KiraL,
Alexey1977 писал(а):
Уже в 1960-х годах, по мере накопления статистики по применению препаратов лития в психиатрии, стало известно, что литий обладает уникальной, специфичной именно для него (не свойственной другим нормотимикам) и не связанной напрямую с его антидепрессивными, нормотимически-профилактическими и антиманиакальными свойствами, анти-суицидальной активностью. У больных, получавших препараты лития - в монотерапии ли, или в комбинации с чем-то ещё - достоверно реже возникали суицидальные мысли, желания и намерения, и достоверно реже регистрировались суицидальные попытки и завершённые суициды. Причём этот антисуицидальный эффект отмечался даже у тех больных, у которых литий был не эффективен как нормотимик, антидепрессант и антиманик (не предотвращал и не смягчал депрессивные и маниакальные фазы), что и говорит о его специфичности и несвязанности напрямую с антидепрессивными, антиманиакальными и нормотимическими свойствами.
Подобной способностью уменьшать частоту суицидальных мыслей и попыток и частоту успешных суицидов, невзирая на наличие или отсутствие эффекта по основному заболеванию, кроме лития, обладает только уникальный нейролептик клозапин. Который снижает частоту суицидов у больных шизофренией и у других психически больных независимо от наличия или отсутствия в конкретном случае достаточного антипсихотического эффекта от применения клозапина.
Примерно в это же время было обнаружено, что литий сильно потенцирует действие антидепрессантов, причём всё равно каких - трициклических, ИМАО... Помогает пробить резистентность к АД. И на фоне препаратов лития ранее неэффективные антидепрессанты вдруг могут запахать у депрессивного больного. Также оказалось, что литий потенцирует нормотимическое, антидепрессивное и антиманиакальное действие карбамазепина (финлепсина) и вальпроатов (депакина), тоже уже известное к тому времени. И потенцирует антиманиакальное, а иногда и антипсихотическое, действие антипсихотиков (напомню, в то время были только типичные). Позже стало известно, что в случае атипиков он потенцирует и их антидепрессивную активность.
Механизм действия препаратов лития, несмотря на то, что, как я уже писал, лечение солями лития известно на самом деле ещё со времён Гиппократа, до сих пор остаётся до конца не понятым.
С одной стороны, литий конкурирует с ионами натрия за вход в клетку по натриевым каналам. Причём войти-то он может, это не проблема. А вот выходит он из клетки плохо - из-за разницы ионных радиусов лития и натрия, натриевые каналы плохо удаляют литий из клетки. В результате ионы лития накапливаются в клетке, что приводит к ее своеобразному "успокоению", уменьшению её биоэлектрической активности.
С другой стороны, ионы лития вызывают повышение инсулин-чувствительности тканей, и в частности ткани мозга, ЦНС. А уже достаточно давно показано, что и депрессии, и БАР, и шизофрения сопровождаются развитием инсулинорезистентности ЦНС, снижением инсулин-чувствительности мозга - своеобразным "мозговым диабетом". И, может быть, какая-то часть терапевтического эффекта лития обусловлена его влиянием на чувствительность ткани мозга к инсулину.
С третьей стороны, литий оказывает сильнейшее антиоксидантное, иммунорегулирующее и противовоспалительное действие, активно тормозит перекисное окисление липидов и образование простагландинов и лейкотриенов, секрецию "провоспалительных" цитокинов, угнетает образование свободных радикалов и защищает клетки от окислительного стресса и свободнорадикального повреждения и таким образом оказывает нейропротективное действие. А поскольку давно показано, что и при депрессиях, и при шизофрении в мозгу повышена воспалительная активность нейроглии и секреция простагландинов и воспалительных цитокинов, и что эти заболевания отчасти можно рассматривать как своеобразное "неинфекционное воспаление мозга", и что отчасти именно из-за этой воспалительной активности нейрончики страдают, подвергаются окислительному стрессу и апоптозу (гибели), то это свойство лития, несомненно, тоже играет роль.
С четвёртой стороны, литий увеличивает биосинтез серотонина в мозгу - он является кофактором, необходимым для правильной работы фермента 5-триптофан-декарбоксилазы, превращающей 5-гидрокситриптофан в серотонин (триптамин). А также он повышает захват и утилизацию триптофана - предшественника серотонина - нервными клетками. Одновременно увеличивая экспрессию 5-HT1A серотониновых рецепторов в коре, лимбике и гиппокампе. Совершенно как Ламиктал! Вероятно это и есть один из механизмов его антидепрессивного действия.
Также показано, что литий увеличивает количество и плотность бензодиазепиново-ГАМК-рецепторных комплексов в мозге подопытных животных, а длительный приём препаратов лития ещё и приводит к постепенному повышению концентрации ГАМК в мозгу и в ликворе. Возможно это один из механизмов его антидепрессивного, антиманиакального и нормотимического действия. Здесь - во влиянии на ГАМК - мы видим пересечение биохимического профиля лития с профилем вальпроевой кислоты.
