офаминергические антагонисты (Антипсихотики) Известно, что определенным антидепрессивным эффектом обладают многие типичные и ААП. АД+ААП – один из самых часто назначаемых видов комбинированной терапии, и встречается примерно у 20% психически больных [Ю. В. Быков, 2009]. При комбинированном назначении клинические проявления действия каждой группы препаратов отличаются от описываемых при монотерапии каждого препарата в отдельности. Это происходит из-за фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий. Важность механизма взаимодействия АД и АП объясняется способностью некоторых из них блокировать активность микросомальных ферментов печени (Р-450) (особенно у СИОЗС – пароксетин, флуоксетин). На этапе распределения АД и АП могут взаимодействовать на стадии связывания с белками [М. П. Андрусенко, М. А. Морозова, 2000]. Показано, 11 что при комбинированном назначении ТЦА с АП из группы фенотиазинов может наблюдаться повышение концентрации как тех, так и других. Известно, что комбинация ТЦА с ААП к значительному изменению фармакокинетических показателей не приводит, а вот при комбинации СИОЗС с АП отмечается повышение концентрации и понижение клиренса АП. Нельзя забывать о том, что АП могут усугублять целый ряд депрессивных симптомов (моторная заторможенность, снижение энергии, ангедония). Наиболее обоснованна комбинация АД+АП при психотических депрессиях – около 70% эффекта. Эффективность в данном случае выше, чем при монотерапии как АП, так и ТЦА [М. П. Андрусенко, М. А. Морозова, 2000]. Также нельзя забывать, что более чем в 50% случаев БАР именно депрессивная фаза знаменует манифестацию заболевания. Так, ТЦА провоцируют инверсию фазы в 11–38% случаев [Е. Г. Костюкова, С. Н. Мосолов, 2003]. Этот риск значимо снижается при комбинировании АД с некоторыми ААП, обладающими нормотимической и антиманиакальной активностью. Несмотря на это, монотерапия ТРД при помощи ААП имеет невысокую эффективность – в среднем около 20–30% [М. М. Robertson, 1982]. Но чем же объясняется действие ААП в качестве потенцирующих агентов к АД? Рассмотрим основные теории. 1. Известно, что малые дозы некоторых АП (например, флупентиксола или сульпирида) сильнее блокируют "тормозные" пресинаптические ауторецепторы D2, чем постсинаптические D2, за счет этого происходит усиление высвобождения ДА в синапс и усиление дофаминергической нейротрансмиссии [P. Seeman, 2002]. 2. Многие ААП (оланзапин, кветиапин, клозапин) гораздо сильнее блокируют 5-HT2 рецепторы, чем D2 рецепторы. А блокада 5-HT2 рецепторов приводит к реципрокному повышению уровня ДА в определенных зонах мозга, в частности в нигростриарной системе, в лимбической системе и в префронтальной коре [R. B. Mailman, V. Murthy, 2010]. Как результат – во- первых, меньшие проявления ЭПС, а во вторых – у ААП может проявляться антидепрессивный эффект (в отличие от типичных АП) и положительное влияние на эмоционально-волевую и когнитивную сферу, на негативную, дефицитарную симптоматику у больных шизофренией. 3. Арипипразол (абилифай) отличается от всех других ААП тем, что он является D2-агонистом/антагонистом, и при низких концентрациях ДА работая как агонист, замещает его недостаток, а при высоких – как антагонист D2 [J. D. Urban et al, 2007]. В результате он может оказывать антидепрессивное действие за счет прямой стимуляции D2 рецепторов в тех 12 зонах, где ДА при депрессиях дефицит – прежде всего в ventral tegmental area (зоне удовольствия), подобно тому, как могут оказывать антидепрессивное действие прамипексол или леводопа у определенных категорий больных. 4. Некоторые АП (и типичные и атипичные) обладают прямым влиянием на обратный захват моноаминов, подобно АД. Например, зипрасидон (зелдокс), некоторые АП трициклического строения, имеющие “правильные” углы в молекуле – хлорпротиксен (труксал), флупентиксол (флюанксол), клозапин, левомепромазин (тизерцин) и алимемазин (терален), тиоридазин (сонапакс). Данные препараты работают не только как АП, но еще и как “ТЦА- подобные” АД [P. Seeman, 2002]. Типичные антипсихотики Использование типичных АП в качестве потенцирующих агентов при ТРД, является ограниченным [Г. Э. Мазо, М. В. Иванов, 2007]. Это связано с частым развитием ЭПС и самой депресогенностью собственно типичных АП. И все же добавление перфеназина (этаперазина) или трифлуоперазина (трифтазина) показано при психотических депрессиях с идеями самообвинения [М. В. Коркина с соавт., 1995]. Есть положительные данные об потенцировании трифтазином АД из группы СИОЗС [М. В. Иванов, Г. Э. Мазо, 2007]. Есть данные что левомепромазин (тизерцин) может оказывать антидепрессивный эффект при депрессиях с возбуждением, тревогой и ажитацией, а трифлуоперазин при депрессиях, сопровождающихся или обусловленных галлюцинаторно-бредовыми расстройствами [Г. Я. Авруцкий с соавт., 1974]. Атипичные