Выход из темноты (История HBx1989)

нажмите, чтобы увидеть

Фармакологическое действие берберина.

Берберин, природный изохинолиновый алкалоид, используется в фитотерапии, и недавно было доказано, что он эффективен при лечении расстройств настроения. Кроме того, берберин модулирует нейротрансмиттеры и их рецепторные системы в центральной нервной системе. Однако подробные механизмы его действия остаются неясными. В этом обзоре обобщены фармакологические эффекты берберина на расстройства настроения. Поэтому он может быть полезен для потенциального применения при лечении расстройств настроения.

1. ВВЕДЕНИЕ
Расстройства настроения являются распространенными, хроническими, повторяющимися психическими заболеваниями, которые поражают миллионы людей во всем мире.1, 2 Основными расстройствами настроения являются тяжелое депрессивное расстройство и биполярное расстройство. Большинство пациентов с расстройствами настроения получают некоторую пользу от доступных методов лечения.3, 4 Однако полная ремиссия клинических симптомов редко достигается из-за сложной патофизиологии. Более того, многие классы антидепрессантов имеют серьезные побочные эффекты, такие как сонливость, сухость во рту, головная боль, тошнота и сексуальная дисфункция.5, 6 Поэтому существует острая необходимость в разработке альтернативных лекарств. Берберин-это растительное лекарственное средство, используемое в традиционной китайской медицине, которое, как недавно было показано, несколькими способами облегчает расстройства настроения.7, 8 Таким образом, берберин может стать основным препаратом для лечения расстройств настроения. В этой статье представлен обзор литературы о фармакологических эффектах берберина при лечении различных расстройств настроения. Мы фокусируемся на основных механизмах и путях, которые опосредуют многочисленные фармакологические действия берберина. Применимость берберина к расстройствам настроения также обсуждается в этом обзоре.

2. БЕРБЕРИН

Берберин, природный изохинолиновый алкалоид, широко используется в традиционной китайской медицине.9 Он выделен из нескольких видов растений, в том числе Berberis Hydrastis canadensis (голдензеал), Xanthorhiza simplicissima (желтый корень), Phellodendron anureses (амурское пробковое дерево), Coptis chinensis (китайская золотая нить), Tinospora cordifolia, Argemone mexicana (колючий мак) и Eschscholzia californica (калифорнийский мак).10 Однако он обладает плохой биодоступностью, что серьезно ограничивает его применение и разработку.11 Это интенсивный желтый порошок, без запаха с характерным алкалоидным горьким вкусом. Он очень слабо растворим в воде и этаноле и слабо растворим в метаноле. Хлоридные или сульфатные соли берберина относительно более растворимы и используются в клинической практике.12 Берберин обладает множеством терапевтических действий, включая антиоксидантное, противовоспалительное, противоопухолевое, противомикробное, гепатопротекторное, гиполипидемическое и гипогликемическое действие.13 Фармакология берберина хорошо документирована; тем не менее, интерес к берберину возобновился из‐за его преимуществ при различных нейродегенеративных и нейропсихиатрических расстройствах.7 Ван и др. сообщили, что берберин может легко преодолевать гематоэнцефалический барьер при системном введении14, а недавние исследования показывают, что берберин оказывает защитное действие на расстройства центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, ишемия головного мозга, психическая депрессия, шизофрения и тревога.7, 12, 15 Здесь мы подробно рассмотрим фармакологию берберина и подчеркнем его эффективность при лечении расстройств настроения.расстройства.
3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ БЕРБЕРИНА НА ДЕПРЕССИЮ
3.1. Влияние берберина на нейротрансмиттеры при депрессии
Первоначальная гипотеза моноаминов постулирует, что нарушение регуляции серотонина, норэпинефрина и дофамина, по теории, является основным патогенетическим фактором депрессии. Нарушение регуляции нейромедиаторов может вызвать депрессию.16 Берберин может регулировать нейротрансмиттеры мозга, особенно биогенные амины.12, 17 Норадреналин (NE), серотонин (5‐HT) и дофамин (DA) являются нейротрансмиттерами, высвобождаемыми нейронами во время синаптической передачи в нервной системе.12 Исследования показали, что берберин (10, 20 мг/кг, р. о.) значительно сократил время неподвижности во время теста на принудительное плавание и теста на подвеску хвоста.18 Острое или хроническое введение берберина в низких дозах приводит к повышению уровней NE, 5‐HT и DA в образцах всего мозга. Кулкарни и др. показали, что острое введение берберина (5 мг/кг, внутривенно) мышам вызывало повышение уровня норэпинефрина (31%), серотонина (47%) и дофамина (31%). Хроническое введение берберина (5 мг/кг, ip) в течение 15 дней значительно повышало уровни норэпинефрина (29%), серотонина (19%), а также дофамина (52%).12 Это увеличение уровней биогенных аминов объясняется ингибированием берберином моноаминоксидазы.19, 20 Берберин также может ингибировать высвобождение NE посредством активации адренергических ауторецепторов α221 и может влиять на DA таким образом, что антагонизирует D2 и агонизирует рецепторы D1.22, 23 Вещество P демонстрирует сильную отрицательную корреляцию с концентрациями в сыворотке основного метаболита 5‐НТ, 5‐гидроксииндолуксусная кислота.24 Берберин обращает вспять повышение уровня вещества Р, вызванное резерпином, в коре головного мозга и гиппокампе.25

