Слева на схеме/рисунке методы его повышения(питание+упражнения+бустеры).Справа-системы и органы организма ,кот регулируються.
Физиологические эффекты молекул, повышающих уровень НАД
Уровень NAD + неуклонно падает с возрастом, что приводит к снижению функции клеток и органов. Повышая уровень NAD + , усилители NAD + могут оказывать глубокое воздействие на здоровье и выживание млекопитающих. Повышение уровня NAD + способствует когнитивной и сенсорной функции, глюконеогенезу в печени, липогенезу в жировой ткани, секреции инсулина в поджелудочной железе и чувствительности к инсулину в мышцах. NAD + также способствует пролиферации эндотелиальных клеток и защищает от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. NAD регулирует иммунную функцию и воспаление, а также защищает от острого повреждения почек. NAD способствует и продлевает фертильность как у мужчин, так и у женщин, якобы за счет активации сиртуинов.
Функция нейроновНейропротекторные эффекты предшественников NAD + были впервые обнаружены в исследовании ишемии, вызванной средней мозговой артерией (MCAO), где лечение NAM уменьшило степень инфаркта у крыс Wistar ( Ayoub et al., 1999 ; Klaidman et al., 2003 ; Sadanaga-Akiyoshi et al., 2003 ), открытие недавно воспроизведенное лечением NMN ( Wei et al., 2017a ). Хотя эти ранние результаты были показательными, только в 2004 году NAD + был выведен на передний план нейронауки ( Gerdts et al., 2015 ; Sasaki et al., 2016 ). Мыши с медленной валлеровской дегенерацией (Wlds) так названы из-за своих нейронов, которые относительно устойчивы к аксональной дегенерации после повреждения нерва. Было известно, что мутация вызвана аутосомно-доминантной мутацией, которая объединила фактор убиквитинирования e4b (Ube4b) с NMNAT1 ( Coleman et al., 1998 ), но роль NAD + не была оценена по достоинству, пока не было показано, что повышенный уровень NAD + может имитировать мутацию Wlds, якобы активируя SIRT1 ( Araki et al., 2004 ). Та же группа недавно определила нейрональный SARM1 как основную причину истощения NAD + в поврежденных нейронах ( Essuman et al., 2017 ).
С тех пор многочисленные исследования укрепили мнение о том, что уровни NAD + являются ключом к нейрональной функции и выживанию. Это включает зависимость от NMNAT2 и его активности синтеза NAD для выживания аксонов ( Yan et al., 2010 ). Есть некоторые доказательства, указывающие на то, что обработка NMN способствует дегенерации аксонов, и что зависимость от NMNAT2 для выживания аксонов обусловлена его потреблением NMN, а не его активностью синтеза NAD ( Di Stefano et al., 2015 ). Это подтверждается недавними исследованиями in vivo на личинках данио-рерио и мышах, показывающими, что экспрессия бактериальной NMN-деамидазы, которая потребляет NAD, но не имеет активности синтеза NAD, устраняет дефекты аксонов и способствует выживанию аксонов ( Di Stefano et al., 2017 ). С другой стороны, NMN сохраняет пространственную память, зависящую от гиппокампа, после ишемии переднего мозга ( Park et al., 2016 ) и уменьшает отек, окислительный стресс, воспаление и гибель нейронов в модели внутримозгового кровоизлияния (cICH), вызванного коллагеназой у мышей ( Wei et al., 2017b ).
