Зарегистрирован: 26 окт 2019, 18:39
Сообщения: 1784
Откуда: ЕС
|
HBx1989 писал(а): За орфография сорян, если что - писал быстро. Олег, слушай, я решил дать твой пост gpt чтобы он проверил статьи из поста, на доказательность, так как не всё что пишется на пабмеде является хорошим источником. Он мне целое полотно ответил, может тебе будет интересно:
нажмите, чтобы увидеть
Я прочитал весь этот кусок, включая все ссылки. И здесь как раз хорошо видно, почему фраза «я прочитал 87 статей на PubMed» сама по себе почти ничего не говорит. В одном списке у него стоят рядом клеточные эксперименты, крысы, обезьяны, гипотетическая статья, пилотные исследования и настоящие двойные слепые РКИ, будто это одинаковые кирпичики доказательства.
Короткий вывод: HBx знает литературу существенно лучше среднего форумчанина и не выдумывает все механизмы с нуля. Но интерпретирует её очень пристрастно: механистические данные превращает в клинические факты, положительные небольшие исследования принимает за окончательное доказательство, отрицательные более поздние исследования не учитывает, а собственные ощущения использует как подтверждение механизма. В итоге научная база у поста есть, а сила выводов заметно превосходит эту базу.
Я бы оценил источники так. Мои «баллы» ниже не являются формальным GRADE, это оценка именно того, насколько статья доказывает клиническое утверждение, которое делает HBx.
Что он цитирует Что это на самом деле Сила для его вывода
L-метилфолат, PMC3036555 Ретроспективный анализ карт: 95 пациентов с L-метилфолатом + АД против 147 только на АД 2/5
L-метилфолат, более поздние РКИ Два рандомизированных двойных слепых исследования; одно отрицательное, второе на 15 мг положительное 3/5, реальный сигнал
Родиола и MAO, PMID 19168123 in vitro, экстракты корня ингибировали MAO-A/B 1/5 для клинического эффекта
Родиола + сертралин, PMID 32090788 РКИ, n=100, 12 недель, 300/600 мг + сертралин 3/5, интересный сигнал
Родиола/COMT, PMID 17467918 Статья в Medical Hypotheses, прямо обозначенная как гипотеза 0,5/5
Большая пачка NAC про глутамат, дофамин, воспаление В основном клетки, срезы мозга, крысы, обезьяны и модели зависимости 1/5 для лечения людей, полезны для механизма
NAC при шизофрении, PMID 18436195 Настоящее двойное слепое РКИ 3/5 для шизофрении, не для всего остального
NAC при БАР, PMID 18534556 Настоящее РКИ, n=75, положительное 3/5, но требует репликации
Более поздние РКИ NAC при БАР Несколько исследований не подтвердили клиническое преимущество сильно ослабляют вывод HBx
NAC при метамфетаминовой зависимости, современное РКИ n=153, 2400 мг/сут, отрицательный результат 4/5 и прямо против его утверждения
NAC при передозировке парацетамолом Реальная, хорошо установленная токсикологическая эффективность очень сильное доказательство, но почти нулевая релевантность психиатрии
Магний бисглицинат В этом посте вообще нет исследования, подтверждающего его заключение нечего оценивать
Теперь самое интересное по отдельности.
1. С L-метилфолатом он довольно сильно исказил собственную ссылку
Он называет PMC3036555 «наиболее ёмким разбором». Это вообще не обзор. Это ретроспективное исследование медицинских карт одной частной психиатрической практики: 95 пациентов получили L-метилфолат вместе с SSRI/SNRI, 147 получали только SSRI/SNRI. Никакой рандомизации и ослепления не было.
И особенно забавна его фраза про госпитализации:
«...в группе плацебо, где оно ниже, что уже исключает плацебо результат»
Во-первых, там вообще нет группы плацебо. Есть группа обычной монотерапии антидепрессантом.
Во-вторых, госпитализаций действительно численно было почти втрое больше в группе без L-метилфолата, но результат был статистически незначимым: p=0,357. Из такой разницы нельзя заключать даже «группы различались по госпитализациям», не говоря уже о фантастическом «это исключает плацебо».
