8 лет бессонницы ...

нажмите, чтобы увидеть

Эти данные делают картину интереснее и одновременно менее подходящей для объяснения одной только «тревожностью».

Главное новое: Фрост принимает бисопролол 10 мг, при этом утверждает, что сердце всё равно бьётся «быстро и Оооочень сильно». Бисопролол является β1-блокатором и обычно снижает ЧСС и силу адренергического воздействия на сердце. Поэтому здесь особенно важно перестать пользоваться словами «быстро» и «сильно» и получить две банальные цифры: реальный пульс и давление во время приступа.

Вполне может оказаться, например, что пульс у него 75–85, но каждый удар ощущается как удар молотком. Это уже сердцебиение (palpitations), а не обязательно тахикардия. Возможны экстрасистолы: после компенсаторной паузы следующий удар бывает особенно сильным, и человек описывает это как «мотор колотится». Возможна синусовая тахикардия. Возможна другая аритмия. По ощущениям их не различишь, поэтому стандартный следующий шаг при повторяющихся сердцебиениях — 12-канальная ЭКГ, а если приступы эпизодические и обычная ЭКГ ничего не поймала, часто используют амбулаторное мониторирование.

Его 4–5 часов сна вполне могут заметно усиливать симпатическую активацию, тремор, субъективное сердцебиение и эмоциональную разбитость. Более того, в контексте вероятного аффективного возбуждения сам недосып может поддерживать порочный круг. Но вот здесь я совершенно согласен с его собственным вопросом «может, я не туда копаю»: недосып нельзя использовать как объяснение боли в груди до того, как исключены более прозаические вещи.

Есть ещё любопытная деталь с кветиапином. Он пишет:

вернул квет → на пару дней всё исчезло → потом вернулось.

Это не очень похоже на простой доказательный тест «значит, это была тревога/БАР». Кветиапин в начале или после возврата может довольно сильно седатировать. Через несколько дней субъективная седация иногда становится менее выраженной. Кроме того, сам кветиапин способен вызывать ортостатическую гипотензию с тахикардией и требует осторожности при факторах риска QT-пролонгации. Поэтому препарат здесь одновременно может приглушить восприятие возбуждения и быть ещё одной переменной сердечно-сосудистой картины.

И особенно важно: бисопролол не делает сердце автоматически проверенным и защищённым от всех аритмий. Он воздействует на определённые механизмы, но не исключает экстрасистолию, некоторые тахиаритмии и не объясняет происхождение боли.

Поэтому сейчас я бы написал Фросту уже довольно конкретно:

Фрост, при 10 мг бисопролола выражение «сердце быстро бьётся» надо перевести в цифры. Во время следующего приступа измерь пульс и давление и обрати внимание, ритм ровный или идут перебои/паузы/отдельные сильные удары.

Но сочетание повторяющейся боли в груди с сильным сердцебиением я бы уже не пытался диагностировать как тревогу через форум. Нужна ЭКГ. Если обычная ЭКГ нормальная, а приступы продолжаются, имеет смысл обсуждать Холтер.

Плюс базово проверить общий анализ крови, калий, магний, кальций, ТТГ/св.Т4, креатинин и весь список лекарств и добавок. Если продолжаешь литий, отдельно уровень лития.

4–5 часов сна действительно могут усиливать тремор и сердцебиение, особенно если сейчас есть аффективное возбуждение, но они не дают права автоматически списать на них боль в груди.

Квет пока тоже не использовал бы как диагностический тест: то, что после возврата стало лучше на два дня, может быть просто его седативным эффектом. И самостоятельно повышать квет или бисопролол ради этих симптомов не стоит.

При боли в груди, которая продолжается сейчас, особенно если к ней присоединяются одышка, холодный пот, слабость, предобморок/обморок или распространение боли в руку, спину, шею или челюсть, рекомендации по острой боли в груди предполагают срочную медицинскую оценку, а не ожидание планового Холтера.