Сигма-рецепторы играют важную роль в модуляции различных нейротрансмиттеров. Сигма-лиганды могут модулировать активность нейромедиаторных систем, таких как норадренергическая, серотонинергическая, дофаминергическая и глутаматергическая.26 Мерс и др. сообщили, что сигма 1 рецептор‐опосредованное увеличение внеклеточного дофамина гиппокампа.27 Кроме того, установлено, что некоторые сигма‐агонисты обладают антидепрессантной активностью, возможно, с меньшим количеством побочных эффектов.28 Эти рецепторы являются многообещающей терапевтической мишенью для нервно-психических расстройств, в частности, для депрессии. Недавние исследования предоставили дополнительные доказательства участия сигма-рецепторов в патофизиологии психических расстройств при тяжелой депрессии.28, 29, 30, 31 Берберин влияет на сигма-рецептор 1 аналогично многим антидепрессантам32, что указывает на его потенциал для лечения тяжелой депрессии.
3.2. Влияние берберина на антиоксидантную защиту при депрессии

Клинические исследования пациентов с депрессией показали нарушения окисления, такие как повышенные продукты перекисного окисления липидов и снижение уровня супероксиддисмутазы.33 Пациентов с депрессией также сопровождались изменениями объема головного мозга. Увеличение активных форм кислорода (АФК) и снижение антиоксидантной защиты могут вызвать окислительные модификации белков и ДНК. Повреждение стабильности белков и ДНК может привести к апоптозу и частично объяснить изменения объема мозга, проявляющиеся при депрессии.34 Арора и др. обнаружили, что лечение берберином (10 и 20 мг/кг) приводило к значительному снижению уровня перекиси липидов в коре головного мозга крыс, которым вводили резерпин.25 Берберин ингибирует образование АФК путем подавления сверхэкспрессии ферментного комплекса никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (NOX). 35, 36 Между тем, лечение берберином восстановило уровни небелковых тиолов, супероксиддисмутазы и каталазы, которые были значительно уменьшены резерпином в коре головного мозга и гиппокампе.
... и др. представили доказательства того, что депрессия характеризуется повышением регуляции ядерного фактора транскрипции‐kB (NF‐kB). У испытуемых с серьезными депрессивными расстройствами наблюдался более высокий уровень NF‐kB по сравнению с контролем.38 Активность NF‐kB регулируется, по крайней мере частично, интенсивностью внутриклеточного окислительного стресса.39, 40 Li и др. сообщили, что NF‐kB может быть активирован окислительным стрессом (например, воздействием Н2О2).41 Берберин взаимодействует непосредственно с нуклеиновыми кислотами и с несколькими белками, включая p53, NF‐kB и рецепторы эстрогена.42, 43, 44 Арора и др. также наблюдали значительное повышение уровней NF‐kB и каспазы‐3 в коре головного мозга и гиппокампе крыс, получавших резерпин, а лечение берберином снижало уровень NF‐kB и каспазы‐3,25.Хроническое лечение берберином подавляло сигнальный путь NF‐kB в гиппокампе и предотвращало депрессивный дефицит как в тесте на предпочтение сахарозы, так и в тесте на подавление новизны у мышей, вызванный хроническим непредсказуемым легким стрессом.45 Эти исследования показывают, что берберин может быть использован в качестве антидепрессанта через сигнальный путь NF‐kB, который может быть активирован окислительным стрессом.

