История тревожного

нажмите, чтобы увидеть

Связь между тревогой и окислительным стрессом была зарегистрирована у грызунов и людей. Ховатта и др. обнаружили положительную корреляцию между экспрессией генов глиоксалазы I и глутатионредуктазы I и фенотипами тревоги при стрессовом поведении у изогенных мышей. Сообщалось также о гиперэкспрессии гена глиоксалазы I у естественно тревожных мышей. 25 Буайед и др.сообщили о положительной корреляции между маркерами периферического окислительного стресса и тревожным поведением у мышей. Повышенное тревожное поведение, сопровождающееся окислительным стрессом, было зарегистрировано у грызунов, подвергшихся психологическому стрессу, хроническому ограничивающему стрессу,
и индукторам окислительного стресса. Сообщалось об изменениях в антиоксидантной защите и повышении уровня продуктов перекисного окисления липидов при ГТР, ОКР , паническом расстройстве и социальной фобии .

нажмите, чтобы увидеть

Агомелатин, синтетический аналог мелатонина, является высокоаффинным агонистом мелатониновых рецепторов МТ- 1 и МТ -2 . 53 , 54 Агомелатин противодействует серотониновым рецепторам 5-HT2C , что, как полагают, связано с его анксиолитическими эффектами. Агомелатин также модулирует нейротрансмиссию глутамата в областях, связанных с настроением и познанием, таких как префронтальная и лобная кора, гиппокамп и миндалевидное тело. У крыс, подвергшихся пренатальному ограничивающему стрессу, агомелатин блокировал вызванное стрессом высвобождение глутамата в префронтальной коре и регулировал высвобождение глутамата и экспрессию mGlu.мРНК рецептора 2/3 в гиппокампе. 58

Агомелатин снижал уровни перекисного окисления липидов и содержание нитритов в мозге мышей, подвергшихся химически индуцированным судорогам , и защищал культивируемые нейронные клетки PC-12 от образования цитозольных активных форм кислорода, а также от повышения уровня глутатиона.

Агомелатин был способен снижать индуцированную липополисахаридами активацию провоспалительных цитокинов IL-6 и IL1-β как внутри, так и вне мозга крыс. Эти эффекты сопровождались ингибированием транслокации ядерного фактора каппа В (NF-κB) и активацией микроглии. Микроглия — это резидентные макрофаги, обычно присутствующие в здоровом мозге, которые выполняют активное сканирование тканей и могут быстро реагировать на любые изменения микроокружения. Агомелатин также модифицировал экспрессию ферментов, связанных с кинурениновым путем, возможно, защищая мозг от нейротоксических последствий превращения кинуренина в хинолиновую кислоту, агонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA)

Хотя антидепрессивные свойства агомелатина охарактеризованы лучше, его анксиолитические эффекты были зарегистрированы на различных животных моделя. В большинстве исследований на животных анксиолитические эффекты агомелатина были зарегистрированы после однократного введения. Однако Морли-Флетчер и соавт. сообщили, что агомелатин, вводимый в течение 3 или 6 недель, предотвращал пренатальный стресс ограничения (в приподнятом крестообразном лабиринте), а также обращал вспять сниженные уровни рецепторов mGlu 2/3 и mGlu 5 в гиппокампе у крыс. Эти эффекты были ограничены крысами, подвергшимися стрессу ограничения, что позволяет предположить, что модуляция агомелатином рецепторов mGlu 2/3 может быть особенно значимой у субъектов, подвергшихся стрессу.

