Вот заключение, которое выдали Юле(Счастлива) в пренатальном центре г. Питера:
Психическое заболевание матери или беременной необходимо лечить, потому что не лечение или неадекватное лечение болезни приведет к страданиям пациента, к ухудшению возможностей дородового наблюдения, плохому питанию, употреблению алкоголя, сигарет или других веществ, которые могут быть вредными; и нарушению отношений между матерью и ребенком или другими членами семьи. Для женщин с предшествующей историей хорошего ответа на лекарства и для женщин с умеренными и тяжелыми симптомами предпочитаемой первой линией терапии может быть использование психотропных препаратов Решение о лекарственной терапии основано на тяжести заболевания, количестве и частоте эпизодов (чем выше число предыдущих эпизодов, тем больше вероятность рецидива время беременности), и истории ответа на лечение. В 2003 году, по меньшей мере 13 процентов женщинам, получавших лечение по программе Medicaid в Теннеси, получили рецепт на антидепрессанты во время какого-либо периода беременности. Большей частью это были селективные ингибиторы обратного захвата серотонина СИОЗС [22]. Потенциальный риск внутриутробного воздействия антидепрессантов зависит от многих факторов, в том числе гестационного возраста, продолжительности воздействия и сопутствующих факторов [23]. Риски, связанные с воздействием лекарства должны быть взвешены против рисков не лечения психического заболевания, которое влияет как на мать, так и на ребенка [15,23,24]. Все психотропные препараты проникают через плаценту, и могут воздействовать на развивающийся плод. Стратегия, направленная на минимизацию влияния препарата в наиболее чувствительные периоды беременности включает [33]: Подбор препарата и минимальной эффективной дозы у небеременной женщины, использование минимального количества дополнительных препаратов. Важно, однако отметить, что не существует доказательств что меньшая доза препарата во время беременности более безопасна; или что это эффективный метод для снижения вероятности неонатальных расстройств. К тому же, многим беременным требуется повышении дозы препарата для поддержания эутимии. Выбирать препарат, который минимально воздействует на плод и новорожденного, если это возможно. Данные по трансплацентарному пассажу препаратов ограничены; существует больше информации о передаче препарата с молоком. Избегать применения недавно выпущенных на рынок препаратов, до того момента, пока не накопится больше данных о безопасности его применения, если клиническая ситуация этого позволяет. Например, оставить более новый препарат, если существует высокий риск ухудшения заболевания при его отмене или переключении на другой препарат Женщинам, желающим не использовать препарат, нужно постепенно снижать его дозу (например, на 25 % каждую неделю или две) [23]. Это снизит риск синдрома отмены и позволит лучше мониторировать рецидив. Перед назначением любого препарата беременной или лактирующей женщине, необходимо уточнять профиль безопасности в обновляемых базах данных или специальной литературе. В крупнейшем из этих исследований женщин проводилось проспективное наблюдение во время беременности с помощью ежемесячных психиатрических оценок (Structured Clinical Interview, Hamilton Rating Scale for Depression, Clinical Global Impressions Scale) [34]. Все женщины были включены в исследование на 16 недели беременности, были эутимичны по крайней мере за три месяца до зачатия, и в настоящее или недавнее время находились на терапии антидепрессантами. У половина участниц была более чем 15-летняя история депрессии, 44 процента ранее имели по крайней мере пять эпизодов, а 18 процентов были с попытками самоубийства. Таким образом, группа в основном состояла из женщин с хронической депрессией и с высоким риском рецидива. Рецидив депрессии во время беременности был частым (43 %) и происходил значительно чаще у женщин, которые прекратили свое лечение перед зачатием или на ранних сроках беременности (68 %) по сравнению с теми, кто продолжил прием препаратов во время беременности (26 %). Женщины, которые уменьшили дозу, но не прекратили прием лекарства, имели промежуточный риск рецидива (35 %). Рецидивы возникали в первом триместре (чаще) (51 %), во втором триместре (36 %), и третьем триместре (13 %). Шестьдесят процентов женщин, прекративших лечение антидепрессантами в начале беременности, вынуждены были возобновить его позже во время беременности. Возобновление антидепрессантов во втором триместре беременности (у женщин, которые хотели бы избежать экспозиции в первом триместре) снизило риск рецидива, но не