Более того, это наблюдательное исследование, поэтому даже статистически значимое различие могло бы объясняться исходными различиями между пациентами, решениями врача, тяжестью болезни и другими confounders.
При этом сам L-метилфолат я бы не выбрасывал вместе с его аргументацией. Позднее были проведены два настоящих рандомизированных двойных слепых исследования у пациентов с недостаточным ответом на SSRI. Первое, n=148, не обнаружило значимого преимущества. Второе, n=75, где использовали 15 мг/сут, получилось положительным; NNT для ответа был примерно 6. То есть у 15 мг как аугментации действительно есть клинический сигнал, просто он гораздо скромнее, чем «сомнений нет».
А его «3600 мг», если он действительно имеет в виду мг L-метилфолата, вообще не имеет отношения к приведённой доказательной базе. Возможно, он перепутал мг и мкг. Исследования, которыми он прикрывается, изучали 7,5–15 мг, а не граммы.
2. С родиолой есть одно хорошее исследование и много дорисованного механизма
Статья PMID 19168123 действительно показывает ингибирование MAO-A и MAO-B экстрактами Rhodiola rosea. Но это лабораторный эксперимент in vitro, а не PET, не исследование активности MAO в мозге людей и не клиническое испытание.
Поэтому переход:
«родиола в пробирке ингибирует MAO»
→ «при обычном приёме это фактически неселективный ИМАО»
→ «именно поэтому она усиливает антидепрессант»
не доказан. Фармакология полна веществ, замечательно воздействующих на ферменты в чашке Петри и гораздо менее впечатляющих после встречи с кишечником, печенью и гематоэнцефалическим барьером.
Зато его следующая ссылка действительно интереснее. В исследовании 2020 года 100 пациентов с MDD случайно распределили между сертралином + плацебо, сертралином + 300 мг родиолы и сертралином + 600 мг. Это было двойное слепое плацебо-контролируемое 12-недельное исследование, и обе группы родиолы показали лучшие результаты, причём 600 мг оказались лучше 300 мг.
То есть фраза «есть данные об аугментации сертралина родиолой» справедлива.
А вот «больше = лучше» уже нет. Исследование показывает только:
600 мг > 300 мг в конкретном маленьком исследовании.
Из него нельзя экстраполировать:
800 > 600 > 1200 > ещё прекраснее.
Это любимая форумная операция: провести прямую линию через две точки и продлить её до Луны.
3. COMT у него практически полностью построен из воздуха вокруг настоящих терминов
Вот здесь качество резко падает.
Его PMID 17467918 имеет название, начинающееся с “Manipulation of COMT activity … is dependent upon gene polymorphisms: a hypothesis”. Это статья в Medical Hypotheses. Авторы прямо предлагают гипотезу применения родиолы как ингибитора COMT. Это не РКИ, не генетическое исследование ответа на родиолу и вообще не доказательство того, что употребление родиолы клинически значимо ингибирует COMT в префронтальной коре человека.
Поэтому следующие утверждения HBx из этой ссылки не следуют:
что эффективность родиолы служит «индикатором мутации COMT»;
что если человеку стало лучше, значит у него проблема COMT;
что родиола «выравнивает скачки дофамина»;
что она уменьшает токсические продукты распада дофамина именно таким способом;
что COMT является одним из ключевых причинных факторов зависимости.
Особенно великолепен «тест на мутацию COMT»: выпил родиолу, стало хорошо, значит генетический дефект найден. Медицинским генетикам остаётся выбросить секвенаторы и раздать пациентам капсулы.
4. С NAC он собрал впечатляющую библиографию, но перемешал уровни доказательств
Вот здесь пост выглядит наиболее научно: огромное полотно PubMed-ссылок. Но значительная их часть говорит не «NAC лечит аддикцию у человека», а «у NAC есть интересная биология».
Например:
PMID 19277967: действие NAC на высвобождение дофамина амфетамином изучалось на срезах стриатума крыс.
PMID 16000629: восстановление цистин-глутаматного обмена и предотвращение cocaine-seeking было показано у крыс, обученных самостоятельно вводить кокаин.
PMID 15542721: NAC ослаблял изменение DAT после метамфетамина у обезьян.
раннее человеческое исследование кокаиновой зависимости включало всего 23 человека, было открытым и в первую очередь оценивало переносимость 1200–3600 мг/сут.
