дневник ketamine

нажмите, чтобы увидеть

Начну, как и полагается, с теоретических основ.

Церебролизин содержит несколько важных нейротрофических факторов, которые играют ключевую роль в функционировании нервной системы.
• Фактор роста нервов (NGF) важен для развития и выживания симпатических и сенсорных нейронов, стимулирует рост аксонов и дендритов, участвует в регенерации нервной ткани после повреждений и влияет на память и когнитивные функции.
• Глиальный нейротрофический фактор (GDNF) особенно значим для выживания дофаминергических нейронов, а также для развития и поддержания моторных нейронов. Он обладает нейропротекторными свойствами и исследуется как потенциальное лечение болезни Паркинсона.
• Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) поддерживает выживание существующих нейронов и стимулирует рост и дифференцировку новых нейронов и синапсов. Он является ключевым фактором в нейропластичности, влияет на обучение, память и высшие когнитивные функции, а также связан с регуляцией настроения и эмоций.
• Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) поддерживает выживание различных типов нейронов, стимулирует рост аксонов и обладает противовоспалительными свойствами в нервной системе. Он также исследуется как потенциальное лечение нейродегенеративных заболеваний.
Звучит невероятно сладко, не так ли? На бумаге данный комплекс должен обладать невероятными эффектами (снижение тревожно-депрессивной симптоматики, облегчение консолидации памяти, ускорение понимания абстрактных сложных концепций, помощь при нейродегенерациях), но не будем забывать, что всё (включая мои слова) надо ставить под сомнение и пропускать через призму критического восприятия. Давайте разбираться, что может пойти не так с таким чудесным препаратом. Есть в организме такая уникальная структура, состоящая из специфичных белков (например, pgp), астроглиальных клеток и эндотелия сосудов. Некоторые уже догадались, что я говорю про гематоэнцефалический барьер, препятствующий проникновению в мозг молекул двух типов - особо полярные и особо большие. Например, аминокислоты плохо проникают в мозг по первому критерию, а белки - по второму. Кстати, гипоталамус не окружён гематоэнцефалическим барьером в классическом понимании этого структурного образования, что делает его весьма уязвимой частью мозга, но об этом как-нибудь в другой раз. Так вот для понимания сравнение размеров молекулы БДНФ и Фенибута (аминофенилмасляная кислота).
Для понимания, масса молекулы фенибута почти в 700000 раз меньше, чем масса молекулы БДНФ. Немудрено, что % проникнувших в мозг пептидов будет недостаточен для полноценного развития эффектов церебролизина. По приблизительным оценкам в мозг проникает около 3% пептидов из церебролизина (по данным ПЭТ). И тут мы получаем 2 возможных решения данной проблемы: увеличение дозы или изменение способа введения.
Первый способ подразумевает увеличение объёма вводимого церебролизина вплоть до 30 (а иногда и 50) мл, что может быть опасно ввиду возможных аллергических реакций со стороны организма. Буквально человеческий иммунитет не ожидает обнаружения такого количества мозговых пептидов в крови. Поэтому дозировку нужно наращивать плавно, шагами по 5мл с увеличением раз в 3-7 дней.
Что же касается второго способа, он был открыт не так давно и ещё не установлена его эффективность для достаточного количества молекул, но с пептидами всё в целом уже понятно. Интраназальный приём может значительно исправить ситуацию. Дело в том, что молекулы большого размера (или молекулы, проникновение которых в кровь затруднено искусственно, например, в случае с лоперамидом для доставки в мозг его "утяжелили" макрочастицами карбоната кальция) вместо привычного попадания в венозное русло через капилляры начинают всасываться через окончания тройничного и обонятельного нервов в мозг, минуя гематоэнцефалический барьер. В таком случае, по экспериментальным данным (которые по большей части совпадают с отзывами пользователей) биодоступность компонентов церебролизина увеличивается в 8-10 раз, что составляет 24-30%. Результатом использования данного способа является неплохой прирост эффективности и возможность изменить способ введения на более удобный и безопасный.
Если ты дочитал до этого момента, то, вероятно, ожидаешь гайда? Так вперёд.
Существует 2 основных правила – хранить в холодильнике (и не больше 2 недель), не допускать попадания в желудок (данные пептиды неустойчивы к кислоте и ферментам желудочного и панкреатического соков), это приведёт к их распаду.
Для приготовления интраназально применимого церебролизина необходимо перелить (в идеале с использованием шприца) содержимое ампул в пустой флакон. В среднем спрей такого формата за одно нажатие впрыскивает около 0,1мл жидкости (что в округлённо примерно равно 1мл внутривенно введённого церебролизина).
Спрей должен храниться вместе с оставшимися ампулами в холодильнике, и израсходовать полный объём необходимо за 2 недели (пептиды при контакте с воздухом распадаются, хоть и с различной скоростью).
При таком способе употребления вещество не просто достигает мозга в большем объёме, но и делает это кратно быстрее, из-за чего могут возникнуть побочные эффекты в виде тяжести в голове, усталости (часто приятной, но всё же), сонливости, головокружения. Связано это по большей части с тем, что мозг стремительно переходит на более высокий уровень пластического обмена (синтеза веществ) и не успевает адаптировать под данные изменения энергетический обмен. Рекомендую начать с малых доз (0,5мл суточно) и поднимать их до высоких (до 5мл), ориентируясь на самочувствие. Правила приёма те же – допустимо дополнительно применять холин, следует повысить уровень когнитивных нагрузок, не следует принимать перед сном, с осторожностью можно сочетать с препаратами группы моноаминергических антидепрессантов (что может усиливать их эффект).
Таким образом, церебролизин в виде спрея в нос становится гораздо более потентным нейротрофином, который способен помочь людям в различных патологических состояниях.