до уровня рецидивов у женщин, которые получали поддерживающую терапию антидепрессантами. У женщин с рецидивом во время беременности и возобновлением терапии антидепрессантами не всегда удавалось достичь адекватной ремиссии во время беременности. Эти данные подчеркивают риск для матери от прекращения лечения антидепрессантами при беременности с предыдущей историей депрессии, но не учитывают риск у женщин с малыми формами депрессии. СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (или серотонина и норадреналина - СИОЗСиН) высокоэффективные препараты для лечения тревожных и депрессивных расстройств. Побочные эффекты при беременности. Данные об осложнениях при беременности были получены из многих исследований. Результаты большинства исследований воздействия в первом триместре не ассоциировались с повышением частоты преждевременные родов, мертворождения, или негативным влиянием на массу тела при рождении [36- 42], однако три исследования были исключением из этой тенденции [43-45]. Большинство исследований не показало повышения риска выкидыша, но это остается спорным [28,40,46]. Сообщается о связи между депрессией (и/или использованием СИОЗС) и развитием преэклампсии или гестационной гипертонии [47-49]. Необходимы дополнительные проспективные исследования с адекватной группой контроля, чтобы точнее оценить эти риски. Большинство исследований не обнаружило увеличения частоты врожденных пороков развития, связанных с внутриутробным воздействием флуоксетина; также исследования на животных не выявили какого-либо постоянного паттерна дефектов. Однако некоторые исследования показали, небольшое повышение риска врожденных пороков развития при воздействии других СИОЗС [50-52]. Исходы беременности на фоне экспозиции сертралином, пароксетином и флувоксамином описываются в проспективных исследованиях 9 тератологических центров Канады и США [40]. В этих данных фигурируют женщины, принимавшие во время беременности, сертралин (147 беременных), пароксетин (97) и флувоксамин (26). Прием препаратов СИОЗС не ассоциировался с повышенным риском больших пороков развития. В исследовании детей родившихся с 1997 по 2002 год, проводимое в США, оцениваются риски развития внутриутробных пороков развития; используются данные 8 штатов США [50]. Анализ данных показывает о повышенном риске при приеме СИОЗС развития омфалоцеле (из 181 ребенка с омфалоцеле в 11 случаях матери принимали СИОЗС, относительный риск 2,8 - 181/11/2,8), анэнцефалии (214/9/2,4); краниосиностоза (432/24/2,5). Абсолютный риск развития любого из этих 3 пороков был маленьким. В еще одном исследовании также оценивался риск антенатального применения СИОЗС [51]. В целом применение СИОЗС не ассоциировалось со значимым повышением риска краниосиностоза (115/2/0,8), омфалоцеле (127/3/1,4) или сердечных дефектов (3724 всего в исследовании, из них 100 детей чьи матери использовали СИОЗС во время беременности, относительный риск 1,2 - 3724/100/1,2) Экспертная оценка этих двух исследований [50,51] заключила, что хотя эти данные и предполагают наличие очень малого повышения абсолютного риска специфических дефектов, СИОЗС нельзя отнести к «большим» тератогенам [53]. В Шведском проспективном исследовании собрана информация о 5000 женщинах принимавших СИОЗС на ранних сроках беременности [52]. Общий риск ВПР не был значимо повышен при использовании любого СИОЗС. В популяционном исследовании в Дании сравнивался риск ВПР между 1370 детьми, чьи матери воспользовались рецептом на СИОЗС на сроке от 28 дней до зачатия до конца первого триместра, и детьми, чьим матерям такие рецепты не выписывались (490000 детей) [54]. Распространенность больших пороков развития (относительный риск 1,21) и несердечных аномалий (относительный риск 1,12) не был значимо выше среди детей группы СИОЗС; но применение СИОЗС ассоциировалось с небольшим повышением септальных дефектов сердца (относительный риск 1,99). Абсолютный риск развития аномалии был небольшим, септальные дефекты встречались с частотой 0,5 % (2315 случаев из 493113 детей) в целом в популяции и 0,9 % в группе СИОЗС (12 из 1370), а также 2,1 % в группе детей, чьи матерям был назначен больше чем 1 препарат группы СИОЗС (4 из 193). При вычислении по отдельным препаратам, циталопрам и сертралин относились к группе с большим риском септальных аномалий, а флуоксетин и пароксетин нет; но общее количестве детей в каждой группе было мало (от 1 до 5 детей по каждому препарату). Также ограничением в применении данных исследований является невозможность определить принимала ли мать выписанные препараты и принимала ли какие-либо еще субстанции.
