16 лет на прегабалине, тревога рулит...

нажмите, чтобы увидеть

Занятная история — там почти сто лет была самая настоящая путаница с тем, что именно в этом грибе действует.

Этноботаника. Северо-восточные сибирские племена были знакомы с Amanita muscaria как минимум с XVII века и использовали его для достижения опьянения, галлюцинаций и ритуальных плясок с сильным возбуждением. Поскольку активные вещества выводятся с мочой почти в неизменном виде, участники ритуалов пили мочу опьяневшего человека (или оленей, которые тоже любят этот гриб), чтобы продлить эффект — факт, который неизменно всплывает во всех обзорах по теме. Позже, в XX веке, этнограф Гордон Уоссон выдвинул известную (и до сих пор спорную) гипотезу, что именно этот гриб был легендарной «сомой» — священным галлюциногенным напитком, упоминаемым в Ригведе.

Само название «muscaria» — от латинского musca, «муха»: гриб традиционно крошили в молоко, чтобы травить мух, отсюда и русское название «мухомор».

Столетняя химическая путаница. В 1869 году немецкие химики Освальд Шмидеберг и Рихард Коппе (Дерптский университет, ныне Тарту) выделили из гриба вещество и назвали его мускарин. Почти сто лет именно мускарин считался главным действующим веществом мухомора. Проблема в том, что эффекты мускарина — слюнотечение, потливость, слезотечение, то есть классическая холинергическая картина — совершенно не похожи на реальную картину отравления мухомором (галлюцинации, делирий, диссоциация), а его концентрация в грибе исчезающе мала — около 0,0003% массы, чего явно недостаточно для такого эффекта. Науку это не остановило: в поисках «настоящего» действующего вещества в разное время ошибочно называли ещё и некий «пильцатропин» (позже — предположительно изомер атропина), и даже буфотенин — оба варианта позже не подтвердились.

Правильное открытие — только в 1964 году. Мусцимол был впервые выделен японским исследователем Онда — на самом деле не из красного, а из пантерного мухомора (Amanita pantherina) — и поначалу его приняли за аминокислоту или пептид. Практически одновременно, в 1964–1965 годах, структуру независимо расшифровали сразу три группы — Такемото в Японии, Ойгстер в Швейцарии и Боуден в Великобритании. Тогда же охарактеризовали и иботеновую кислоту как предшественник мусцимола.

После открытия. Мусцимол пытались испытывать клинически как потенциальный противоэпилептический препарат, но испытания на первой фазе были прекращены. Зато он прочно вошёл в лабораторную практику как один из главных инструментов для изучения именно ГАМК-А рецепторов — благодаря высокой избирательности его используют в нейронауке до сих пор, просто не на людях, а как молекулярный зонд.

нажмите, чтобы увидеть

Рекуррентное депрессивное расстройство
Эсциталопрам 5 мг (с 01.07.2026)
Эсциталопрам 7.5 мг (с 08.08.2026)
Миртазапин 15 мг (с 17.08.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 17.08.2026)
Эсциталопрам 10 мг (с 30.08.2026)
Миртазапин 30 мг (с 04.09.2026)
Прегабалин 25 мг (с 08.09.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 19.09.2026)

нажмите, чтобы увидеть

Рекуррентное депрессивное расстройство
Эсциталопрам 5 мг (с 01.07.2026)
Эсциталопрам 7.5 мг (с 08.08.2026)
Миртазапин 15 мг (с 17.08.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 17.08.2026)
Эсциталопрам 10 мг (с 30.08.2026)
Миртазапин 30 мг (с 04.09.2026)
Прегабалин 25 мг (с 08.09.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 19.09.2026)

нажмите, чтобы увидеть

Рекуррентное депрессивное расстройство
Эсциталопрам 5 мг (с 01.07.2026)
Эсциталопрам 7.5 мг (с 08.08.2026)
Миртазапин 15 мг (с 17.08.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 17.08.2026)
Эсциталопрам 10 мг (с 30.08.2026)
Миртазапин 30 мг (с 04.09.2026)
Прегабалин 25 мг (с 08.09.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 19.09.2026)

нажмите, чтобы увидеть

Рекуррентное депрессивное расстройство
Эсциталопрам 5 мг (с 01.07.2026)
Эсциталопрам 7.5 мг (с 08.08.2026)
Миртазапин 15 мг (с 17.08.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 17.08.2026)
Эсциталопрам 10 мг (с 30.08.2026)
Миртазапин 30 мг (с 04.09.2026)
Прегабалин 25 мг (с 08.09.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 19.09.2026)