Это хорошие исследования для построения гипотезы:
NAC → cystine/glutamate exchanger → изменение внеклеточного глутамата → потенциальное влияние на relapse.
Но это не доказательство клинической эффективности.
И тут возникает очень неприятная для его текста вещь: когда эту красивую гипотезу проверили уже нормальным большим испытанием при метамфетаминовой зависимости, получилось совсем не празднично.
В 2021 году 153 человека с зависимостью от метамфетамина рандомизировали на NAC 2400 мг/сут или плацебо на 12 недель. NAC не уменьшил употребление метамфетамина относительно плацебо, не улучшил результаты анализов слюны и не дал значимого преимущества по craving, тяжести зависимости, отмене, депрессии, враждебности или психотическим симптомам.
Это особенно важно, потому что HBx пишет:
«при F15 в анамнезе он высокоэффективен, но только если пить постоянно от 2400 мг»
И вот буквально существует РКИ именно 2400 мг, именно у метамфетамин-зависимых, которое такого эффекта не обнаружило. Поэтому здесь его утверждение не просто «недостаточно доказано». Есть довольно прямое отрицательное клиническое доказательство против его уверенности.
Даже при кокаиновой зависимости позднее двойное слепое РКИ n=111 в целом дало отрицательный основной результат, несмотря на обнадёживающие ранние исследования.
5. NAC при БАР интереснее, но и здесь он выбрал только выигравший билет
Его ссылка PMID 18534556 действительно хорошая по дизайну. Это двойное слепое многоцентровое РКИ, n=75: NAC 1 г дважды в день как добавка к обычному лечению в течение 24 недель. На MADRS преимущество было существенным, около 8 баллов, p=.002. Правда, антидепрессивное различие стало очевидным только примерно к 20-й неделе, а время до нового аффективного эпизода вообще не отличалось.
Если бы на этом исследования прекратились, я тоже сказал бы: «NAC выглядит многообещающе».
Но они не прекратились.
В 2012 году другая двойная слепая рандомизированная часть исследования с 149 пациентами не обнаружила различий между NAC и плацебо по рецидивам или симптомам в поддерживающей фазе. Там есть особенности дизайна, в частности предварительная открытая фаза NAC, поэтому это не идеальное опровержение, но уж точно не подтверждение «эффективность доказана».
В 2019 году отдельное многоцентровое РКИ при острой биполярной депрессии, n=80, дало 3 г NAC в сутки на 20 недель. Разница по MADRS между NAC и плацебо: 0,5 балла, 95% CI −7,0…5,9, p=.88. То есть практически идеальный ноль. Авторы прямо написали, что не смогли подтвердить предыдущий лечебный эффект.
Ещё одно двойное слепое исследование рандомизировало 181 пациента на NAC 2 г, NAC + нутрицевтический коктейль либо плацебо. На первичной точке 16 недель NAC также не отличался от плацебо. Авторы называют исследование в целом отрицательным.
Поэтому корректный итог по NAC при БАР:
есть интересное положительное раннее РКИ, но последующая репликация была в основном отрицательной/неубедительной.
А итог HBx:
«доказано эффективен», «строгое исследование», «маст-хэв»
уже совершенно не соответствует совокупности данных.
6. Его аргумент «NAC дешёвый, поэтому исследованию можно верить почти как высшей истине» тоже не работает
Он пишет, что поскольку NAC дешёвый, доступный дженерик и «пиарить нечего», такие РКИ можно считать едва ли не истиной последней инстанции.
Отсутствие финансового конфликта действительно уменьшает один возможный источник bias. Но оно никак не отменяет:
случайную ошибку маленькой выборки, высокий placebo response, проблемы выбора конечной точки, multiple comparisons, dropout, особенности включённых пациентов, статистическую удачу и публикационное смещение.
И история NAC при БАР служит практически учебным примером. Один хороший маленький РКИ n=75 был положительным. Последующие контролируемые исследования оказались отрицательными. Поэтому наука требует репликации, а не сертификата «вещество дешёвое, следовательно p-value свят».
А что в его посте действительно стоит сохранить?
Не всё там ерунда.