Индивидуальные исследования.
Флуоксетин наиболее хорошо изученный препарат группы СИОЗС в плане безопасности и эффективности во время беременности и лактации [56]. Сообщается об около 1500 случаев применения препарата во время страница 7 из 22 беременности без доказательств тератогенности. Средняя доза флуоксетина 20 мг, но в некоторых случаях требовалась доза вплоть до 60 мг в стуки. Часто была необходимость повышения дозы в третьем триместре. Хотя данные по безопасности флукосетина обнадеживают, не рекомендуется переключаться на флуоксетин во время беременности с другого СИОЗС, если имеется хороший ответ на этот СИОЗС. Пароксетин ассоциировался с повышением частоты врождённых аномалий сердца, в частности дефектов межжелудочковой перегородки, но эти данные были непостоянными в разных исследованиях. В нескольких исследованиях, включая исследование 2008 года, анализировавшее данные 8 тератогенных центров, не показало повышенного риска ВПР при использовании пароксетина [57]. В последующих 4 исследованиях отмечалась ассоциация с ВПР, в результате чего эти данные были внесены в инструкцию по использованию препарата: В ретроспективном исследовании 3581 случаев применения пароксетина или других антидепрессантов во время беременности в первом триместре показало повышение риска больших пороков развития по сравнению с другими антидепрессантами (относительный риск 2,2; абсолютный риск 4% против 2%); сравнения с беременностями без СИОЗС не проводилось. 10 из 14 детей с сердечными пороками имели дефекты межжелудочковой перегородки. В шведском исследовании пароксетин ассоциировался с врожденными пороками сердца (2% риск против 1% в группе контроля); в основном это были дефекты перегородки между желудочками или предсердиями [52]. О тяжести дефектов информации нет. В другом исследовании не обнаружили ассоциацию между применением пароксетина и дефектами перегородки, но нашли связь с обструкцией выходного тракта правого желудочка (среди 363 детей с таким пороком, в 6 случаях матери принимали пароксетин, относительный риск 3,3) [51]. Исследование NBDS [50] также не обнаружило ассоциаций между пароксетином и дефектами перегородок сердца, но обнаружила связь с дефектами выходного тракта правого желудочка (относительный риск 2,5). В контраст этому, в популяционном Датском исследовании (цитировано ранее), не выявлено значимой ассоциации между воздействием пароксетина (229 детей) и развитием любых аномалий, в том числе сердечных пороков [54]. Мета-анализ данных предполагает что использование пароксетина ассоциировано с развитием сердечных аномалий (ОР 1,72); это повышение может быть связано с ошибками выборки и опроса; женщины принимающие СИОЗС во время беременности подвергаются на 30 процентов больше УЗИ, а их детям в 2 раза чаще делают эхокардиограмму. Это может привести к более частому выявлению аномалий развития [59]. Несмотря на противоречивые данные, не рекомендуется принимать пароксетин, как препарата первого выбора во время беременности [1]; в тоже время, не следует отменять пароксетин и начинать другой препарат, если женщина беременна и уже принимает его, а эффекты лечения удовлетворительны. Если женщина еще не беременна, и получив информацию о возможных ассоциациях пароксетина с ВПР, желает продолжить его прием, потому что он эффективен для