Но я бы не стал его пугать инфарктом. Его «длинные уколы» действительно не звучат классически как ишемическая боль, особенно если человек сравнительно молодой. Просто характер боли недостаточно надёжен, чтобы исключить сердечную причину. Именно поэтому существуют ЭКГ и прочая скучная медицина, постоянно мешающая красивым теориям про нейромедиаторы.

И ещё один важный момент: если окажется, что при этих ощущениях у него, допустим, пульс 65–75, давление нормальное и ЭКГ/Холтер чистые, тогда вероятность соматовегетативного проявления аффективного возбуждения станет существенно выше. Сейчас мы этого ключевого куска информации просто не имеем.

нажмите, чтобы увидеть

Вот теперь я бы расставил причины тремора по вероятности чуть иначе. Если Фрост всё ещё принимает литий 900 мг, для меня литий выходит на первое место.

Литиевый тремор обычно мелкий, достаточно быстрый, чаще заметен в вытянутых руках или при действиях, а не только в полном покое. Это один из обычных побочных эффектов лития и может сохраняться при длительном лечении. Но новый или резко усилившийся тремор одновременно является одним из первых признаков слишком высокой концентрации лития. При дальнейшем росте уровня могут добавиться слабость, нарушение координации, подёргивания, атаксия, сонливость, невнятная речь, тошнота/диарея и спутанность. Поэтому здесь я бы не гадал, а сделал 12-часовой trough-уровень лития + креатинин/eGFR + Na/K + Ca + ТТГ.

Особенно если тремора раньше не было. У лития очень узкое терапевтическое окно, и токсические проявления могут возникать даже довольно близко к терапевтическим концентрациям.

Но есть второй вариант, который хорошо объединяет тремор + ком в горле + сильное сердцебиение + бессонницу: выраженный адренергический/физиологический тремор. И здесь есть интересная деталь, которая сначала кажется противоречием: «Но он же принимает 10 мг бисопролола».

На самом деле не обязательно. Бисопролол в этой дозе преимущественно β1-селективный, то есть особенно действует на сердце. Значительная β2-блокада появляется уже при более высоких дозах. А усиление физиологического мышечного тремора в значительной степени связано именно с β2-адренергической системой. Поэтому теоретически можно иметь относительно защищённое β1-сердце и при этом продолжать дрожать от периферического адренергического возбуждения.

Есть ещё очень интересный третий подозреваемый. Мы раньше разбирали его странную схему, где габапентин и баклофен принимались по будням. Сегодня суббота. Если он всё ещё делает перерывы на выходные, это практически просится в дифференциальный диагноз. Для отмены габапентина описаны тревога, бессонница, потливость и тремор. Резко прекращать регулярный баклофен тоже не рекомендуют из-за синдрома отмены.

Причём тогда получается подозрительно красивая временная конструкция:

рабочая неделя → габапентин/баклофен → выходные → перерыв → бессонница + тревожное возбуждение + тремор + сердцебиение.

Это пока гипотеза, но я бы обязательно проверил календарь его симптомов. Если ухудшение регулярно приходится на субботу-воскресенье, расследование внезапно становится значительно менее мистическим.

Кветиапин для меня сейчас ниже в списке. Он действительно способен вызывать тремор и другие экстрапирамидные симптомы, но в одном из исследований тремор был 8% против 7% на плацебо, то есть сигнал довольно слабый. И главное, у Фроста после возвращения квета вся эта вегетативная симптоматика на пару дней уменьшилась. Это не исключает квет как участника, но плохо соответствует простому варианту «квет вызвал тремор».

Я бы ему сейчас задал буквально четыре диагностических вопроса:

Где дрожит? Только кисти или всё тело/ноги/голова?
Когда дрожит? В покое, при вытянутых руках или во время движения?
Когда началось относительно лития, квета, габапентина и баклофена?
Есть ли атаксия, мышечные подёргивания, слабость, тошнота/понос, невнятная речь?

Если это мелкий симметричный тремор вытянутых рук, я прежде всего думал бы о литии плюс адренергическое усиление от недосыпа/возбуждения. Если тремор стал грубым и к нему добавляются атаксия или другие неврологические симптомы, литий уже надо проверять срочно. Если же он возникает именно после прекращения габапентина/баклофена на выходные, это отдельная жирная стрелочка на доске расследования.