антипсихотики Показано, что многие ААП, такие как рисперидон [R. B. Ostroff, J. C. Nelson, 1999], оланзапин [R. C. Shelton, 2001], кветиапин [D. E. Adson, 2004], арипипразол [G. I. Papakostas et al, 2005] и зипрасидон [G. I. Papakostas, 2004 (a)] могут быть эффективными средствами повышения эффективности АД у пациентов с БДР, резистентных к СИОЗС. Так, мета-анализ проведенный в 2004 году и охватывающий 76 исследований ААП (оланзапин, рисперидон, кветиапин и зипрасидон) в качестве потенцирующих агентов при ТРД, показал общий уровень ответа в 65%. Что касается побочных эффектов, то увеличение веса было чаще всего связано с приемом оланзапина, тошнота и беспокойство – с приемом рисперидона, а седативный эффект связывался с 13 приемом кветиапина и зипрасидона [J. G. Barbee et al, 2004 (b)]. Надо сказать, что применение ААП в качестве потенцирующих агентов АД при лечении ТРД возможно и без проявления психотической симптоматики [W. V. Bobo, R. C. Shelton, 2009]. Теперь поговорим о каждом препарате в отдельности. Оланзапин. Наиболее частая комбинация АД и ААП, встречающаяся в научных работах - это «флуоксетин+оланзапин». К тому же именно она одобрена FDA при лечении БАР [W. V. Bobo, R. C. Shelton, 2009]. Потенцирование этим ААП флуоксетина была эффективной и в лечении ТРД, в дозе 5–20 мг/сут [R. C. Shelton et al, 2001; S. A. Corya et al, 2002]. Авторы предположили, что возможный эффект может быть связан с «фармакодинамической синергией», что приводит к увеличению выхода НА и ДА, по сравнению с монотерапией флуоксетином [M. H. Trivedi, 2003]. Рисперидон. Есть данные, что рисперидон обладает самостоятельными антидепрессивными свойствами [Е. Г. Костюкова, С. Н. Мосолов, 2003]. Мета-анализ (1966–2010гг) 5 клинических испытаний рисперидона при резистентных формах БДР показал его эффективность и безопасность в качестве потенцирующего агента в дозе 0,25–2,0 мг/ сутки [R. K. Owenby et al, 2011]. Показано, что антагонизм рисперидона к 5-HT2 рецепторам в 100 раз больше, чем к D2 рецепторам, что повышает антидепрессивный эффект СИОЗС [M. H. Trivedi, 2003]. В 2-х исследованиях [M. W. Viner et al, 2003; R. B. Ostroff, J. C. Nelson, 1999], показана эффективность рисперидона в дозе 0,5–1 мг/сут в качестве потенцирующего агента к СИОЗС. Авторы отметили эффективное купирование таких симптомов, как суицидальные мысли, половая дисфункция, беспокойство и инсомнические нарушения. При этом эффективность сохранялась в течение 12 месяцев. Кроме этого, есть исследования, показывающие, что добавление рисперидона к флувоксамину привело к 76% достижению ремиссии, по сравнению с 20–30% при монотерапии флувоксамином [S. Hirose, C. R. Jr. Ashby, 2002]. Спектр психотропной активности рисперидона распространяется и на аффективные нарушения. В последние годы рисперидон используют при терапии БАР. В одном исследовании показана эффективность рисперидона в сочетании с ТЦА при депрессиях непсихотического уровня, наблюдающихся в рамках БАР [И. Ю. Дороженок, М. Б. Никишева, 2002]. Зипрасидон. Данных по этому препарату в качестве потенцирующего агента пока не много. В единичных исследованиях зипрасидон был признан эффективным в потенцировании СИОЗС [G. I. Papakostas et al, 2004 (a)]. Арипипразол. Добавление арипипразола в дозе 2,5–10 мг/сут в качестве потенцирующего агента помогло добиться ремиссии в течение 2- 14 х недель, по сравнению с монотерапией АД [J. S. Simon, C. B. Nemeroff, 2005]. Арипипразол одобрен FDA для лечения БДР. Есть многочисленные исследования, показывающие вспомогательную антидепрессивную эффективность данного АП при лечении депрессий [J. C. Nelson et al, 2008]. Эффективность арипипразола показана и при ТРД, после неудачных попыток лечения больных различными АД [J. G. Barbee et al, 2004 (а) ]. Арипипразол разрешен к медикаментозному применению в России, в качестве дополнительного средства к АД в терапии БДР. Эффективность этого препарата при купировании аффективных нарушений была показана при лечении шизофрении, БАР и ТРД. Препарат не оказывает влияния на уровень пролактина в плазме крови и может даже снизить его ниже исходного (за счет частичной D2 агонистической активности), к тому же приводит к улучшению сексуальной функции [Е. Г. Костюкова, 2010]. Кветиапин. Кветиапин совсем недавно привлек свое внимание в качестве потенцирующего агента при лечении депрессии в рамках БАР и РДР [B. T. Baune, 2008]. Данные об эффективности этого ААП при ТРД пока предварительные [M. Sagud et al, 2006]. Есть исследования, которые позволяют предположить возможность использования кветиапина в качестве монотерапии ТРД [Г. Э. Мазо, 2009].
__________________________________ Думаю за прошедший год многое поменялось и меня среди пациентов можно назвать номером один по знаниям и применением на практике Roman Bekker ( rbekker1@gmail.com) ты прав
|