L-метилфолат имеет реальный, хотя ограниченный, сигнал эффективности как аугментация SSRI при резистентной униполярной депрессии, особенно для 15 мг.
Родиола имеет небольшое человеческое РКИ, где добавление 300–600 мг к сертралину выглядело полезным. Это достаточно интересно, чтобы исследовать дальше, но недостаточно для рецепторной саги про COMT и «больше лучше».
NAC действительно имеет серьёзную биологическую основу: глутатион, окислительный стресс, cystine/glutamate exchange и связанные с зависимостью модели исследованы весьма подробно. Но биологически правдоподобный препарат и клинически эффективный препарат являются разными категориями. Отрицательные человеческие РКИ прекрасно это демонстрируют.
И NAC при шизофрении действительно изучался в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое дало положительный сигнал как аугментация. Но результат при шизофрении нельзя использовать как универсальный сертификат эффективности при зависимости, БАР и всех состояниях, где удалось нарисовать стрелочку к глутатиону.
Что я думаю о самом посте
Теперь мне гораздо понятнее, почему HBx производит впечатление человека, который очень хорошо разбирается в биохимии. Он действительно читает статьи. Он знает названия систем, способен найти первичную литературу, а не только пересказывать блогеров, и среди его ссылок есть совершенно нормальные исследования.
Его слабость находится на следующем уровне: оценка доказательств и причинное мышление.
У него постоянно повторяется один шаблон:
есть механизм →
есть животное исследование →
есть маленькое положительное человеческое исследование →
я сам почувствовал эффект →
следовательно механизм установлен и препарат доказан.
А нормальная последовательность почти обратная:
есть механизм → интересно;
работает на животных → ещё интереснее;
маленькое РКИ положительное → promising;
независимые хорошо проведённые РКИ воспроизводят результат → начинаем доверять;
результаты воспроизводятся в разных группах и имеют клинически значимый размер → тогда уже можно говорить о доказанной эффективности.
Именно поэтому твоя оговорка про PubMed была абсолютно в точку. PubMed является библиотекой, а не знаком качества. В этой библиотеке PMID получает и рандомизированное клиническое исследование, и эксперимент на крысином стриатуме, и статья, в названии которой буквально написано «a hypothesis». Найти 87 статей значительно легче, чем правильно определить, какие из этих 87 действительно отвечают на поставленный клинический вопрос.
Если совсем коротко оценить пост: он значительно умнее типичного “биохакерского” текста, но значительно менее доказательный, чем автор считает. Особенно плохо у него обстоят дела с COMT и категорическими выводами по NAC при зависимости и БАР. А наиболее сильное впечатление производит даже не то, что он приводит слабые статьи, а то, что он не пересматривает уверенность, когда более поздние и более прямые РКИ дают отрицательный результат. Вот это уже не недостаток PubMed. Это недостаток способа чтения PubMed.
__________________________________
нажмите, чтобы увидеть
Рекуррентное депрессивное расстройство
Эсциталопрам 5 мг (с 01.07.2026)
Эсциталопрам 7.5 мг (с 08.08.2026)
Миртазапин 15 мг (с 17.08.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 17.08.2026)
Эсциталопрам 10 мг (с 30.08.2026)
Миртазапин 30 мг (с 04.09.2026)
Прегабалин 25 мг (с 08.09.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 19.09.2026)
|
|
Вход
Регистрация
Правила форума
Поиск
Повезло. Тревожному с отменой габы в тех же средних терапевтических дозах не повезло, бензодиазепины + миртазапин + кветиапин не рубят. (( Скоро из ПНД выйдет, будем думать как дальше быть, он там так НЛами накачан, что анализировать что-либо сейчас анриал.
После них пускай, собственно, лечит. ) А так не получится. Это невозможно. Человек слишком сложно устроен. Ни одному ученому в мире на данный момент не представляется возможным как-либо преодолеть такой уровень сложности. Генетика, ДНК, нейронные связи, всё слишком сложно. Всё так сложно, что по итогу мы получили сознание. А что такое сознание с научной точки зрения, какой там точный механизм действия? Или каким образом функционирует разум, а каким образом сознание? )
.gif "Однако!")
Решил написать ему, но скорее всего письмо потерялось, в дальнейшем сервис никак не изменился. ((