Анксиолитикоподобные эффекты многоцелевых соединений: доклинические исследования
Большинство имеющихся клинических данных о агомелатине как анксиолитике относятся к пациентам с ГТР и были опубликованы той же группой. Первое клиническое исследование было опубликовано в 2008 г, в котором пациенты с ГТР (без сопутствующих заболеваний) были рандомизированы для получения агомелатина или плацебо в течение 12 недель. Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (RDBCT) показало, что агомелатин (25-50 мг/день) превосходил плацебо по первичному исходу (оценочная шкала тревоги Гамильтона), а также по вторичным показателям исхода (клинический ответ, бессонница, и связанная с этим инвалидность). В этом исследовании агомелатин хорошо переносился, и симптомы прекращения приема агомелатина были ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. Для оценки долгосрочной переносимости агомелатина и его эффективности в предотвращении рецидивов было проведено открытое исследование с агомелатином 25–50 мг/сут в течение 16 недель с последующей многоцентровой РДКТ (с теми же дозами агомелатина) в течение 26 недель. Результаты показали, что агомелатин хорошо переносится и превосходит плацебо по предотвращению рецидивов. В третьем исследовании агомелатин сравнивали с эсциталопрамом и плацебо. Многоцентровое RDBCT показало, что агомелатин и эсциталопрам были сопоставимы в отношении улучшения симптоматики, но эсциталопрам имел более высокую частоту нежелательных явлений, чем плацебо. В недавнем исследовании оценивали минимальную эффективную оптимальную дозу агомелатина у пациентов с ГТР: 12-недельное многоцентровое РДКТ показало, что 10 и 25 мг/кг лучше, чем плацебо, а наилучший ответ был получен при дозе 25 мг

Данные о других тревожных расстройствах очень ограничены и содержат слишком много искажающих факторов, чтобы сделать осмысленные выводы. Штейн и др. проанализировали данные трех плацебо-контролируемых краткосрочных исследований 100–102 и трех сравнительных исследований агомелатина по сравнению с антидепрессантами из группы СИОЗС венлафаксином, флуоксетином и сертралином у пациентов с большой депрессией с симптомами тревоги, обнаружив, что агомелатин оказывает большее влияние на симптомы тревоги, чем плацебо или антидепрессанты.

Нежелательные явления, о которых сообщалось при применении агомелатина, в основном воспринимались как легкие или умеренные и включали головную боль, головокружение, сонливость, утомляемость и желудочно-кишечные симптомы. Повышение уровня трансаминаз печени и редкие случаи печеночной недостаточности наблюдались только при дозе 50 мг/день. Использование агомелатина не было связано с симптомами отмены, что является важным аспектом, учитывая его благотворное влияние на нарушения сна, наблюдаемые у пациентов с депрессией и/или тревогой

нажмите, чтобы увидеть

NAC является предшественником цистеина (необходимого для производства основного эндогенного антиоксиданта глутатиона) и может непосредственно связывать оксиданты. Добавка NAC приводит к дополнительному цистеину, который активирует цистин/глутаматный антипортер (также называемый x[c]-системой), преимущественно экспрессируемый астроцитами в головном мозге. Димер цистеина, цистин, поглощается астроцитами и заменяется на глутамат, который активирует рецепторы mGluR 2/3 на пресинаптических нейронах и уменьшает синаптическое высвобождение глутамата.

NAC обладает противовоспалительными свойствами в результате действия нескольких механизмов. Благодаря своему прямому антиоксидантному действию и в качестве предшественника глутатиона (GSH) NAC ингибирует активацию провоспалительного фактора транскрипции NF-κB, который подавляет экспрессию нескольких провоспалительных генов.Ингибирование микроглии также , по-видимому , важно для способности NAC уменьшать нейровоспаление. Следовательно, стимулируя синтез GSH и регулируя цистин/глутаматный антипортер, эксайтотоксичность глутамата и окислительный стресс, NAC ингибирует микроглию, активацию макрофагов и продукцию цитокинов и окислительных молекул.

Противовоспалительные свойства NAC были задокументированы на животных моделях ишемического и травматического повреждения головного мозга, индуцированного липополисахаридами отека легких и летальной эндотоксемии.У людей NAC уменьшал воспаление легких, снижал провоспалительные цитокины у ожоговых и диализных больных и вызывал снижение провоспалительных цитокинов, а также проявлял антиоксидантные эффекты при повреждении сердца после восстановления аневризмы аорты

Чен и др. показали, что NAC обращал вспять вызванный вальпроатом дефицит социального взаимодействия и тревожное поведение у крыс (считается экспериментальной моделью аутизма). Эффект заключался в том, что антагонист рецептора mGlu 2/3 LY341495 блокировал зависимые рецепторы mGLU 2/3 . Соответственно, NAC также снижал усиление пресинаптической возбуждающей нейротрансмиссии до нормального уровня в миндалевидном теле крыс, подвергшихся воздействию вальпроата. NAC предотвращал тревогу, вызванную нарушением ритма у мышей. Анксиолитические эффекты NAC также были зарегистрированы в модели свет/темнота и в стресс-индуцированном тревожном поведении у рыбок данио, а также в тесте с отверстием, модели свет/темнота, тесте открытого поля, социальном взаимодействии, и стресс-индуцированная гипертермия у мышей.