Помимо защиты поврежденных нейронов, предшественники NAD + показали свою эффективность в замедлении эффектов нескольких нейродегенеративных заболеваний. В моделях болезни Альцгеймера (БА) лечение NR и NMN улучшает когнитивные способности и синаптическую пластичность у мышей и крыс ( Gong et al., 2013 ; Hou et al., 2018 ; Long et al., 2015 ; Sorrentino et al., 2017 ; Wang et al., 2016 ). NAM повышает жизнеспособность клеток в модели болезни Паркинсона на дрозофиле ( Jia et al., 2008 ), а несколько исследований также предположили, что диета, богатая NA, снижает риск развития болезни Паркинсона (БП) и улучшает физическое функционирование людей с БП ( Alisky, 2005 ; Fall et al., 1999 ; Hellenbrand et al., 1996 ), у которых обычно низкое соотношение кинуренина и триптофана ( Widner et al., 2002 ). Как NR, так и NMN улучшают двигательную функцию и память в моделях атаксии-телеангиэктазии (АТ) на червях и мышах ( Fang et al., 2016 ). Кроме того, P7C3, предполагаемый пронейрогенный активатор NAMPT ( Pieper et al., 2010 ; Wang et al., 2014 ), является нейропротектором в животных моделях болезни Паркинсона и БАС ( De Jesus-Cortes et al., 2012 ; Tesla et al., 2012 ). Схемы повышения уровня NAD предотвращают и в некоторых случаях могут обратить вспять дегенерацию нейронов, связанную с потерей слуха, токсичностью прионов, повреждением сетчатки, черепно-мозговой травмой (ЧМТ) и периферической невропатией ( Brown et al., 2014 ; Dutca et al., 2014 ; Hamity et al., 2017 ; Lin et al., 2016 ; Vaur et al., 2017 ; Yin et al., 2014 ; Zhou et al., 2015 ).
Старение и долголетие
Общие уровни NAD + когда-то считались чрезвычайно стабильными. Однако в последнее время стало ясно, что устойчивое снижение общих уровней NAD + с течением времени является естественной частью жизни для всех видов, от дрожжей до людей ( Balan et al., 2008 ; Belenky et al., 2007 ; Lin et al., 2004 ; Massudi et al., 2012 ; Mouchiroud et al., 2013 ; Zhang et al., 2016 ; Zhu et al., 2015 ). Это снижение, наряду со снижением активности сигнальных белков NAD + , считается одной из основных причин старения организмов, включая людей.
Учитывая, что впервые было показано, что почкующиеся дрожжи живут дольше, когда путь спасения был активирован, было вполне уместно, что предшественники НАД + впервые показали увеличение продолжительности жизни у этого вида. Дрожжи, выращенные на 10 мкМ НР, увеличили подавление генов, снизили рекомбинацию рДНК (известная причина старения у дрожжей) и увеличили продолжительность жизни >4 поколений ( Беленки и др., 2007 ). Как НР, так и НМН улучшают нейронную и мышечную функцию и увеличивают продолжительность жизни C. elegans >10% ( Мухиро и др., 2013 ).
У мышей повышение уровня NAD + было эффективным для задержки прогероидных (ускоренного старения) фенотипов и увеличения продолжительности жизни в различных моделях, включая гипоморфы BubR1, пигментную ксеродерму (XPA), атаксию-телеангиэктазию (AT) и модель мышей с синдромом Коккейна ( Fang et al., 2016 ; Fang et al., 2014 ; North et al., 2014 ). В случае мыши BubR1 медианная продолжительность жизни была увеличена на 58%, а максимальная — на 21% ( North et al., 2014 ), что более чем в два раза превышает эффект сенолитиков в этой модели ( Baker et al., 2011 ). Отчасти из-за времени и стоимости количество исследований, тестирующих бустеры NAD + на продолжительность жизни мышей, немногочисленно. Лечение старых (20-месячных) мышей NR увеличило продолжительность их жизни почти на 5%, даже если начинать в возрасте, когда мало какие методы лечения работают хорошо, за исключением рапамицина. Увеличение продолжительности жизни также было связано с различными физиологическими преимуществами, включая улучшение митохондриальной функции и сохранение функции стволовых клеток ( Zhang et al., 2016 ). Хотя NMN или другие усилители NAD + еще не были протестированы на предмет их влияния на продолжительность жизни мышей, некоторым мышам их вводили в течение длительных периодов. Например, начиная с 5 месяцев, NMN вводили мышам более года. У леченных мышей увеличилась активность, улучшилась чувствительность к инсулину и липидный профиль, улучшилось зрение и увеличилась плотность костей ( Mills et al., 2016 ). В совокупности эти результаты, а также различные преимущества для здоровья и мероприятия по предотвращению старения, перечисленные выше, подтверждают возможность использования усилителей НАД + в качестве терапевтических средств против широкого спектра возрастных заболеваний и, возможно, как способа замедления старения и возрастного ухудшения физических показателей.