То есть мне кажется, мы пытаемся найти одного виновника, а у него вполне может быть сумма:

литиевый базовый тремор + недосып/аффективное возбуждение, усиливающее его + возможные колебания габапентина/баклофена.

И эта комбинация гораздо правдоподобнее, чем какой-нибудь экзотический неврологический синдром. Самая полезная следующая информация от него сейчас не очередная теория о БАР, а видео рук в покое и вытянутом положении, точный пульс, список сегодняшних препаратов и уровень лития.

нажмите, чтобы увидеть

Вот это уже существенно проясняет картину. Пульс 90 сам по себе не тахикардия: формально тахикардией в покое считается >100/мин. Но если он действительно принимает 10 мг бисопролола, 90 в покое всё равно заслуживает внимания, потому что бисопролол обычно заметно урежает ЧСС. Тут важно знать его обычный пульс и через сколько часов после бисопролола он измерял.

А вот фраза «экстрасистолы имеются» мне сейчас кажется ключевой. Они очень хорошо могут объяснять его «мотор бьётся Оооочень сильно». При экстрасистоле происходит преждевременное сокращение, затем часто пауза, после которой нормальный удар ощущается особенно мощным. Американская кардиологическая ассоциация прямо описывает экстрасистолы как «пропущенный удар» или отдельные удары необычно большой силы.

То есть вполне возможно, что он интерпретировал как «сердце очень быстро и сильно колотится» примерно такую картину:

85–90 ударов/мин + экстрасистолы + сильные постэкстрасистолические сокращения.

Субъективно это может ощущаться гораздо драматичнее, чем выглядит частота пульса на тонометре.

Причём его недосып сюда прекрасно вписывается. Недостаток сна и стресс относятся к известным провокаторам экстрасистол. Получается возможная цепочка: аффективное/тревожное возбуждение → 4–5 часов сна → повышение симпатического тонуса → больше экстрасистол → человек чувствует сердце ещё сильнее → дополнительно возбуждается.

Но я бы слегка поправил его план обследования. ЭКГ + УЗИ сердца хорошо, но при его жалобах Холтер, пожалуй, информативнее УЗИ.

ЭКГ отвечает: какой ритм сейчас, проводимость, QT, есть ли экстрасистолы именно в эти несколько секунд.

Холтер отвечает: сколько экстрасистол за сутки, желудочковые они или наджелудочковые, одиночные или групповые, появляются ли одновременно с его «уколами», сердцебиением и пробуждениями. Обычная ЭКГ легко может оказаться совершенно нормальной между приступами. Именно поэтому при эпизодических сердцебиениях используют амбулаторный ECG-мониторинг.

ЭхоКГ отвечает уже на другой вопрос: нормально ли само сердце анатомически, размеры камер, клапаны, сократимость и т. д. При экстрасистолии это тоже разумное исследование, особенно если она частая, но оно не заменяет Холтер. ESC прямо разделяет эти задачи: Холтер нужен для оценки количества и характера PVC, эхокардиография для поиска структурной патологии.

Я бы Фросту поэтому написал:

Пульс 90 — это не тахикардия, но с учётом 10 мг бисопролола интересно, какой у тебя обычный пульс. А вот наличие экстрасистол вполне может объяснять ощущение, что сердце бьёт очень сильно: после экстрасистолы следующий удар часто ощущается гораздо мощнее.

ЭКГ и УЗИ сделать разумно, но я бы ещё попросил Холтер на сутки или дольше. Он здесь даже полезнее одиночной ЭКГ, потому что покажет тип и количество экстрасистол и можно будет сопоставить их по времени с болью и сердцебиением.

И пока не забывай про сон: 4–5 часов сна сами способны усиливать экстрасистолию и тремор. Но до обследования я бы всё равно не списывал боль в груди исключительно на тревогу.