3.3. Влияние берберина на синтез оксида азота при депрессии
Системное ингибирование синтазы оксида азота вызывает антидепрессантные эффекты в гиппокампе крыс. Ингибитор нейронной синтазы оксида азота значительно сократил время неподвижности.46 Фармакологические манипуляции с путем оксида азота с помощью берберина можно наблюдать в модели депрессии, вызванной резерпином. Берберин (5 и 10 мг/кг, ip) обратил вспять увеличение периода неподвижности, вызванное резерпином.12 Данные свидетельствуют о том, что ингибирование нейронной синтазы оксида азота усиливает передачу сигналов серотонина и активирует просэнцефальные рецепторы 5HT1A.47 Существует также тесная связь между путем активируемой аденозинмонофосфатом протеинкиназы (AMPK) и синтезом оксида азота. АМПК играет важную роль в регуляции синтеза NO в эндотелиальных клетках.48 Активность пути AMPK регулируется берберином.49 AMPK является восходящей киназой эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), которая способствует фосфорилированию eNOS, образованию комплексов между eNOS и белком теплового шока 90 кДа и производству оксида азота (NO). 50, 51 Недавние данные показали, что снижение уровня оксида азота может вызывать эффекты, подобные антидепрессантам.50 Кроме того,, сигнальный путь L‐аргинин‐нециклического гуанозинмонофосфата важен для антидепрессивного действия хлорида берберина.46 Чрезмерные уровни циклического гуанозинмонофосфата могут вызывать состояние, подобное депрессии, в то время как пониженные уровни могут вызывать антидепрессивные действия.52

3.4. Влияние берберина на нейровоспаление при депрессии

Нейровоспаление может играть определенную роль в патогенезе депрессии.37, 53 Связанное с воспалением расстройство серотонинергической и глутаматергической нейротрансмиссии в конечном итоге вызывает депрессивное поведение.54 Мыши, вызванные хроническим непредсказуемым легким стрессом, демонстрируют повышенные уровни провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин‐6, интерлейкин‐1‐бета и фактор некроза опухоли β в гиппокампе. Затем повышенные провоспалительные цитокины были снижены при пероральном введении берберина.45 Кроме того, лечение берберином ослабляло повышенные уровни интерлейкина‐1‐бета у крыс, получавших резерпин.25 Было высказано предположение, что провоспалительные цитокины могут влиять на катаболизм и распределение различных нейротрансмиттеров посредством активации индоламин 2,3‐диоксигеназы (IDO).55, 56 Повышенная активность IDO может также снижать доступность триптофана, влияя на серотонинергическую нейротрансмиссию.57 Берберин, недавно идентифицированный ингибитор IDO, значительно снизилась выработка кинуренина в клетках А549.58 Повышенный кинуренин может метаболизироваться в нейротоксичные метаболиты, такие как хинолиновая кислота, тем самым влияя на глутаматергическую нейротрансмиссию.57

3.5. Влияние берберина на нейротрофические факторы при депрессии

Фактор роста нервов играет роль в модуляции синаптической функции и пластичности в ЦНС.58 Берберин потенцирует активность фактора роста нервов (NGF), который может увеличивать вызванный NGF рост нейритов дозозависимым образом.59 В некоторых моделях депрессии берберин снижал уровни АФК,36 и увеличивал опосредованный NGF рост нейритов через фосфоинозитид 3‐киназу/протеинкиназу B/ядерный фактор‐E2‐связанный фактор 2‐зависимый путь.36 Кроме того, берберин оказывает нейропротекторное действие в зависимости от дозы, низкие дозы берберина значительно повышают жизнеспособность клеток, в то время как высокие дозы берберина подавляли жизнеспособность клеток.60