Испытания на людях
Усилители НАД + показали эффективность в различных моделях заболеваний человека на мышах (Рисунок 4), что побудило провести многочисленные клинические испытания усилителей НАД + на людях (Таблица 1). Наиболее изученным из предшественников НАД + у людей является НА (ниацин). В больших дозах, превышающих грамм, НА является эффективным способом лечения гиперхолестеринемии, поскольку он снижает уровень ЛПНП и является одним из немногих препаратов, которые значительно повышают уровень ЛПВП ( Altschul et al., 1955 ; Garg et al., 2017 ; Rivin, 1962 ). Он коммерчески доступен либо в виде сжатого НА (Niacor®), либо в виде пролонгированного высвобождения для предотвращения приливов, вызванных высвобождением простагландина (Niaspan®, Advicor®, Simcor®). Niaspan® был впервые одобрен FDA для нескольких показаний в 1997 году и позже использовался в сочетании со статинами для лечения первичной гиперлипидемии и смешанной дислипидемии. NA и NAM были или в настоящее время оцениваются на предмет других преимуществ для здоровья, включая лечение акне, заболеваний почек, волчанки, болезни Альцгеймера, шизофрении, сахарного диабета, немелкоклеточной карциномы легких, ожирения, ВИЧ-индуцированной дислипидемии, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), серповидноклеточной анемии и других. Хотя было показано, что NA повышает уровень NAD + у грызунов ( Canto et al., 2012 ; Santidrian et al., 2013 ), возможность того, что NA улучшает профили холестерина у людей, по крайней мере частично, за счет повышения уровня NAD + ( Gariani et al., 2016 ), обычно не обсуждается в литературе.
Старение и долголетиеОбщие уровни NAD + когда-то считались чрезвычайно стабильными. Однако в последнее время стало ясно, что устойчивое снижение общих уровней NAD + с течением времени является естественной частью жизни для всех видов, от дрожжей до людей ( Balan et al., 2008 ; Belenky et al., 2007 ; Lin et al., 2004 ; Massudi et al., 2012 ; Mouchiroud et al., 2013 ; Zhang et al., 2016 ; Zhu et al., 2015 ). Это снижение, наряду со снижением активности сигнальных белков NAD + , считается одной из основных причин старения организмов, включая людей.
Учитывая, что впервые было показано, что почкующиеся дрожжи живут дольше, когда путь спасения был активирован, было вполне уместно, что предшественники НАД + впервые показали увеличение продолжительности жизни у этого вида. Дрожжи, выращенные на 10 мкМ НР, увеличили подавление генов, снизили рекомбинацию рДНК (известная причина старения у дрожжей) и увеличили продолжительность жизни >4 поколений ( Беленки и др., 2007 ). Как НР, так и НМН улучшают нейронную и мышечную функцию и увеличивают продолжительность жизни C. elegans >10% ( Мухиро и др., 2013 ).
У мышей повышение уровня NAD + было эффективным для задержки прогероидных (ускоренного старения) фенотипов и увеличения продолжительности жизни в различных моделях, включая гипоморфы BubR1, пигментную ксеродерму (XPA), атаксию-телеангиэктазию (AT) и модель мышей с синдромом Коккейна ( Fang et al., 2016 ; Fang et al., 2014 ; North et al., 2014 ). В случае мыши BubR1 медианная продолжительность жизни была увеличена на 58%, а максимальная — на 21% ( North et al., 2014 ), что более чем в два раза превышает эффект сенолитиков в этой модели ( Baker et al., 2011 ). Отчасти из-за времени и стоимости количество исследований, тестирующих бустеры NAD + на продолжительность жизни мышей, немногочисленно. Лечение старых (20-месячных) мышей NR увеличило продолжительность их жизни почти на 5%, даже если начинать в возрасте, когда мало какие методы лечения работают хорошо, за исключением рапамицина. Увеличение продолжительности жизни также было связано с различными физиологическими преимуществами, включая улучшение митохондриальной функции и сохранение функции стволовых клеток ( Zhang et al., 2016 ). Хотя NMN или другие усилители NAD + еще не были протестированы на предмет их влияния на продолжительность жизни мышей, некоторым мышам их вводили в течение длительных периодов. Например, начиная с 5 месяцев, NMN вводили мышам более года. У леченных мышей увеличилась активность, улучшилась чувствительность к инсулину и липидный профиль, улучшилось зрение и увеличилась плотность костей ( Mills et al., 2016 ). В совокупности эти результаты, а также различные преимущества для здоровья и мероприятия по предотвращению старения, перечисленные выше, подтверждают возможность использования усилителей НАД + в качестве терапевтических средств против широкого спектра возрастных заболеваний и, возможно, как способа замедления старения и возрастного ухудшения физических показателе