Было проведено очень мало исследований для оценки специфических эффектов NAC у пациентов с диагностированным тревожным расстройством. Бэк и др. провели исследование NAC у ветеранов с диагнозом сопутствующее посттравматическое стрессовое расстройство и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ (SUD), в котором пациентов лечили NAC или плацебо вместе с групповой когнитивно-поведенческой терапией. NAC уменьшал симптомы посттравматического стрессового расстройства, о которых сообщали сами пациенты и оценивали их клиницисты, и симптомы оставались значительно ниже после прекращения приема препарата через один месяц наблюдения. Пациенты, получавшие NAC, также сообщали об уменьшении тяги к еде.

Сообщалось, что NAC оказывает благотворное влияние на детей, подростков и взрослых с ОКР. Афшар и др. провели RDBCT с NAC в качестве дополнительного лечения у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством, рефрактерных к СИОЗС, и обнаружили, что NAC улучшил показатели по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна (Y-BOCS) и общему клиническому впечатлению-тяжести заболевания (CGI-S), но а не по Шкале общего клинического впечатления-улучшения (CGI-I); число полных респондентов в конце исследования было значительно выше, чем у плацебо. Саррис и др. провели RDBCT с использованием NAC в качестве дополнительной терапии (в основном к СИОЗС) у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством; первичным показателем исхода был Y-BOCS, проводимый каждые 4 недели. На 12-й неделе наблюдалось значительное снижение балла по шкале Y-BOCS, но разница исчезла на 16-й неделе. 87 Третье РДКБТ было выполнено у пациентов с ОКР средней и тяжелой степени, рандомизированных для получения флувоксамина плюс плацебо или флувоксамина плюс NAC. NAC показал значительное влияние на балл Y-BOCS.

нажмите, чтобы увидеть

Адекватные уровни ПНЖК, включая омега-3 жирные кислоты, необходимы для здоровья, поскольку они являются важными компонентами сложных эфиров холестерина и фосфолипидов в мембранах нейронов. Изменения в составе этих мембранных фосфолипидов могут влиять на регуляцию высвобождения нейротрансмиттеров, рецепторов, ионных каналов и активности ферментов. ПНЖК омега-3 и омега-6 отщепляются от мембранных фосфолипидов и по разным путям превращаются в медиаторы с противоположным действием: медиаторы арахидоновой кислоты образуются из омега-6 жирных кислот и оказывают провоспалительное действие, тогда как медиаторы, производные омега-3 жирных кислот, оказывают провоспалительное действие. противовоспалительные эффекты. Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК) являются двумя основными типами омега-3 ПНЖК, а рыбий жир является их основным диетическим источником. Было высказано предположение, что ЭПК может играть роль в функции мозга, противодействуя передаче сигналов, опосредованной арахидоновой кислотой, уменьшая иммунно-воспалительные реакции, опосредованные эйкозаноидами, производными омега-6, которые связаны с патофизиологией тревоги и других психических расстройст. Более того, ингибируя секрецию провоспалительных цитокинов, омега-3 может также снижать высвобождение кортикостероидов из надпочечников, уменьшая эффекты изменения настроения, связанные с повышенным уровнем кортизола, и , следовательно, уменьшая влияние кортизола на тревогу.