Антидепрессивный эффект берберина обусловлен повышением уровней нейротрофического фактора головного мозга (BDNF). 17, 61 Бомби и др. сообщили, что берберин восстановил сниженный уровень мРНК BDNF в гиппокампе крыс после отмены повторной инъекции морфина.17 Наше недавнее исследование показало, что берберин оказывает антидепрессантное действие на овариэктомированных мышей, частично за счет воздействия берберина на белок, связывающий элементы ответа BDNF‐ циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), и пути эукариотического фактора удлинения 2 (eEF2).61 Путь связывания белка BDNF‐ цАМФ‐ответного элемента (CREB) является хорошо зарекомендовавшим себя антидепрессантным путем, который имеет решающее значение для действия антидепрессантов. Кроме того, eEF2 участвует в действии быстродействующих антидепрессантов.62, 63 Снижение уровня BDNF в гиппокампе и фосфорилированного уровня eEF2 у мышей, подвергшихся овариэктомии, отменяется лечением берберином.61 Эти исследования показывают, что берберин может быстро вызывать поведение, подобное антидепрессанту.

3.6. Влияние берберина на гормональную регуляцию при депрессии

Гормональный дисбаланс может вызвать различные неврологические расстройства. Одним из наиболее распространенных примеров является связь между диабетом и серьезным депрессивным расстройством.64, 65 Растущее число исследований показало, что берберин может влиять на настроение, регулируя уровень кортикостерона в плазме. Пальматин, четвертичный протобербериновый алкалоид, проявлял антидепрессивную активность, снижая уровень кортикостерона в плазме.66 Феллодендрон, богатый берберином, уменьшал воздействие кортизола и воспринимаемый ежедневный стресс.67 Лечение берберином ослабляло депрессивное поведение, вызванное повторной инъекцией кортикостерона.68 Считается, что колебания уровня гонадных гормонов способствуют этим депрессивным состояниям.69 Хотя некоторые исследования показывают влияние берберина на уровень гонадных гормонов, неизвестно, связаны ли антидепрессивные эффекты берберина с гормональной регуляцией гонад.

3.7. Новые перспективы действия берберина при депрессии

Исследования на людях показали связь между синдромом раздраженного кишечника и депрессией.70 Чжу и др. исследовали механизм действия берберина, изучив изменения гистопатологии желудочно-кишечного тракта и профиль кишечной флоры в модели крыс с хроническим легким стрессом. Берберин обратил вспять физическое повреждение, вызванное стрессом в слизистой оболочке желудка и микроворсинах кишечника желудка, подвздошной кишки, слепой кишки и толстой кишки.71 Это исследование показало, что высокие концентрации берберина могут защитить крыс от различных симптомов хронического стресса и депрессии, что указывает на его потенциальное клиническое применение.

3.8. Влияние берберина на биполярное аффективное расстройство

В последние годы пролиловые олигопептиды (СОЗ) приобрели известность в качестве мишеней для лечения биполярного аффективного расстройства.72 Сообщалось, что СОЗ участвуют в обработке предшественников нейропептидов.73 Кроме того, сообщалось о нейропротекторных эффектах ингибиторов СОЗ у экспериментальных животных.74, 75 Берберин ингибирует СОЗ дозозависимым образом.72 Однако в немногих исследованиях сообщалось о воздействии берберина при биполярном расстройстве. Как отмечено ниже, некоторые нейротрансмиттеры, такие как дофамин, глутамат и γ‐аминомасляная кислота (ГАМК), отвечают за цикличность настроения, в то время как дофамин и глутамат усиливают передачу во время маниакальной фазы.76, 77 Требуются дополнительные доказательства для обоснования взаимосвязи между биполярным аффективным расстройством и берберином.

4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ БЕРБЕРИНА НА ТРЕВОЖНОСТЬ

Тревога‐это вызывающее отвращение эмоциональное состояние, которое затрагивает примерно одну восьмую населения земного шара.78 Значительный анксиолитический эффект берберина можно наблюдать в тесте с повышенным плюсом‐лабиринтом. Берберин увеличил время, проведенное в открытых объятиях, и время, проведенное в них, и время, проведенное в закрытых объятиях.17, 79