Испытания на людяхУсилители НАД + показали эффективность в различных моделях заболеваний человека на мышах (Рисунок 4), что побудило провести многочисленные клинические испытания усилителей НАД + на людях (Таблица 1). Наиболее изученным из предшественников НАД + у людей является НА (ниацин). В больших дозах, превышающих грамм, НА является эффективным способом лечения гиперхолестеринемии, поскольку он снижает уровень ЛПНП и является одним из немногих препаратов, которые значительно повышают уровень ЛПВП ( Altschul et al., 1955 ; Garg et al., 2017 ; Rivin, 1962 ). Он коммерчески доступен либо в виде сжатого НА (Niacor®), либо в виде пролонгированного высвобождения для предотвращения приливов, вызванных высвобождением простагландина (Niaspan®, Advicor®, Simcor®). Niaspan® был впервые одобрен FDA для нескольких показаний в 1997 году и позже использовался в сочетании со статинами для лечения первичной гиперлипидемии и смешанной дислипидемии. NA и NAM были или в настоящее время оцениваются на предмет других преимуществ для здоровья, включая лечение акне, заболеваний почек, волчанки, болезни Альцгеймера, шизофрении, сахарного диабета, немелкоклеточной карциномы легких, ожирения, ВИЧ-индуцированной дислипидемии, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), серповидноклеточной анемии и других. Хотя было показано, что NA повышает уровень NAD + у грызунов ( Canto et al., 2012 ; Santidrian et al., 2013 ), возможность того, что NA улучшает профили холестерина у людей, по крайней мере частично, за счет повышения уровня NAD + ( Gariani et al., 2016 ), обычно не обсуждается в литературе.
Потенциальное воздействие усилителей НАД + на здоровье человека через сигнальные пути НАД +
Снижение уровня NAD + в процессе старения считается основной причиной заболеваний и инвалидности, таких как потеря слуха и зрения, а также когнитивных и двигательных дисфункций, иммунодефицитов, аутоиммунитета и нарушения регуляции воспалительной реакции, приводящей к артриту, метаболической дисфункции и сердечно-сосудистым заболеваниям. В мышиных моделях усилители NAD + предотвращают или лечат множество различных заболеваний, что побуждает к поиску усилителей NAD + , которые являются безопасными и эффективными в качестве лекарств для лечения как редких, так и распространенных заболеваний, а также потенциально самого старения.
ПерспективаУчитывая, что NAD + был открыт более 100 лет назад, удивительно, как мало мы знаем о его биологии, фармакологии и роли в заболеваниях человека. Хотя еще многое предстоит узнать, мы знаем следующее: усилители NAD + кажутся относительно безопасными и обладают замечательной способностью предотвращать и лечить заболевания. Будут ли эти результаты перенесены на людей — это следующий большой вопрос. Предварительные результаты небольших клинических испытаний на людях выглядят многообещающими, но предстоит еще долгий путь. Для того чтобы усилители NAD + широко использовались в качестве лекарств, важно знать их профиль безопасности и понимать фундаментальные аспекты биологии и физиологии NAD + , такие как распределение предшественников NAD + и других усилителей NAD в тканях, их транспорт в клетку и органеллы, а также метаболизм промежуточных продуктов NAD + в кишечнике, кровотоке, на плазматической мембране и внутри органелл. Также необходимо преодолеть практические проблемы, например, как стабилизировать усилители NAD + , как лучше всего их доставлять и в какой дозе, каковы лучшие биомаркеры и аналитические методы, и лучше ли модулировать деградацию или синтез NAD + для достижения желаемой эффективности при определенных заболеваниях. Интересно представить, как усилитель NAD + будет тестироваться на людях на способность повышать жизнеспособность, снижать все причины смертности и продлевать здоровую продолжительность жизни. Если это произойдет, то больше, чем могли себе представить первооткрыватели NAD + , NAD + действительно станет молекулой жизни.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=nad%2B https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=n ... ]
Вход
Регистрация
Правила форума
Поиск
Это тебе не париж с крысами 
нажмите, чтобы увидеть
ВалериАнка вам в помощь.
.gif "Однако!")