторы . Посредством стимуляции этих рецепторов местно высвобождаемый норадреналин или циркулирующие катехоламины, такие как адреналин , влияют надвижение, циркуляцию и пролиферацию лимфоцитов , а также модулировать продукцию цитокинов и функциональную активность различных лимфоидных клеток.

Глюкокортикоиды также ингибируют дальнейшую секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона из гипоталамуса и АКТГ из гипофиза ( отрицательная обратная связь ). При определенных условиях гормоны стресса могут способствовать воспалению за счет индукции сигнальных путей и активации кортикотропин-высвобождающего гормона

Эти аномалии и неспособность адаптивных систем разрешить воспаление сказываются на самочувствии человека, в том числе на поведенческих параметрах, качестве жизни и сна, а также на показателях метаболического и сердечно-сосудистого здоровья, перерастая в «системную противовоспалительную обратную связь». «и/или «гиперактивность» местных провоспалительных факторов, которые могут способствовать патогенезу заболевания.