нее, в этом случае также не рекомендуется переключать ее на другой препарат. Сертралин — в проспективном тератологическом исследовании не обнаружили повышения риска ВПР при использовании сертралина [40]. В контраст, в другом исследовании (цитировалось ранее) обнаружилась взаимосвязь с омфалоцеле (127/3/5,7) и септальными дефектами (1161/13/2,0) [51]. В датском исследовании относительный риск септальных дефектов составил 3,25 (из 259 детей с сертралином у 4 были септальные дефекты) [54]. Эти данные требуют дальнейшего уточнения. Не рекомендуется отменять этот препарат, если женщина уже принимает сертралин. Циталопрам и эсциталопрам — анализ данные 5 исследований, суммарно включающих 1000 случаев применения циталопрама на ранних сроках, не выявил значимого повышения любых ВПР по сравнению с частотой в популяции в среднем [41,42,50,51,60], но в Датском исследовании сообщается об ассоциации с септальными дефектами (среди 460 детей с экспозицией цитолопрамом у 5 детей имелись септальные дефекты, ОР 2,53)) [54]. Использование циталопрама ассоциировалось с повышенным риском группы пороков (аненцефалия, омфалоцеле, краниосиностоз) [50]. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения степени риска. Также как и в отношении других СИОЗС, не рекомендуется переключаться на другой препарат, если пациентка стала беременной на фоне приема циталопрама. Венлафаксин - СИОЗС, данные проспективных исследований ограничены 150 новорожденными и не ассоциировались с повышением риска ВПР [62]. Дулоксетин — сгруппированный анализ 8 рандомизированных исследований не показал повышения частоты ВПР [63-66].
Неонатальные эффекты. Ослабленная неонатальная адаптация — нарушения в ранней неонатальной адаптация или переходные состояния новорожденного описывают проблемы в периоде новорожденности и связь их с применением в третьем триместре СИОЗС. Эти осложнения варьируют от легких (тремор, небольшое учащение дыхания), до тяжелых (персистирующая легочная гипертензия). Подлинная частота и распространенность неонатальных осложнений связанных с СИОЗС/СИОЗСиН не определена [15,19,26,45,56,67-75]. Также до конца не уточнен механизм, вызывающий такие нарушения. Причина может быть страница 9 из 22 мультифакторной (основную роль может играть само заболевание матери или тяжесть болезни, или же могут быть связаны с действием препарата). Несмотря на возможность развития таких нарушений, это не должно иметь определяющее значение в лечение женщин на третьем триместре беременности [76,77]. Нервно-психическое развитие (НПР) — долговременный эффект СИЗОС на НПР не был изучен детально, но имеющиеся доказательства что прием СИОЗС во время беременности не оказывает влияние на развитие ребенка. Персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН) — существуют опасения, что прием СИОЗС во второй половине беременности может быть ассоциирован с большей частотой ПЛГН [78]. FDA сделала заявление, что “из-за конфликтующих данных разных исследований преждевременно делать какой-либо вывод о взаимосвязи СИОЗС И ПЛГН” [79]. Персистирующая легочная гипертензия развивается у 0,1% новорожденных в популяции в целом. Существует много противоречивых исследований о влиянии СИОЗС на частоту развития ПЛГН. По некоторым исследованиям частота ПЛГН в группе СИОЗС может повыситься до 0,3%.