нажмите, чтобы увидеть

Рекуррентное депрессивное расстройство
Эсциталопрам 5 мг (с 01.07.2026)
Эсциталопрам 7.5 мг (с 08.08.2026)
Миртазапин 15 мг (с 17.08.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 17.08.2026)
Эсциталопрам 10 мг (с 30.08.2026)
Миртазапин 30 мг (с 04.09.2026)
Прегабалин 25 мг (с 08.09.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 19.09.2026)

нажмите, чтобы увидеть

Рекуррентное депрессивное расстройство
Эсциталопрам 5 мг (с 01.07.2026)
Эсциталопрам 7.5 мг (с 08.08.2026)
Миртазапин 15 мг (с 17.08.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 17.08.2026)
Эсциталопрам 10 мг (с 30.08.2026)
Миртазапин 30 мг (с 04.09.2026)
Прегабалин 25 мг (с 08.09.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 19.09.2026)

нажмите, чтобы увидеть

Рекуррентное депрессивное расстройство
Эсциталопрам 5 мг (с 01.07.2026)
Эсциталопрам 7.5 мг (с 08.08.2026)
Миртазапин 15 мг (с 17.08.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 17.08.2026)
Эсциталопрам 10 мг (с 30.08.2026)
Миртазапин 30 мг (с 04.09.2026)
Прегабалин 25 мг (с 08.09.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 19.09.2026)

нажмите, чтобы увидеть

Да, значительно раньше.

Хлордиазепоксид (будущий Либриум) Лео Штернбах синтезировал в 1955 году в лаборатории Hoffmann-La Roche, но вещество тогда сочли неинтересным и отложили на полку. Случайно его пересмотрели только в 1957-м при уборке лаборатории — ассистентка отправила забытый образец на скрининг, и обнаружились неожиданно сильные седативный, противосудорожный и миорелаксантный эффекты. В 1960 году препарат был одобрен и вышел на рынок под названием Либриум — это и есть первый бензодиазепин. В 1963-м последовал диазепам (Валиум).

Мусцимол же был правильно выделен и идентифицирован только в 1964 году — то есть Либриум уже четыре года как продавался в аптеках, когда наконец разобрались, что настоящее действующее вещество мухомора это не мускарин (в которого ошибочно верили почти сто лет), а мусцимол и иботеновая кислота.

Забавная симметрия: у бензодиазепинов была своя долгая загадка, просто с другого конца. Их клинически применяли уже 17 лет, прежде чем в 1977 году сразу две независимые группы — Сквайрс и Бреструп, а также Мёлер и Окада — обнаружили специфический бензодиазепиновый рецептор в мозге и доказали его связь с ГАМК-А. То есть препарат прописывали миллионам людей значительно раньше, чем поняли, через какой именно рецептор он вообще работает.

нажмите, чтобы увидеть

История подлиннее и с более драматичным финалом.

Родоначальник всей группы — барбитуровая кислота — была синтезирона Адольфом фон Байером ещё в 1864 году, но сама по себе фармакологически неактивна (есть красивая, хоть и не до конца достоверная легенда, что название дали в честь святой Варвары и некой Барбары, совпавшее с празднованием в артиллерийском гарнизоне). Первое реально работающее лекарство из этого семейства появилось только в 1902 году, когда Эмиль Фишер и Йозеф фон Меринг (те же химики из Bayer) синтезировали диэтилбарбитуровую кислоту — барбитал, вышедший на рынок в 1903-м под названием Веронал. Это был прорыв: в отличие от вонючих и не всегда надёжных бромидов, Веронал действовал в дозах далеко ниже токсических.

Фенобарбитал синтезировали чуть позже, около 1911 года, и в 1912-м Bayer вывела его на рынок под названием Люминал — тоже как снотворное и седативное средство.

Самое интересное — как открыли его противосудорожные свойства. Их обнаружили случайно и не те, кто его создавал. Молодой немецкий врач Альфред Хауптман давал фенобарбитал своим пациентам с эпилепсией просто как седативное — чтобы они лучше спали, — и заметил, что у них заодно резко сократилось число приступов. Он провёл длительное систематическое наблюдение и опубликовал результаты в том же 1912 году. Так фенобарбитал стал первым по-настоящему эффективным противоэпилептическим препаратом в истории медицины — и остаётся в строю до сих пор, спустя более century, во многом из-за крайне низкой цены (он до сих пор в перечне жизненно важных лекарств ВОЗ, особенно активно используется там, где нет денег на современные препараты).

