Как указывалось ранее, агомелатин проявляет агонистическую активность с высоким сродством к рецепторам мелатонина MT1 и MT2 и антагонистическую активность с умеренным сродством к серотонинергическому рецептору 5HT2c [10]. Серотонинергический антагонизм 5-HT2c стимулирует допаминергическое (DA) воспаление в вентральном сегменте, лобной коре, гипоталамусе, гиппокампе, мозговом веществе и в понсе, а также на сетчатку - также часть ЦНС - за счет усиления норэпинефринергической (NE) активности в locus coeruleus [11,12]. Не сообщалось о существенном сродстве ни с одним из переносчиков моноаминов или с адренергическими, норадренергическими, дофаминергическими, мускариновыми, гистаминовыми и бензодиазепиновыми рецепторами [13]. Аффинность связывания агомелатина с MT1 и MT2 сходна с мелатонином. В литературе сообщается, что эффективность антидепрессантов может быть связана с секрецией мелатонина с помощью моноаминергических механизмов [14].
Более того, агомелатин продемонстрировал способность усиливать нейрогенез гиппокампа и префронтальной коры у взрослых, усиливать экспрессию нейротрофического фактора, происходящего из мозга (BDNF), и запускать несколько клеточных сигналов, например протеинкиназу B, регулирующую внеклеточный сигнал киназу 1/2. и гликогенсинтазакиназа 3β [15]. Тардито и соавт. [8] предположили, что молекулярно-клеточные эффекты агомелатина и, следовательно, его антидепрессивная активность могут быть результатом синергетического действия между его агонизмом при MT1 / MT2 и антагонизмом по отношению к 5-HT2c-рецепторам. Антидепрессантные свойства агомелатина, связанные с его влиянием на нейрогенез, выживание клеток, BDNF, активность белка, ассоциированного с цитоскелетом, и вызванное стрессом высвобождение глутамата, обусловлены этим синергетическим действием. Более того, этот механизм действия может объяснить превосходную эффективность агомелатина при ангедонии (определяемую как потерю интереса и отсутствие реактивности на приятные раздражители) [16,17], что может иметь особое значение при лечении не только тяжелой депрессии расстройство (MDD) с ангедоническими особенностями, но также и при других психоневрологических состояниях, при которых может присутствовать ангедония (биполярная депрессия, тревожные расстройства, лекарственная зависимость и т. д.) [18, 19, 20].
As specified previously, agomelatine shows agonistic activity with high affinity for melatonin MT1 and MT2 receptors and an antagonist activity with moderate affinity for 5HT2c serotonergic receptor [10]. The 5-HT2c serotonergic antagonism promotes the dopaminergic (DA) firing at the ventral tegmental area, frontal cortex, hypothalamus, hippocampus, medulla and pons, and also the retina—also part of the CNS—via enhancement of norepinephrinergic (NE) activity at the locus coeruleus [11,12]. No significant affinity for any of the monoamine transporters or for adrenergic, noradrenergic, dopaminergic, muscarinic, histaminic and benzodiazepine receptors has been reported [13]. The binding affinity of agomelatine for MT1 and MT2 is similar to melatonin. The literature reported that antidepressant efficacy could be related to melatonin secretion through monoaminergic mechanisms [14].
Moreover, agomelatine has demonstrated the ability to increase adult hippocampal and prefrontal cortex neurogenesis, to enhance expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), and to trigger several cellular signals, i.e., protein kinase B, extracellular signal-regulated kinase 1/2, and glycogen synthase kinase 3β [15]. Tardito et al. [8] suggested that the molecular–cellular effects of agomelatine and, therefore, its antidepressant activity may be the result of a synergistic action between its agonism at MT1/MT2 and antagonism at 5-HT2c receptors. The antidepressant properties of agomelatine related to its effect on neurogenesis, cell survival, BDNF, activity-regulated cytoskeleton associated protein and stress-induced glutamate release, are due to this synergistic action. Moreover, this mechanism of action may explain the superior efficacy of agomelatine on the anhedonia (defined as a loss of interest and lack of reactivity to pleasurable stimuli) [16,17] that may be of particular importance in the treatment not only of major depressive disorder (MDD) with anhedonic features, but also in other neuropsychiatric conditions wherein anhedonia may be present (bipolar depression, anxiety disorders, drug dependence, etc.) [18,19,20].
https://www.mdpi.com/1422-0067/16/1/1111/htm