И для нашей с тобой диагностической головоломки это тоже интересно: теперь я меньше думаю, что его “сердечная” часть является чистой тревогой. Скорее может быть реальная экстрасистолия, усиленная недосыпом и психофизиологическим возбуждением. При этом тремор всё ещё может иметь другую природу, например литий плюс то же симпатическое возбуждение. Один синдром не обязан иметь одного начальника, организм такой дисциплиной обычно не отличается.

Если при боли в груди появляются одышка, выраженная слабость, головокружение/обморок или длительная усиливающаяся боль, тогда ждать плановых ЭКГ и Холтера не следует.

нажмите, чтобы увидеть

Пиразидол 300 мг - Lamictal DC 200 - 200 мг - Каликста 30 мг - Кветиапин 150 мг - Клоназепам 4 мг - Фенибут 1500 мг

нажмите, чтобы увидеть

Пиразидол 300 мг - Lamictal DC 200 - 200 мг - Каликста 30 мг - Кветиапин 150 мг - Клоназепам 4 мг - Фенибут 1500 мг

нажмите, чтобы увидеть

Если убрать СИОЗС/СИОЗСН и не заставлять его героически терпеть 300 мг кветиапина, то выбор всё равно остаётся вполне нормальный. Для Фроста я бы различал депрессивный полюс и смешанное возбуждение, потому что от этого комбинации меняются.

Самые доказательные не-АД варианты я бы расставил так.

1. Литий + ламотриджин. Для человека с преимущественно депрессивным течением это, пожалуй, самая «чистая» комбинация без обычного антидепрессанта и без тяжёлой седации. VA/DoD прямо предлагает ламотриджин в комбинации с литием при острой биполярной депрессии, а ламотриджин имеет сильную рекомендацию для профилактики последующих депрессивных эпизодов.

У Фроста здесь сразу возникает нюанс: его литий 0,45 ммоль/л, тогда как VA/DoD приводит примерно 0,6–0,8 ммоль/л как оптимальный поддерживающий диапазон. То есть формально его литий сейчас довольно «тонкий». Но повышать его вслепую нельзя из-за уже имеющегося тремора.

Плюс ламотриджин не является хорошим антиманиакальным препаратом. Если у него сейчас действительно смешанное возбуждение, короткий сон, внутренний разгон и раздражительность, ламотриджин сам это быстро не потушит. И титруется он медленно из-за риска тяжёлой кожной реакции.

2. Литий + луразидон. Вот это уже очень серьёзная альтернатива кветиапину. Луразидон имеет прямые исследования и официальное показание именно как добавка к литию или вальпроату при биполярной депрессии; в контролируемом исследовании такая комбинация превосходила литий/вальпроат + плацебо.

Преимущество для Фроста: обычно меньше седации и метаболической беды, чем от кветиапина/оланзапина. Недостаток очень конкретный: акатизия. Для человека, который и так всё описывает как «тревогу», это особенно коварно. Он может получить внутреннюю двигательную неусидчивость и объявить, что его БАР опять придумал новый вид тревожности.

И ещё: луразидон хорошо доказан против биполярной депрессии, но его эффективность против мании не установлена. Поэтому при явных смешанных признаках важна нормотимическая основа.

3. Вальпроат + луразидон. Та же самая доказательная конструкция, только вместо лития вальпроат. Луразидон официально изучен в обоих вариантах.

Для мужчины это вполне реальный вариант. Вальпроат особенно интересен, если окажется, что его «тревога» на деле имеет много смешанного/гипоманиакального возбуждения. Но это уже требует контроля печени, тромбоцитов, веса и прочего прозаического обслуживания человеческого организма.

4. Литий или вальпроат + луматеперон. Тоже не фантазия из психофармакологического кружка. Lumateperone (Caplyta) официально одобрен при биполярной депрессии как монотерапия и как добавка к литию или вальпроату. VA/DoD тоже включает его среди альтернатив кветиапину и даже в своём алгоритме предлагает добавлять луматеперон или луразидон к оптимизированному литию.

Практическая проблема банальна: доступность и цена. Не каждая страна решила снабдить психиатров всем ассортиментом фармакологического супермаркета.