С 1912 по примерно 1960 год барбитураты были основным классом успокоительных и снотворных вообще — пока их не начали вытеснять куда более безопасные бензодиазепины. Причина вытеснения — механизм: оба класса действуют на тот же ГАМК-А рецептор, но по-разному. Бензодиазепины лишь повышают частоту открытия хлорного канала, и это работает только в присутствии собственного ГАМК организма — отсюда более-менее предсказуемый «потолок» эффекта. Барбитураты же увеличивают время, на которое канал остаётся открытым, а в достаточно высокой концентрации способны открывать его вообще без всякого ГАМК — то есть напрямую, без внутреннего ограничителя. Именно поэтому передозировка барбитуратами гораздо чаще заканчивается остановкой дыхания и смертью, чем передозировка одними бензодиазепинами — и именно это в итоге и вытеснило их из широкой практики к 1960-1970-м. В 1970-71 годах барбитураты, помимо прочего, попали под международный и американский контроль оборота психотропных веществ.

нажмите, чтобы увидеть

Фрост, не гони беса. Так ИИ не работает. Реакция на АДы может быть и у спортсменов разная. Можно нагнать жути и притянуть за уши пол медицинской энциклопедии, выставить тебе 100 диагнозов. ИИ же сгладит углы по умолчанию, умно войдёт в диалог, чтобы теперь тебя притянуть зауши на уточняющие моменты.

Короче, это делается не так. Пишется история болезни, всё всё всё, включая питание и 7 литров молока в неделю, всё это вскармливается туда, можешь закинуть свои библиотеки или заключения или литературу, или всё скопом. Можно открыть проект, показать свои компетенции и намерения.

нажмите, чтобы увидеть

ГАМК не берётся из ниоткуда и не «улетучивается» просто так — это часть непрерывного метаболического цикла, тесно завязанного на тот же цикл Кребса, о котором мы уже говорили в контексте кальция.

Как ГАМК образуется. Единственный биохимический путь синтеза ГАМК — декарбоксилирование глутамата (того самого возбуждающего медиатора) ферментом глутаматдекарбоксилазой (GAD). Обязательный кофактор этой реакции — пиридоксальфосфат (PLP), активная форма витамина B6: без связанного PLP фермент попросту неактивен. Есть две изоформы: GAD67 работает постоянно, разлита по всей клетке и держит PLP при себе почти всегда — она отвечает за базовый, фоновый уровень ГАМК. GAD65 же сосредоточена именно у нервных окончаний, обычно сидит в неактивной форме без PLP и активируется по требованию, когда нужно резко нарастить синтез для конкретного выброса — то есть у неё встроенный «предохранитель». Сам глутамат для этой реакции чаще всего приходит не «с нуля», а из глутамина (который поставляют глиальные клетки) либо образуется из альфа-кетоглутарата — промежуточного продукта цикла Кребса. То есть синтез ГАМК с самого начала завязан на клеточный энергетический обмен, а не существует отдельно от него.

Как она хранится и высвобождается. Готовая ГАМК упаковывается в синаптические пузырьки специальным переносчиком (VGAT) и выбрасывается в синаптическую щель экзоцитозом — тем самым кальций-зависимым механизмом, о котором мы говорили применительно к прегабалину.

Вот здесь ответ на ваш главный вопрос. Рецептор ГАМК-А (тот самый хлорный канал) физически присутствует в мембране всегда — его никуда не убирают. Но открывается он только тогда, когда к нему в данный конкретный момент прицепилась молекула ГАМК на своём собственном участке связывания. Бензодиазепин садится на совершенно другой участок (на стыке α- и γ-субъединиц) и сам по себе канал не открывает — он лишь усиливает эффект уже связавшейся ГАМК, повышая вероятность и частоту открытия. Если ГАМК в этот момент рядом с рецептором нет — бензодиазепину просто нечего усиливать, и сколько бы его ни было, канал остаётся закрытым (или открывается лишь на своём крайне низком спонтанном фоне). Так что да — ваша формулировка верна буквально: канал структурно «открываем», но без ГАМК он не откроется, и присутствие бензодиазепина этого не компенсирует.