нажмите, чтобы увидеть

Второй день живу на связке фенотропил + бетагистин. Как замена модафинилу думаю замена вообще достойная, даже будучи сильно не выспавшимся абсолютно не рубит в сон и держит в бодрости - хоть и первое время после пробуждения и принятия препаратов, магнитит к кровати.
Чем больше принимаешь дозировку бетагистина - тем более сон отсрачивается.
Вчера проверял на минимальных дозировках, что бы не сонливило приходилось каждые два часа закидывать по 16 мг. При суммарном приëме 48 мг - вторую часть дня уже полностью держался в бодрости, и даже более того, не получилось раньше запланированного заснуть.
Сегодня ещё сильнее не выспался и принял с фенотропилом (100 мг) сразу 48 мг беты (16 мг первым делом и через 10 минут ещё 32 мг, иначе голова после бетагистина взрывается - аккуратно дозирую). Потенциальная возможность случайно заснуть сразу отлетела. Ложился на кровать, но обратно попасть в царство Морфея не представлялось возможным. Просто крутил мысли и раскидывал план дня лëжа, вместо окутывания сладострастной пеленой сонливости.
Фенотропил кстати тоже показал себя при совместном приëме с бетой вообще с другой стороны. Стима настроения и ясности сознания больше. Тогда как если кушать фенилпирацетам в соло на не выспавшуюся голову, работает довольно скудно.
В общем такая короткая связка может по праву считаться героической, так как заменяет модафинил. Некоторые говорят, что работает даже круче самого мода.
Жаль недавно такое открыл для себя, мог бы много где преуспеть в делах)

нажмите, чтобы увидеть

Наверное, любимое заболевание обитателей нижнего фарм-интернета — это СДВГ. Хотя из всей "серьёзной" психиатрии эта болячка с наименьшим бременем и наименьшим влиянием на уровень жизни, нытья о том, насколько с ней тяжело, настолько много, что обзавидовался бы каждый шизофреник. Я просто хочу отметить пару моментов, о которых вы, возможно, не знали. Тут не будет про генез заболевания или схемы его терапии.

1.СДВГ самоизлечивается.
СДВГ — это в первую очередь заболевание у детей. У 70% пациентов симптомы становятся заметно менее выраженными, а у 30-50% они и вовсе могут проходить практически полностью т.к СДВГ — это заболевание нейронных контуров в префронтальной коре. Гигантский процент людей просто "перерастает" свой СДВГ, так как те аномалии, которые возникли к 6-7 годам, могут успешно компенсироваться. Причём развитие ПФК идёт чуть ли не до 25 лет, а в каком-то смысле всю вашу жизнь. Падение гиперактивности и импульсивности характерно почти для всех больных этим заболеванием (что нельзя сказать о невнимательности, но эта характеристика тоже может улучшаться даже в относительно взрослом возрасте).