5. Карипразин. Формально это скорее не комбинация, а очень интересная замена квету именно для такого пациента. Карипразин имеет доказательства как при биполярной депрессии, так и при маниакальных/смешанных эпизодах. VA/DoD предлагает его как альтернативную монотерапию при острой биполярной депрессии.

То есть если у Фроста депрессия плюс периодическое смешанное возбуждение, карипразин концептуально выглядит привлекательнее луразидона: он работает по обе стороны биполярного забора.

Но опять же неприятная деталь: акатизия и двигательное беспокойство. С его тремором и соматовегетативной симптоматикой я бы особенно внимательно следил, не становится ли ему физически «не по себе».

При этом карипразин + литий клинически возможная схема, но именно для острой биполярной депрессии доказательная база комбинации гораздо слабее, чем у «луразидон + литий/вальпроат». Поэтому я бы не выдавал её за столь же хорошо проверенную.

6. Литий/вальпроат + оланзапин. Это уже тяжёлая артиллерия. Для мании и профилактики сочетания антипсихотика с литием/вальпроатом вполне доказательные; VA/DoD также указывает оланзапин как самостоятельный вариант при биполярной депрессии и его комбинацию с литием/вальпроатом для предотвращения депрессивных рецидивов.

Для человека с выраженным возбуждением, бессонницей и тревожной соматикой оланзапин иногда очень эффективен. Цена известна: аппетит, вес, липиды, глюкоза и седация. Бесплатных нейрорецепторов фармацевтическая промышленность пока не изобрела.

А вот литий + вальпроат я бы не ставил первым выбором именно от биполярной депрессии. Эта комбинация гораздо убедительнее выглядит при маниакальном/смешанном полюсе и в поддерживающем лечении. Если выяснится, что нынешняя «тревога» Фроста на самом деле в основном возбуждение, тогда она становится интереснее.

Поэтому конкретно для его профиля я бы видел три разумные ветки:

депрессия преобладает, возбуждение небольшое → литий + ламотриджин;

депрессия + нужен более быстрый антидепрессивный эффект → литий/вальпроат + луразидон;

депрессия действительно смешанная, периодически «несёт» → рассматривать карипразин либо более антиманиакальную основу, а не пытаться любой ценой добавить антидепрессивный компонент.

И вот что мне особенно не нравится в его нынешнем мышлении. Он спрашивает: «Если не эсци и не 300 квета, чем мне лечить тревогу?» А правильный вопрос может быть совсем другим:

«Что за состояние у меня сейчас и чем стабилизировать весь эпизод?»

Потому что если после стабилизации сна, скорости мыслей, внутреннего диалога и аффективного возбуждения его «тревога» исчезнет, отдельного тревожного расстройства лечить вообще не понадобится.

Если бы я писал ему на форуме, я бы коротко сформулировал так:

300 мг квета не единственный билет в лечение БАР. Если квет плохо переносится, существуют доказательные варианты без АД: литий + ламотриджин, литий/вальпроат + луразидон, литий/вальпроат + луматеперон; карипразин можно рассматривать как самостоятельную альтернативу, особенно если есть смешанные признаки. У тебя литий 0,45, то есть даже основа схемы ещё толком не оптимизирована, хотя из-за тремора повышать его самостоятельно нельзя. Сначала надо решить, что у тебя сейчас: чистая биполярная депрессия или депрессия со смешанным возбуждением. От этого зависит вся схема.

Из всех этих вариантов литий + ламотриджин и литий + луразидон я бы первым делом обсуждал с нормальным психиатром применительно к его истории. А если смешанность окажется выраженной, тогда карипразин становится заметно интереснее.

нажмите, чтобы увидеть

Ели бы ты при этих входных данных Фроста должен был посоветовать лишь одну схему для проверки, какую бы схему ты посоветовал и какие терапевтические дозировки?
Обработка заняла 43s

Если заставить меня выбрать одну схему для проверки именно при таком наборе входных данных Фроста, я бы выбрал не комбинацию, а карипразин как монотерапию БАР, после согласованного с врачом ухода от кветиапина и лития.

