Выход из темноты (История HBx1989)

нажмите, чтобы увидеть

При лечении клозапином могут наблюдаться избыточная седация[18], депрессии, нейролептическая дисфория[16], возникновение или усиление симптомов обсессивно-компульсивного расстройства[19], сонливость, спутанность сознания, головные боли, головокружение, тремор, ригидность мышц, миоклонические подёргивания, сухость во рту[13], гипотензия[16], ортостатическая гипотензия, тахикардия, запор, тошнота, рвота, мышечная слабость, нарастание массы тела, нарушения функции потовых желёз, гиперсаливация (слюнотечение, возникает приблизительно у 31 % пациентов[20]; по другим данным, до 80 %[21]), кратковременные обмороки, эпизоды каталепсии[11], кишечная непроходимость, паралитическая непроходимость кишечника[13], нарушение аккомодации, приапизм[22], снижение полового влечения[21], недержание мочи, задержка мочи, утомляемость, нарушения регуляции потоотделения и температуры тела, доброкачественная гипертермия[13], тепловой удар[16], редко — развитие тяжёлого сосудистого коллапса, приводящее к остановке сердца и/или дыхания[13]. Возможны удлинение интервала QT[16], аритмия, перикардит, тромбоэмболия[13], гипертония, миокардит со смертельным исходом, кардиомиопатия[23], воспаление лёгких[24]. В редких случаях возможно развитие таких побочных эффектов, как делирий[18], злокачественный нейролептический синдром[4]. Возможно развитие желтухи, гепатита[13][22], острого панкреатита, интерстициального нефрита, нарушений функции почек, почечной недостаточности[13], волчаночноподобного синдрома. Возможны также фотосенсибилизация кожи, сыпь с контактным дерматитом, отложение светонепроницаемого материала в роговице, хрусталике, сетчатке, пигментная ретинопатия, меланоз[16].

При терапии клозапином (а также оланзапином) наиболее выражено клинически значимое повышение веса тела по сравнению с терапией другими нейролептиками[25]. Увеличение массы тела наблюдается в 4—31 % случаев. Возможно нарушение толерантности к глюкозе, развитие сахарного диабета даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе; в очень редких случаях — тяжёлая гипергликемия, которая может привести к кетоацидозу или гиперосмолярной коме даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе. Возможно развитие гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии[13].

В возникновении сахарного диабета у пациентов, принимающих клозапин, роль может играть не только ожирение, но и другие факторы[26]. Согласно данным D. Henderson (2000), диабет развивается у 36,6 % больных, принимавших клозапин в течение 5 лет[9].

Ожирение, которое может возникать вследствие приёма нейролептиков, повышает риск заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями, инсультом, желчекаменной болезнью, остеоартритами, ночным апноэ и респираторными болезнями, злокачественными опухолями эндометрия, молочной железы, простаты и толстого кишечника. Уровень смертности при развитии ожирения резко возрастает[27].

Наблюдаются также случаи эпилептических припадков. Риск их составляет в среднем 2,8 %; с увеличением дозы этот риск повышается: при низких дозах (< 300 мг/сут) он составляет 1 %, при средних (300—599 мг/сут) — 2,7 %, а при высоких (> 599 мг/сут) — 4,4 %. Риск припадков повышается также при быстром увеличении дозы препарата. Скорость увеличения дозировки не должна превышать 25—50 мг/сут.[4]

Экстрапирамидные симптомы легче и менее частые, чем развивающиеся при приёме типичных нейролептиков. Острая дистония при приёме клозапина развивается в основном у молодых пациентов, паркинсонизм — у пожилых; при применении клозапина возможна также акатизия. Факторы риска развития поздней дискинезии — пожилой возраст, женский пол, наличие повреждения головного мозга[16]; впрочем, способность клозапина вызывать позднюю дискинезию остаётся под сомнением. Отмечена связь между широкой распространённостью этого препарата и снижением заболеваемости поздней дискинезией. Риск злокачественного нейролептического синдрома очень низкий, и поэтому клозапин является препаратом выбора у пациентов, перенёсших ранее это осложнение[28].