Стоит отметить, что берберин регулирует биогенные амины в зависимости от концентрации. При низкой дозе берберин (10 и 20 мг/кг) эффективен при депрессии за счет повышения уровней NE, 5‐HT и DA.18 Напротив, высокие дозы берберина (100, 500 мг/кг) снижали концентрацию биогенных аминов.18, 79 Кроме того, берберин увеличивал концентрацию их метаболитов в стволе головного мозга. Анксиолитический механизм берберина может быть связан с увеличением скорости циркуляции моноаминов в стволе головного мозга и снижением активности серотонинергической системы. Кроме того, берберин снижал активность серотонинергической системы за счет активации соматодендритных 5‐HT1A ауторецепторов и ингибирования постсинаптических 5‐HT1A и 5‐HT2 рецепторов.79 Берберин также оказывает ингибирующее действие на глутаматные рецепторы и может снижать уровни глутамата, 5‐HT и NE.80, 81

Обширная сопутствующая патология среди депрессивных расстройств и тревожных расстройств указывает на родственную этиологию заболевания.82, 83 В ряде исследований сообщалось о нарушении регуляции ГАМК при тревоге.84 Бензодиазепины, агонисты ГАМК-рецепторов, обычно используются в клиническом лечении тревоги. Алкалоиды берберина связываются с высокоаффинным бензодиазепиновым участком на ГАМК‐рецепторе.84, 85 Исследования тревожности в основном сосредоточены на системах нейротрансмиттеров, включая ГАМКергические и серотонинергические системы. Однако Кулоглу и др. недавно установили связь между окислительным стрессом и некоторыми тревожными расстройствами, продемонстрировав, что другие системы, такие как окислительный метаболизм, могут влиять на регуляцию тревоги.86 Хотя антиоксидантный эффект берберина был подтвержден,87 об этом не сообщалось в моделях тревоги на животных. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этой связи и понимания задействованных патогенных механизмов.

5. ПЕРЕНОСИМОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

Берберин используется в клинике в течение нескольких десятилетий.88, 89 Он проявляет различные фармакологические эффекты, включая эффективность против гастроэнтерита, боли в животе и диареи. Он также обладает антимикробными, антидиабетическими и противовоспалительными свойствами.88, 90 Хроническое введение берберина (1200-2000 мг/сут) в течение не менее 2 месяцев значительно снижало уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности без серьезных побочных эффектов.91 Инь и др. и Донг и др. изучили антидиабетические свойства берберина (500-1500 мг ежедневно в течение 3 месяцев) 92 и выдвинули гипотезу, что берберин вызывает значительное снижение уровня глюкозы после приема пищи. Кроме того, у пациентов, рандомизированных для ежедневного приема 800 мг берберина гидрохлорида в течение 2 месяцев, наблюдалась тенденция к улучшению показателей симптомов СРК по сравнению с плацебо.74

Берберин не проявляет никакой генотоксической, цитотоксической или мутагенной активности.7 Однако берберин обладает замечательной цитотоксичностью в отношении широкого спектра линий раковых клеток из-за его протоберберинового скелета.73 Стандартные дозы берберина обычно хорошо переносятся, и побочные реакции редки. Напротив, высокие дозы были связаны с артериальной гипотензией, одышкой, симптомами, похожими на грипп, желудочно‐кишечным дискомфортом, запорами и повреждением сердца.93 Инь и др. сообщили, что примерно 34,5% пациентов, получавших берберин (500 мг три раза в день), испытывали временные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.92 Кроме того, берберин может снижать уровень сахара в крови и кровяное давление и поэтому его следует с осторожностью применять людям с диабетом или низким кровяным давлением.94, 95 Берберин является мощным вытеснителем билирубина при тестировании in vitro с использованием плазмы новорожденных с желтухой и, следовательно, представляет риск развития желтухи.96 Поэтому следует избегать его применения у детей с желтухой и беременных женщин, даже в малых дозах. Хотя берберин не назначался пациентам с депрессией, как традиционное китайское фитотерапевтическое средство, берберин использовался на Востоке в течение сотен лет. Однако бербериновые мишени участвуют в широком спектре молекулярных активностей и могут изменять многие патологические состояния. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы проверить, является ли берберин перспективным кандидатом для лечения расстройств настроения.

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основываясь на опубликованных результатах, мы приходим к выводу, что берберин может быть потенциальным средством лечения расстройств настроения. Берберин при различных расстройствах настроения и его механизм действия обобщены в таблице 1. Схематическое представление механизма действия берберина, связанного с депрессией, показано на рисунке 1. Перед его клиническим применением необходимы дальнейшие исследования профиля безопасности берберина.