2.Люди, больные СДВГ, впадают в зависимость от психостимуляторов.
Вы наверняка знаете, что основными симптоматическими лекарствами от СДВГ являются психостимуляторы. Вы, вероятно, думаете, что они успокаивают людей с СДВГ, а главное — от них не вырабатывается зависимость. Это определённая байка, связанная с особенностями методологии исследований и пониманием СДВГ как единого заболевания. На самом деле, это спектр патологии определённых функций, и они не приводят к тому, что Amph почему-то начинают действовать как бензодиазепины или перестают вызывать зависимость, за исключением казуистических случаев. Действительно, иногда потребление наркотиков у таких людей может падать из-за лучшего контроля за импульсами. Однако, по большому счёту, они реагируют на стимуляторы так же, как и обычные люди. Просто грамотная терапия СДВГ проводится XR-формами с низкими для рекреационного использования концентрациями (10-40 мг в день для Amph, например). На таких концентрациях Amph не действует как релизинг-агент и по сути является ИОЗДН с намного меньшим риском злоупотребления. Если же человек с СДВГ начинает потреблять 125 мг через нос, он вероятно получит такой же эффект, как и обычные потребители.

3.СДВГ — это не всегда про дефицит моноаминов в ПФК.
Знаете, злоупотребление психостимуляторами даст вам 100% картину СДВГ на долгие месяцы после прекращения приёма. Серьёзно, кликбейтно это звучит в максиме "психостимуляторы вызывают СДВГ". Если концентрации моноаминов слишком высокие, выходной сигнал в префронтальной коре будет дезорганизованным. На уровне поведения это будет проявляться тем, что человек не будет в состоянии усидеть на одном месте, его мысли будут летать со скоростью света, а сам он будет переключаться с сигнала на сигнал. Ну, потому что для правильной работы мозга корковые пирамидальные нейроны должны работать подобно оркестру: не должно быть перекрестного заглушения или, наоборот, недостаточной передачи. Мозг — слишком тонкая штука, и сдвиг по U-образной кривой вправо или влево приведёт к дисфункции.

4.А нужно ли его лечить?
В России у вас не то чтобы есть опции в терапии СДВГ за пределами атомоксетина и гуанфацина. Вы, конечно, можете прибегнуть к ИМАО и другой оффлейбл-терапии, или, что ещё хуже, начать нарушать закон в погоне за прухой стимуляторами. Но просто задумайтесь: СДВГ — это не депрессия, у него нет такого сильного негативного воздействия на вашу жизнь. Импульсивность и гиперактивность часто могут быть сильной стороной, благодаря которым вы даже можете превосходить своих сверстников. Действительно мучительным может быть получение образования, но если вы сможете организовать свой быт или найти креативную работу, то эта нейрональная особенность может даже послужить вам на пользу.

нажмите, чтобы увидеть

Стрельба по собственным коленям или нейровоспаление.
Знаете, наш организм в некоторых аспектах клинический имбецил. Если бог и есть, то он явно индус (ибо устройство человеческого тела походит именно что на самый всратый программный код который только можно было придумать).
В попытках защитить себя наше тело может нагреться до +42 °C и тем самым совершить самоубийство без вашего участия, отверстия для дыхания и приема пищи располагаются настолько близко, что вы опять же можете отправиться к праотцам просто из-за того что отвлеклись на тикток или очередную новость. Вот что-то из этого и лежит в основе кучи заболеваний ЦНС,в том числе депрессий и банальном старении.
Все дело в комбинации двух факторов.

1)Нейрорегенерация а точнее её отсутствие.
нейроны человека очень плохо восстанавливаются, наверное напишу об этом отдельно, но стоит просто отметить тот факт, что нейрогенеза во взрослых мозгах или нет или практически нет, в этом смысле нейроны расположены где-то между хондроцитами и миокардом по своей способности к обновлению клеточной популяции (право репаративные механизмы у них отменные).
2)Реактивность воспаления.
Воспалительная реакция это очень разрушительная история, наши иммунные клетки иногда действуют как американцы во Вьетнаме, выжигая все что можно и нельзя в очаге воспаления, это действительно важно когда организм сталкивается с каким-то патогеном и умудряется за пару дней полностью предотвратить высадку в наш организм рандомной НЕХ бактериальной природы, но эта же реакция обычно вызывает "сопутствующие потери" в виде апоптотических клеток которые жили и жили бы дальше без интервенции.