При приёме клозапина возможны лейкопения, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз, агранулоцитоз, лимфопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия[13]. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены препарата, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Большинство случаев агранулоцитоза развиваются в течение первых 18 недель терапии[13]. Вероятность развития агранулоцитоза в первые полгода приёма составляет около 1 %[29], после полугода снижается до 0,1 %, после года до 0,01 %[30]. Этот побочный эффект не является дозозависимым (не зависит от дозы препарата[11]). Первыми признаками агранулоцитоза могут являться симптомы, напоминающие грипп, лихорадку, а также боли в горле, воспаления дёсен, слизистой оболочки рта, вяло заживающие раны, фурункулы. Могут развиваться множественные язвы полости рта и перианальные язвы[11].

В 1993 году были опубликованы результаты программы мониторинга в течение первого года после того, как в США возобновили применение клозапина. Из 11 555 пациентов, получавших этот препарат в течение 12 и 18 месяцев, частота выявления агранулоцитоза составила соответственно 0,80 % и 0,91 %. В большинстве случаев агранулоцитоз развивается в первые три месяца лечения (84 %)[31].

Агранулоцитоз может развиваться быстро или же постепенно. Риск его выше у пациентов, принимающих, кроме клозапина, также и другие препараты, способные угнетать кроветворение[28]. Риск развития агранулоцитоза увеличивается с возрастом, при этом у женщин он выше, чем у мужчин[31].

В 2007 году был разработан генетический тест, позволяющий оценить относительный риск развития агранулоцитоза. Два различных однонуклеотидных полиморфизма гена HLA-DQB1 предопределяют либо повышенный риск осложнения — в 2,5 раза выше среднестатистических значений, либо пониженный — в 2 раза ниже (коэффициент 0,5)[32][33].

При длительном лечении клозапин способен вызывать функциональную гипертрофию печени.

Запор, обусловленный приёмом клозапина, может иногда приводить к развитию жизнеугрожающих осложнений: обструкции кишечника, паралитической кишечной непроходимости, ишемии, некрозу и перфорации стенки кишечника. В связи с данными осложнениями отмечались летальные случаи[34]. Считается, что на каждую тысячу пациентов, принимающих клозапин, запор развивается у 300—600 пациентов, и по крайней мере у четверых из них возникают серьёзные желудочно-кишечные осложнения (в частности, кишечная непроходимость), а один из этих пациентов умирает от данных осложнений[35].

Применение клозапина может приводить к развитию антихолинергического синдрома[36].

Клозапин способен приводить к торможению экскреции при поражении печени и почек, повышать риск судорог у пациентов, страдающих эпилепсией, ухудшать состояние при глаукоме, аденоме предстательной железы, дизурии, интоксикационных (в том числе алкогольных) психозах[37].

При приёме клозапина на поздних стадиях беременности (нередко — в сочетании с другими психотропными препаратами) отмечались перинатальные осложнения, в том числе синдром «вялого ребенка» (врождённая мышечная гипотония), ретинопатия и тяжёлая гипоксемическая энцефалопатия[17]. Приём клозапина во время беременности предположительно приводит к риску развития агранулоцитоза у ребёнка в первые 6 месяцев жизни, при этом в таком возрасте агранулоцитоз приводит к смерти в одной трети случаев. Ортостатическая гипотензия у беременных, развивающаяся вследствие приёма клозапина, способна привести к ухудшению плацентарного кровотока. Клозапин также повышает секрецию окситоцина и может усиливать сократительную активность миометрия[38].

Ожирение у беременных, вызванное антипсихотиками, может приводить к порокам развития у плода: расщелине позвоночника, аноректальной атрезии, омфалоцеле, дефектам сердца, укорочению конечностей, гипоспадии, диафрагмальной грыже. При наличии ожирения у матери возможно также рождение детей с высокой для гестационного возраста массой тела и метаболическими нарушениями, включая гипогликемию, усиление липолиза и склонность к пониженной чувствительности к инсулину. В дальнейшем у таких детей повышен риск ожирения, ишемической болезни сердца и сахарного диабета. Кроме того, отмечалось, что гипогликемия и макросомия плода, возникающие под действием атипичных антипсихотиков, могут приводить к дистоции плечиков и связанным с ней травмам в родах (переломам, параличам черепномозговых нервов)[17].

Также ожирение у беременных обусловливает повышенный риск самопроизвольного аборта в первом триместре, привычного невынашивания беременности, мертворождения, неонатальной смерти, повышенную частоту оперативных родоразрешений[17].