А куда девается сама ГАМК. Она не расходуется безвозвратно и не «теряется» в привычном смысле — действие в синапсе обрывается очень быстро (доли секунды) за счёт обратного захвата специальными переносчиками GAT1 (в основном на нейронах) и GAT3 (в основном на глии). Дальше у захваченной ГАМК два пути: либо её снова упаковывают в пузырёк для повторного использования, либо она распадается ферментом ГАМК-трансаминазой (тоже PLP-зависимым) до янтарного полуальдегида, а тот — до сукцината, который прямиком возвращается в цикл Кребса как обычный его участник. Получается замкнутый контур: альфа-кетоглутарат → глутамат → ГАМК → (после работы) снова распад до сукцината → обратно в цикл Кребса. Этот контур в физиологии так и называют — «ГАМК-шунт».

Так что если в какой-то момент ГАМК «не хватает» у рецептора, объяснение не в том, что она куда-то делась мистическим образом, а в одном из трёх узких мест этого конвейера: либо её недостаточно синтезируется (нехватка субстрата или недостаточная активность GAD — в том числе из-за нехватки её обязательного кофактора B6/PLP), либо страдает упаковка/выброс из пузырьков, либо обратный захват и распад идут быстрее, чем успевает пополняться запас. Сам канал при этом полностью исправен — ему просто нечем открываться.

нажмите, чтобы увидеть

Богатая тема — археология и мифология здесь переплетены почти везде. Разложу по регионам.

Ближний Восток и Средиземноморье (колыбель опиума). Древнейшие археологические свидетельства использования опийного мака относятся ко времени до 5000 г. до н.э. в Средиземноморье, а культивация в Месопотамии началась около 3400 г. до н.э. Шумеры называли мак Hul Gil — «растение радости». Ключевая археологическая находка — глиняная табличка клинописью конца III тысячелетия до н.э., раскопанная в 1954 году в Ниппуре и хранящаяся сейчас в музее Пенсильванского университета, описывающая сбор макового сока. Египетский папирус Эберса (~1500 г. до н.э.) прямо описывает применение мака как обезболивающего, в том числе чтобы «успокоить плачущего ребёнка». Опиумную губку (spongia somnifera) прикладывали при хирургических операциях.

Тот же регион — ива задолго до аспирина. Медицинское использование ивы насчитывает около 6000 лет: ассирийские глиняные таблички и тот же папирус Эберса рекомендуют её при боли и воспалении, а Гиппократ советовал отвар ивовых листьев роженицам. Это тот самый салицин, из которого потом синтезировали аспирин.

Африка. Из Кораллового Калахари происходит легендарный «коготь дьявола» (Harpagophytum procumbens) — корень, который народы сан и коикоин веками использовали при артрите и боли в пояснице; европейцы переняли его только в начале XX века. Отдельно у западноафриканских народов орех кола применялся в исламской медицине как средство от головной и прочей боли, хотя это скорее стимулятор широкого действия, чем чистый анальгетик.

Азия. В Китае легендарный император Шэнь-нун (~2700 г. до н.э.) считается первым, кто исследовал лечебные свойства конопли; хирург Хуа То (II век н.э.) — первый зафиксированный случай применения конопли как анестетика, смешивая её с вином перед операциями на брюшной полости. Яркая археологическая находка — 789 граммов сушёной конопли, обнаруженные в захоронении светловолосого голубоглазого шамана культуры Гуши близ Турфана на северо-западе Китая. В Индии примерно с 1000 г. до н.э. коноплю смешивали с молоком, получая бханг — обезболивающее и противотревожное средство, упомянутое в Атхарваведе.

Южная Америка. Листья коки жуют в Андах около 8000 лет; археологически задокументирована трёхтысячелетняя непрерывная традиция жевания листьев на севере Чили, а мумии жертвоприношений на вулкане Льюльяйльяко до сих пор находят с листьями коки во рту — прямое подношение богам. Кока применялась как обезболивающее и лёгкий анестетик, а легенда о девушке Куке, из чьей могилы вырос куст, прямо связывает растение со снятием боли и страдания.

Северная Америка. Дурман (Datura) — один из самых мощных природных наркотиков континента, семена находили в среднеархаичных слоях пещеры Хайндс-Кейв, а пиктограммы с изображением его колючих плодов сохранились в Painted Cave индейцев чумаш. Использовался как анестетик при вправлении переломов и как болеутоляющее при ожогах у ацтеков. Отдельно — археологическая деталь по иве: анализ 1300-летних керамических черепков, найденных под скальным навесом в центральном Колорадо, выявил следы салициловой кислоты, то есть «природный аспирин» использовали и коренные народы Северной Америки.