Нейтрофилы и Макрофаги это машины смерти из мира клеток, они способны производить кучу свободных радикалов и РФК,оксид азота (NO), протеазы, для разрушения внеклеточного матрикса, интерлейкины и факторы некроза опухоли, которые просто отдают всем клеткам с которыми реагируют команду "cдохни",731 отряд для клеток.
Процесс воспаления представляет из себя активный процесс, для его запуска и поддержания требуется с десяток молекул,которые клетки должны ежесекундно генерить.
условно в + воспаление регулируют:GM-CSF,IFN-γ,IL1,6,8,18,TNF,LTB4,5-HETE ну и еще под 20 соединений начиная с сигнала от PAMPs и DAMPs
условно в -:TGF-β,LX,IL-1RA,TNFR реги, ECM зависимый саппорт и еще столько же механизмов.
В норме перетягивание этих 2 полюсов позволяет организму оперативно отвечать на угрозы, а потом затихать. Когда эти надежные швейцарские часы перестают работать, у человека возникает хроническое воспаление.

Хроническое воспаление в ЦНС=смерть нейронов и невозможность их роста, почти любое заболевание ЦНС обусловлено иммунной реактивностью микроглии, почти все болезни от депрессии и шизофрении связаны с повышенным уровнем сигнальных молекул воспаления, и это логично, когда клетки гибнут, будь это апоптоз или более разрушительная история как при альцгеймере, организм на это реагирует одним единственным образом
ЙоБнеМ
И вы перекручиваете колесо сансары по новому обороту "клеточная гибель->реактивность сапортинг клеток -> воспаление ->смерть клеток"

Как уменьшить риски ?
Увы банальный ЗОЖ, вы наверняка знаете про тот факт, что люди с ожирением статистически более глупые чем люди без лишнего веса, вообще этот феномен по большей части объясняется как раз хроническим воспалением в организме (работа у жировых клеток такая - убивать вас), и даже ГЭБ не спасает ( интерлейкины это не лейкоциты, проникнут туда куда нужно,а если не смогут позовут брадикинины и расширят себе дорожку). Рацион, богатый антиоксидантами, омега-3 жирными кислотами может быть полезен, особо замечу такой БАД как, ресвератрол, аэробика и отсутствие стресса как самоочевидные факторы.
Такие дела.

нажмите, чтобы увидеть

Всё, что вы хотели знать про МФ.

очень кратко про все аспекты фармакологии, которые известны из тех работ, что сейчас есть. По веществу объективно мало данных, ну, что есть, то есть.

Фармакология:
Мф умеренно ингибирует обратный захват дофамина, серотонина и норадреналина, выступает как высвобождающий агент. Нет пруфов о том, что он ингибирует МАО (хотя в теории мог бы) или о влиянии на КОМТ. Имеет неопределенное сродство к 5-HT-2A, достаточное для вызывания визуальных галлюцинаций у некоторых пользователей, и незначительное к D2 5-HT-1A,5-HT-2C,α2A.

Активный профиль Ec50 nm: SERT 118.3, DAT 49.1, NET 62.7 in vivo (влияние препарата на опосредованное переносчиками высвобождение).

Довольно сильный перекос между изомерами: S-MEPH намного более эффективно релизит серотонин, а R-MEPH немного более эффективен в высвобождении дофамина.

Большинство исследований направлены на измерения уровня медиаторов после введения определенных доз. Очень активно обходят изменение уровней NET, что создает мнение, будто мефедрон практически не влияет на уровни эпинефрина, что не так.Так, введение 3 мг/кг мышам повышало уровень серотонина на 941 ± 102% и уровень дофамина на 496 ± 140%. Пики серотонина и дофамина разнесены на дистанции в 20 минут (серотониновый пик где-то к 22 минуте, дофаминовый к 40).
1/2 вывод - 25 минут. Острое действие вещества около 4 часов, обнаруживается в жидкостях до 3 дней.

Нейротоксичность:
Наблюдается в опытах с эмбриональными нервными клетками при очень больших концентрациях и замачивании на 72 часа, в целом меньше, чем у большинства других эмпатогенов (MDA/MDMA/другие 3-4-замещенные катиноны). Довольно сильно влияет на метаболизм дофамина (до 3 суток) и значимо на серотонин (у мышей более 30 дней, смелая экстраполяция на людей - месяцы). Усиливает токсичность metamph по неизвестному механизму, вместе с алкоголем - нейротоксичен. Повышение температуры тела - важный компонент нейротоксичности; при её контроле на мышах никаких негативных эффектов не наблюдалось даже после введения 5 мг/кг. Другие серотониновые катиноны НАМНОГО более токсичны.