Существуют объективные сложности по обнаружению влияния СИОЗС на ранний период жизни новорожденного и отделению эффектов СИОЗС от других возможных факторов [1]. Существуют также проблемы в неоднородности препаратов группы СИОЗС, имеющих разные влияния на рецепторы (фармакодинамические свойства) и различные фармакокинетические профили. Настороженность существует также и в отношении СИОЗСиН (венлафаксин и дулоксетин). Хотя данные ограничены, похоже, что венлафаксин не повышает частоту ВПР. Существуют случаи развития предположительно абстинентного синдрома, как для венлафаксина, так и для дулоксетина [4]. Доказательств, однако, не достаточно, как в отношении СИОЗСиН, так и для СИОЗС. Дизайн большинства исследований выполнен не удовлетворительно (малая выборка, отсутствие единых диагностических критериев и шкал, недостаточная информация о приеме препаратов и иных субстанции во время беременности). Неонатальный адаптационный синдром — этим термином описывается группа различных нарушений наблюдаемых у детей в раннем периоде новорожденности. Он может наблюдаться вне зависимости от того принимала ли мать СИОЗС или другие препараты во время беременности или нет. В 2004 году FDA обратило внимание, что у детей, чьи матери принимали венлафаксин на третьем триместре, повышенный риск дезадаптационных синдромов и дыхательных расстройств, и это может приводить к более длительной госпитализации матери и ребенка, необходимости респираторной поддержки и искусственного вскармливания через зонд [8]. Эти симптомы могут возникнуть по отдельности или в совокупности с [1,9]: Раздражительность, тремор Диарея и рвота Ажитация, беспокойство Гипогликемия Гипотермия Гиперефлексия Гипотония или гипертония Респираторные нарушения Избыточный плач Проблемы с кормлением Нарушение сна Судороги Частота развития данных симптомов при применении антидепрессантов не установлена [10-21]. Экспертное мнение, основанное на данных 9 когортных исследований и 13 случаев, предполагает о повышенном риске неонатальных синдромов при применении СИОЗС и СИОЗСиН. [1]. Прием на поздних сроках беременности СИОЗС (в основном пароксетин и флуоксетин) ассоциировался с повышенной частотой неонатальных синдромов по сравнение с группой контроля (не принимавших) или женщинами принимавшими СИОЗС на ранних сроках беременности (ретроспективно 30% против 6% и 9%, относительный риск 3,3). Детям из группы СИОЗС чаще требовался дополнительный медицинский уход и дольше оставались в родильном доме/больнице. Большинство симптомов исчезало в течении 2 недель без какой-либо терапии или других вмешательств. Более тяжелые симптомы (судороги, дегидратация, сильная потеря веса, гиперефлексия, и редкие респираторные нарушения) могли потребовать респираторную поддержку, кормление через зонд, кратковременную противосудорожную терапию. Не было повышенной частоты смертельных исходов в группе антенатального приема СИОЗС.
Родители должны понимать, что симптомы обычно проходят самостоятельно (от единичных и кратковременных до продолжительных в течении нескольких дней - двух недель) и быть готовыми к трудностям с кормлением, сном и раздражительностью новорожденного. Судороги и респираторные нарушения - редкие явления [1,19,22] Как уже говорилось, в большинстве случаев лечение не требуется. При более тяжелых симптомах может быть проведено симптоматическое лечение или оказаться полезными алгоритмы действия при опиатном абстинентом синдроме. Однако, алгоритмы для ведения детей с экспозицией непосредственно СИОЗС еще не разработаны [1]. Режим ведения обычно включает уменьшение сенсорной стимуляции (тихое помещение со слабым светом, пеленание ребенка), частое кормление малыми порциями, прямой и широкий кожный контакт матери и младенца для лучшей регуляции температурного баланса новорожденного, регуляции дыхания, развития и укрепления психологической связи между матерью и ребенком. Также кожный контакт способствует лучшему набору веса новорожденным. Сертралин, с его очень малыми концентрациями в грудном молоке, возможно, должен являться препаратом фармакотерапевтического выбора для беременной и кормящей, несмотря на противоречивые данные о тератогенных свойствах. Флуоксетин, препарат с наиболее изученными рисками во время и после беременности (тератогенными и влияниями на НПР), имеет длинный период полувыведения, что предполагает его аккумуляцию у новорожденного; а также высокую степень передачи его новорожденному с грудным молоком по сравнению с другими СИОЗС. По этим причинам сертралин может быть рекомендован препаратом выбора по сравнению с пароксетином и флуоксетином. Если женщина находится на лечении пароксетином или флуоксетином, возможно попробовать переключить ее на сертралин, если есть желание, но если она уже беременна, смену препарата делать не рекомендуется. Таким образом, не существует доказательств, что снижение дозы или отмена препарата – необходимая, безопасная или эффективная мера для предотвращения временных неонатальных нарушений. Такие действия могут привести к обострению заболеванию у матери. Отмена препарата особенно опасна при истории тяжелой депрессии, особенно с суицидальными попытками, потерей дееспособности или потерей веса, такие женщины в обязательном порядке должны продолжать лечение [23]. Многим женщинами необходимо повышать дозу антидепрессантов на третьем триместре чтобы поддерживать эутимию [80].
|