Литий усиливает внутриклеточное дезаминирование и разрушение дофамина и норадреналина. Вероятно, это один из механизмов реализации его антиманиакального действия, а в случае дофамина объясняет и усиление литием антипсихотического действия НЛ, а также их экстрапирамидных побочек.
Оказалось также, что литий понижает выброс глутамата, повышенный и при депрессиях, и при мании, и при шизофрении и других психозах, снижает активацию глутаматных NMDA-рецепторов, конкурируя с катионами магния за занятие NMDA-рецептора, и оказывает нейропротективное действие, защищая нейрончики от перевозбуждения и эксайтотоксичности, обусловленной избытком глутамата. И здесь - как и во влиянии на экспрессию 5-HT1A рецепторов - мы опять видим пересечение биохимического профиля лития, только теперь уже с другим нормотимиком - Ламикталом.
Литий повышает содержание в мозгу глютатиона и других молекул, защищающих клетки от свободных радикалов, содержание белков I и II комплексов митохондриальной цепи электронного транспорта, и повышает экспрессию разных нейропротективных белков (в частности т.н "белков теплового шока"), одновременно снижая экспрессию про-апоптотических белков.
Литий модулирует функцию некоторых G-связанных белков, в том числе субъединиц G-белка, связанных с дофаминовыми рецепторами - вероятно это играет какую-то роль в антиманиакальном и антипсихотическом действии.
Литий угнетает фермент гликоген-синтазы киназу-3-бета (GSK3b), которая является очень важной киназой и фосфорилирует важных внутриклеточных белков, в том числе влияющих на экспрессию генов. С дисфункцией белка GSK3b связывают в том числе и БАР.
Литий снижает накопление в клетках мозга кальция и эксайтотоксичность от отравления кальцием.
Литий восстанавливает патологически сниженную при депрессиях чувствительность глюкокортикоидных рецепторов мозга и нормальную работу оси лимбика - гипоталамус - гипофиз - надпочечники, в результате чего снижается гиперсекреция КРФ, АКТГ и кортизола.
Литий угнетает фермент инозитол-монофосфатазу, что приводит к уменьшению внутриклеточного содержания мио-инозитола, повышению инозитол-трифосфата и торможению передачи внутриклеточных сигналов по инозитоловому пути - а этот путь чрезмерно активен при мании, а ещё нарушения обмена инозитола связывают с депрессией и нарушениями памяти.
Литий влияет на работу системы оксида азота (NO). Влияет на уровень внутриклеточного циклического АМФ и на работу цАМФ-медиированных систем передачи сигнала.
Литий снижает уровень мочевой кислоты в мозге (про это я уже писал в "историческом" посте).
И сравнительно недавно показано, что лечение солями лития резко увеличивает секрецию BDNF и NGF, факторов роста нервных клеток, усиливает нейрогенез (образование новых нервных клеток) и сильно тормозит потерю клеток от апоптоза и прогрессирование атрофии гиппокампа и лимбики вследствие перенесенных депрессивных фаз. Причём сочетание лития с антидепрессантами приводит к значительному - в сотни раз - повышению секреции BDNF по сравнению с монотерапией литием или монотерапией антидепрессантом. Вероятно это ГЛАВНЫЙ механизм потенцирования солями лития действия АД.
Какие из этих механизмов играют более важную роль в терапевтическом эффекте препаратов лития, мы пока не понимаем. Знаем только одно - механизм действия препаратов лития, чрезвычайно простого химического элемента, чрезвычайно сложен, многокомпонентен, уникален и неповторим!
Если бы не узкий терапевтический диапазон препаратов лития и их потенциальная токсичность при многолетнем приеме, требующая контроля (щитовидка, почки) - применял бы чаще. Но и так очень люблю. И часто назначаю. Неправда, будто литий устаревший препарат. Он не устарел за тысячи лет со времен Гиппократа и не устареет никогда. Ибо, кроме всего прочего, недавно показали, что литий - это не только лекарство, но и необходимый нам для жизни микроэлемент, и что в тех местностях, где в воде и почве больше содержание лития, ниже уровень суицидов. Потребность организма в литии невелика - около 20 мг металлического лития в сутки (гораздо меньше доз, применяемых в психиатрии) - но она есть.
Вход
Регистрация
Правила форума
Поиск
Снег! Уже много раз говорил, как бы смешно это не звучало, я жду снега, эта осень убивает. Сожрать литий мне проблем не составляет когда угодно.
Чем ниже дозировки,тем меньше побочных.Несколько препаратов в небольших дозировках лучше,т.к.происходит аугментация,т.е усиление друг друга.
Знобит, как бы по новой не заболеть.