Причина довольно прозаическая: у него уже последовательно оказались плохо переносимыми литий, вальпроат, ламотриджин и кветиапин, а антидепрессанты подозрительно активируют. Добавлять к новому препарату ещё один плохо переносимый нормотимик только ради красоты слова «комбинация» я смысла не вижу. VA/DoD прямо относит карипразин к рекомендуемым альтернативам кветиапину для острой биполярной депрессии.

Для биполярной депрессии зарегистрированная взрослая схема карипразина такая: 1,5 мг 1 раз в сутки; при недостаточном эффекте и хорошей переносимости врач может повысить до 3 мг/сут, причём официальная инструкция предлагает делать это не раньше 15-го дня. Максимум для биполярной депрессии именно 3 мг/сут.

И здесь есть интересная деталь: в трёх исследованиях биполярной депрессии 1,5 мг стабильно работали, тогда как преимущество 3 мг было менее последовательным. В одном исследовании эффективны были обе дозы, в двух других статистически убедительно сработали именно 1,5 мг. Поэтому для Фроста, который реагирует на препараты как особо обидчивый лабораторный прибор, я вообще не вижу причины заранее стремиться к 3 мг.

Если же выяснится, что сейчас у него не депрессивная фаза с некоторым возбуждением, а настоящий маниакальный/смешанный эпизод, тогда это уже другой режим: зарегистрированный диапазон карипразина составляет 3–6 мг/сут после начальных 1,5 мг. Но я бы категорически не превращал эту цифру в рекомендацию Фросту самостоятельно «догоняться до 3–6». Сначала надо определить фазу.

Почему я выбираю карипразин, а не луразидон: карипразин доказан и для депрессивных, и для маниакальных/смешанных эпизодов БАР-I. У Фроста как раз остаётся неопределённость, является ли его «тревога» отдельным ГТР или частью смешанного возбуждения. Луразидон очень хороший препарат против биполярной депрессии, но не является установленным лечением мании. Карипразин поэтому лучше проверяет одну общую гипотезу: «у него биполярная система плохо стабилизирована».

Но есть большой минус именно для Фроста: акатизия и двигательные побочки. В исследованиях биполярной депрессии акатизия была примерно у 6% на 1,5 мг и 10% на 3 мг против 2% на плацебо; EPS соответственно около 4% и 6%. Бессонница была примерно 7% на 1,5 мг и 10% на 3 мг. Поэтому если после начала появляется не просто психологическая тревога, а физическое «не могу сидеть, надо двигаться, распирает изнутри», это надо сразу рассматривать как возможную акатизию, а не объявлять очередным проявлением его загадочного БАР.

Именно поэтому моя условная «одна схема» выглядела бы концептуально так:

карипразин 1,5 мг/сут как самостоятельная терапия → достаточно долго оценить переносимость и депрессивные/смешанные симптомы → только при недостаточном эффекте и хорошей переносимости обсуждать с психиатром 3 мг.

Не карипразин + литий + габа + баклофен + половина квета + что-нибудь для сна, иначе опять получится суп, в котором невозможно понять, какой ингредиент сварил повара.

Единственное, чего я не стал бы расписывать ему через форум, это конкретную схему перехода со 100–150 мг кветиапина и одновременного снижения лития. С его нынешними 4–5 часами сна, тремором, экстрасистолами и болью в груди резкое изменение сразу двух препаратов может сильно запутать картину. Плюс у карипразина очень длительно живущие активные метаболиты, поэтому как эффект, так и побочки могут проявляться с задержкой; инструкция отдельно предупреждает, что после изменения дозы за нежелательными реакциями надо наблюдать в течение нескольких недель.

То есть если требуется мой один наиболее рациональный кандидат, это карипразин 1,5 мг/сут как проба монотерапии, а не очередная комбинация. Если на нём депрессия уменьшается, сон не разваливается и не возникает акатизии, у него впервые появляется шанс получить препарат, который закрывает оба возможных полюса без СИОЗС, лития, вальпроата и 300 мг квета.