Выход из темноты (История HBx1989)

нажмите, чтобы увидеть

Неуловимая антиселетивность

В мире фармакологии мужи от науки настойчиво пытаются уцепиться за селективность субъединиц ГАМКа рецептора, разложив по полочкам эффекты классических бензодизепинов. Первым шагом в расшифровке тайн анксиолизиса послужило выделение диазепам-чувствительной ( а1,2,3,5 - содержащие) и бензодиазепин-нечувствительной (а4,а6 - содержащие) композиции ГАМКа для поиска небензодизепиновых ПАМов ГАМКа. Благодаря данному разделению был разработан ряд не-бдз анксиолитиков: bretazenil, abecarnil, alpidem, ocinaplon, MRK 409, TPA023, TPA 023B которые смогли дожить до исследований на людях. Этот шаг был вынужденным - все бдз обладали нецелевыми эффектами ( седация, миорелаксация, антероградная амнезия). Уход от типичного фармакофора дал свои плоды. Вышеперечисленные соединения в средних дозировках были анксиоселективными в тестах на животных. Компания Hoffman-LaRoche взяла на себя бремя экспериментов на людях. Первым на амбразуры вышел бретазенил в дозе 0.5-2 мг, где он показал себя как сильный антипанический агент, но внезапно вылезла седация, которая не пропадала и на низких дозах. Вторым смельчаком стала компания Schering AG со своим недо-бета-карболином - абекарнилом. Он в дозах 7.5 - 30 мг давал сравнимое с диазепамом нарушение внимание, головокружение и седацию, усталость и атаксию и тоже выбыл из игры. Оцинаплон от Lederle также не смог продемонстрировать селективности на людях - его подвела гепатотоксичность у одного пациента, но до конца не ясна причина приостановки исследований. Далее алпидем, который тоже выдал несколько побочек в виде сонливости и нарушение концентрации внимания.

Следующим шагом в разрешении ряда клинических провалов стали открытия в генетической инженерии. Одну за другой выводили из строя субъединицы путем аминокислотных замен, последовательно доказывая неоспоримую значимость той или иной субъединицы в анксиолизисе. Так появились TPA 023 и MRK 409, которые должны были иметь активность в отношении всех субъедениц (в разной степени), кроме а1, а также L–838,417 который был антагонистом а1 и парциальным агонистом а2,3,5. Только вдумайтесь насколько за*блись разработчики, чтобы создать некого двуликого Януса в мире гамкергиков. Потом еще был TPA 023B который "идеальным" анксиоселективным не-бдз с профилем: практически полное отсутствие эффективности в отношении а1 (0.03% относительно хлордазепоксида) содержащих ГАМКа рецепторов и умеренной эффективностью в отношении а 2,3, и 5 (0.38, 0.50 и 0.37 соответственно относительно хлордиазепоксида). Судьба всех этих снайперов была неочевидной - идеальная картина на доклинике и те же бдз побочки в клинике. А дозировали ребята не на глаз, а с помощью ПЭТ с флумазенилом считали оккупирование ГАМКов и все равно не достигли золотой середины.

Имея на руках превосходный молекулярный инструментарий и знания о значимости той или иной аминокислоты ГАМКа в реализации побочных эффектов бдз и не-бдз, мы так и не смогли вырвать святой грааль из рук Фобоса.

нажмите, чтобы увидеть

Оланзапин - 5 Мг, Клоназепам 4 мг - Прозак - 25 мг

нажмите, чтобы увидеть

Оланзапин - 5 Мг, Клоназепам 4 мг - Прозак - 25 мг