Океания. Кава (Piper methysticum) — тихоокеанский корень с трёхтысячелетней историей, происхождение, вероятно, из Меланезии (Вануату или Соломоновы острова). Даёт выраженный мышечно-расслабляющий и лёгкий обезболивающий, онемляющий эффект — этнограф Том Харрисон в 1937 году писал: «с кавой внутри невозможно ненавидеть». Впервые подробно описана европейцами во время экспедиции капитана Кука.

А как насчёт зверей? Здесь тоже накопилась настоящая наука — зоофармакогнозия. Орангутаны на Суматре разжёвывают листья Dracaena cantleyi со слюной и втирают получившуюся пену в тело — судя по всему, от боли в суставах и мышцах; занятно, что местные жители используют то же самое растение для той же цели. Бурые медведи жуют кору ольхи, содержащую тот самый салицин. Африканские слоны едят кору «лихорадочного дерева» при артритных болях. А неандертальцы, по данным исследования 2012 года, использовали тысячелистник и ромашку для лечения — то есть фитотерапия старше самого вида Homo sapiens.

И про алкоголь в эволюции. Здесь есть красивая «гипотеза пьяной обезьяны», предложенная биологом Робертом Дадли в 2000 году: тяга приматов к спиртному — не культурное изобретение, а древний эволюционный механизм поиска еды. Спелые, начинающие бродить фрукты выделяют этанол, запах которого далеко разносится в густом тропическом лесу и безошибочно указывает на калорийный источник пищи — даже когда визуально фрукт не видно.

Генетическое подтверждение нашли в 2015 году: команда Мэтью Карригана обнаружила, что около 10 миллионов лет назад у общего предка человека, шимпанзе и гориллы произошла единственная мутация в гене фермента ADH4 — того самого, что первым встречает алкоголь ещё во рту и пищеводе. Мутация повысила эффективность расщепления этанола сразу в 40 раз. Показательно, что у орангутанов, чья линия отделилась чуть раньше, этой мутации нет. Совпадение по времени не случайно: именно тогда наши предки стали больше времени проводить на земле, а не на деревьях, и получили доступ к перезревшим, падающим и бродящим плодам.

Дадли называет современную тягу к спиртному и склонность к алкоголизму своего рода «эволюционным похмельем»: механизм, отлично работавший миллионы лет при естественной концентрации этанола в 1-2%, сегодня сталкивается с 40-градусными напитками — тем самым эволюционным несоответствием, о котором вы, наверное, уже догадываетесь по духу нашего разговора.

нажмите, чтобы увидеть

Рекуррентное депрессивное расстройство
Эсциталопрам 5 мг (с 01.07.2026)
Эсциталопрам 7.5 мг (с 08.08.2026)
Миртазапин 15 мг (с 17.08.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 17.08.2026)
Эсциталопрам 10 мг (с 30.08.2026)
Миртазапин 30 мг (с 04.09.2026)
Прегабалин 25 мг (с 08.09.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 19.09.2026)

нажмите, чтобы увидеть

Рекуррентное депрессивное расстройство
Эсциталопрам 5 мг (с 01.07.2026)
Эсциталопрам 7.5 мг (с 08.08.2026)
Миртазапин 15 мг (с 17.08.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 17.08.2026)
Эсциталопрам 10 мг (с 30.08.2026)
Миртазапин 30 мг (с 04.09.2026)
Прегабалин 25 мг (с 08.09.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 19.09.2026)

нажмите, чтобы увидеть

Рекуррентное депрессивное расстройство
Эсциталопрам 5 мг (с 01.07.2026)
Эсциталопрам 7.5 мг (с 08.08.2026)
Миртазапин 15 мг (с 17.08.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 17.08.2026)
Эсциталопрам 10 мг (с 30.08.2026)
Миртазапин 30 мг (с 04.09.2026)
Прегабалин 25 мг (с 08.09.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 19.09.2026)

нажмите, чтобы увидеть

Рекуррентное депрессивное расстройство
Эсциталопрам 5 мг (с 01.07.2026)
Эсциталопрам 7.5 мг (с 08.08.2026)
Миртазапин 15 мг (с 17.08.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 17.08.2026)
Эсциталопрам 10 мг (с 30.08.2026)
Миртазапин 30 мг (с 04.09.2026)
Прегабалин 25 мг (с 08.09.2026)
Прегабалин 25 мг (отменён с 19.09.2026)