В нескольких исследованиях изучалось влияние омега-3 жирных кислот на животных моделях тревожности. Большинство исследований на грызунах включали в себя долгосрочные диетические добавки с ДГК или комбинацией ЭПК и ДГК. Кэрри и др. использовали диету с добавлением ДГК у мышей, ранее получавших полусинтетическую сбалансированную диету или диету с дефицитом альфа-линоленовой кислоты (АЛК) (другой тип омега-3 жирных кислот) до возраста 8 месяцев. Дополненная диета показала анксиолитический эффект, независимо от предыдущего состояния диеты, и восстановила эффективность водного лабиринта, которая была нарушена в группе диеты с дефицитом АЛК. Яшаревич и др. лечили самок мышей в течение трех поколений с помощью диеты, обогащенной омега-6 / омега-3, и обнаружили, что потомство самцов третьего поколения демонстрировало снижение тревожного поведения. [/b Диета крыс, дополненная различными комбинациями ПНЖК, противодействовала анксиогенным эффектам интрацеребровентрикулярного введения IL-1 бета и стрессу, связанному с ограничениями. Анксиолитический эффект добавок омега-3 также был продемонстрирован у взрослых самцов лемуров серых мышей ( Microcebus murinus ), ночных малагасийских полуобезьянных приматов.

Низкий уровень омега-3 в мембранах эритроцитов наблюдался у пациентов с тревожными расстройствами. Тем не менее, большинство исследований, посвященных омега-3 при тревоге, были сосредоточены на симптомах тревоги при различных состояниях, а не на самих тревожных расстройствах. В RDBCT со здоровыми молодыми людьми Kiecolt-Glaser et al. показали, что добавки EPA и DHA снижают симптомы тревоги и стимулируемую LPS продукцию IL-6. Йехуда и др. показали, что смесь ALA и линоленовой кислоты, назначаемая студентам университетов, испытывающим значительную тревогу, связанную с предстоящими экзаменами (тревожность перед экзаменами), улучшала переменные, связанные с тревогой перед экзаменами (например, аппетит, настроение, концентрацию, утомляемость, [spoiler]академическую организованность, сон) и снижала уровни кортизола. Анксиолитические эффекты добавок омега-3 были обнаружены у пациентов с острым инфарктом миокарда и у женщин с диагнозом предменструальный синдром (ПМС). В RDBCT Buydens-Branchey & Branchey исследовали влияние добавок ЭПК + ДГК на пациентов с историей злоупотребления психоактивными веществами, обнаружив, что добавки постепенно снижали показатели тревожности, которые оставались сниженными через три месяца после прекращения лечения. В последующем RDBCT с аналогичным дизайном та же группа показала, что повышение уровня циркулирующих омега-3 происходит параллельно со снижением показателей тревожности. Аналогичные результаты были получены у мужчин-алкоголиков в программе реабилитации по месту жительства: [b]этот RDBCT с небольшой выборкой показал, что рыбий жир (источник жирных кислот омега-3) снижает уровень стресса / беспокойства и снижает базальные уровни кортизола. . В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании Fux et al. показали, что EPA неэффективен в качестве дополнительного лечения к СИОЗС у пациентов с ОКР, хотя надежность их результатов сомнительна из-за небольшого размера выборки и высокого ответа на плацебо. Мацуока и др. сообщили, что добавки омега-3 не превосходили плацебо в предотвращении симптомов посттравматического стрессового расстройства через три месяца после случайной травмы. В когорте выживших в японских автокатастрофах с риском развития посттравматического стрессового расстройства та же группа сообщила, что кратковременный прием добавок с ДГК и ЭПК снижал частоту сердечных сокращений во время сценарных образов и/или в состоянии покоя, в то время как исходная частота сердечных сокращений не отличалась от таковой у получавших плацебо

нажмите, чтобы увидеть

В дополнение к соединениям, обсуждавшимся выше (агомелатин, NAC и жирные кислоты омега-3), мы также обнаружили некоторые доказательства анксиолитического действия в клинических испытаниях и исследованиях на животных для аскорбиновой кислоты (витамина С) и агониста рецептора mGlu 2/3 LY354740 . . Хотя аскорбиновая кислота проявляла анксиолитический эффект в различных животных моделях на крысах, мышах, и рыбках данио, доказательства ее анксиолитического действия у людей ограничены. Было обнаружено только одно небольшое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование (n = 42) с аскорбиновой кислотой, проведенное с нормальными добровольцами: его результаты показали, что аскорбиновая кислота снижает уровень тревоги. Хотя исследования с LY354740продемонстрировал сильную анксиолитическую активность в нескольких моделях на животных, а также в нескольких клинических испытаниях, более крупные клинические испытания были прерваны из-за сообщений о судорогах в исследованиях на животных.

нажмите, чтобы увидеть

см. Текст нтже