P.S. Меня очень просили написать про мф, но по всем этим синтетическим дряням слишком мало информации для какой-то интересной развернутой статьи, ну, что есть, то есть.

нажмите, чтобы увидеть

Сказ о Рацетамах.
Рацетамы - воспринимаемые как ноотропы,действительно популярны в постсоветском пространстве, но для официальной медицины за его пределами остаются реликтом второй половины XX века. За десятилетия были синтезированы десятки рацетамов, из которых 95% так и не вошли в обиход серьезной медицины. Давайте рассмотрим самые "значимые" представители этой группы, начиная с самых исследованных и действенных до самых бесполезных.

1)Пирацетам - самый исследованный из рацетамов.
По пирацетаму действительно много научной базы: более 4 тысяч упоминаний в PubMed, что больше, чем у эсциталопрама. Проблема в том, что исследования очень странные, и если выборку в 4 человека можно было простить в 1980 году, то почему такая работа выходит в 2022 году - это вопрос. Пирацетам пытались применять везде: в моделях инсульта, при химическом повреждении ЦНС, эпилепсии, депрессии. Результаты крупных мета-анализов показывают, что он не превосходит плацебо. В более мелких работах много артефактов, если их все предвзято суммировать, то получится, что это "убертаблетка", которой можно лечить половину всех болезней на земле. Однако, грамотно суммированные мета-обзоры показывают, что он не лучше плацебо. Препарат очевидно психоактивен и не инертен, что только не находили: от индукции цитохромов до НМДА модуляции. Вердикт - у препарата нет ниши, в которой его можно применять, и где он может конкурировать с другими препаратами. Есть экзотические состояния, некоторые детсткие эпилепсии, но для 99% это не актуально.

2)Леветирацетам - самый полезный из существующих.
Леветирацетам и бриварацетам - это примеры работающих рацетамов. Они используются официальной медициной, но не как ноотропы. Леветирацетам упоминается в базе PubMed почти 6 тысяч раз, так как он обладает клинически полезным эффектом. Это антиконвульсант, который назначают при фокальной эпилепсии. Его эффективность доказана в работах с хорошим дизайном. Он действует благодаря взаимодействию с SV2A - неспецифическим гликопротеином, лигандом которого является леветирацетам и бриварацетам (функциональный аналог). Это приводит к ингибированию CaV каналов, и частично действует через холинергический механизм. Можете почитать об этом в статье Christian Vogl 2012. В общем, действительно полезные соединения.

Фонтурацетам - наш "модафинил".
Исследований кот наплакал, но очевидно, что из-за наличия фенольного кольца - это стимулятор. На крысах показаны психостимулирующие эффекты, показано, что он ингибитор DAT и NET. В условиях отсутствия чего-то лучше, используется нашим людом. Возможно, мишень α4β2 также часть его прокогнитивно-стимулирующего эффекта. Это точно не плацебо и у него есть ниша, но базы мало.

4)Анирацетам, прамирацетам, фасорацетам и т.д. - отсутствие доказательной базы.
Остальные представители рацетамов, которым от 30 до 50 лет, не имеют приложения. Их мишени неизвестны или не соотносятся с эффектами, а исследования единичны. Например, по прамирацетаму за 50 лет всего 43 исследования, с 2012 года ни одного. Нет убедительных доказательств, кроме репортов с Reddit, что они могут быть полезны при каких-то состояниях. Эффект плацебо смешанный с неизвестным фармакологическим эффектом - все, что вы получите от этих соединений. Одно из самых цитируемых исследований по анирацетаму буквально утверждает, что вещество не работает (на голубях), второе по цитированию - то же самое (на мышах). В эту же категорию входят остальные 20 рацетамов. Их изучают более 50 лет, но эффектов нет. Димирацетамы, колурацетамы и другие можно выбросить в мусорный ящик, если вы за доказательную медицину, а не биохакинг случайными субстанциями.

5)Ноопепт - не совсем рацетам.
Химически это не совсем рацетам, и умные мужи часто агитируют за этот препарат. С моей точки зрения, примерно то же самое что и в пункте 4, но у него есть описанный механизм действия и работы с интересными результатами. Можно быстро просмотреть основные статьи на PubMed и самому разобраться.

Примерно такое мнение у меня об этих препаратах. Я все-таки на 50% теоретик, поэтому форумы с Reddit меня не очень цепляют, как-то так.