Исследования Агомелатина

Немного литературных сведений про Агомелатин.

Вот из этого интересного обзора этого года. В обзоре не только про Агомелатин, там много всякого интересного. Рекомендую к прочтению.

Новые фармакологические цели в разработке лекарственных средств для лечения тревожных и связанных с тревогой расстройств

Novel pharmacological targets in drug development for the treatment of anxiety and anxiety-related disorders

https://www.sciencedirect.com/science/a ... 5819301512

Agomelatine

Аналогичным образом, стабильный синтетический аналог нейрогормона шишковидного тела мелатонина, агомелатин, разработанный Servier, был одобрен для лечения основного депрессивного расстройства в Европе с 2009 года, и было показано, что он обладает анксиолитическими свойствами (Stein et al., 2014). Агомелатин обладает уникальным механизмом действия (Levitan, Papelbaum, & Nardi, 2015), поскольку он является агонистом рецепторов мелатонина MT1 и MT2, связанных с G-белком, и антагонистом рецепторов 5-HT2C и 5-HT2B с очень низким связыванием сродство к большинству других моноаминергических, ГАМКергических и глутаматергических рецепторов, а также к калиевым и кальциевым каналам (Millan et al., 2003). Мелатонин регулирует циркадные ритмы посредством действия в супрахиазматическом ядре гипоталамуса; но рецепторы MT1 и MT2 также экспрессируются в таких областях, как префронтальная кора (PFC), гиппокамп, таламус и стриатум. Блокада рецептора 5-HT2C в лобной коре дезинфицирует / увеличивает высвобождение норадреналина и дофамина. Его анксиолитический эффект, по-видимому, является результатом синергетического действия этого действия, антагонизирующего 5-HT2C-рецепторы в подкорковых областях, включая гиппокамп и стимуляцию МТ-рецепторов, усиливающего нейрогенез и уменьшающего вызванное стрессом высвобождение глутамата (Levitan et al., 2015; Tardito, Molteni, Popoli & Racagni, 2012). Было показано, что у пациентов с ГАД агомелатин проявляет эффективность, превосходящую плацебо, и сопоставимую с активным компаратором эсциталопрамом, хотя с общей лучшей переносимостью и свидетельством предотвращения рецидива тревоги в течение 6 месяцев в одном исследовании [например, (Stein, Ahokas, Albarran, Olivier & Allgulander, 2012; Stein et al., 2018); обзор см. в (Buoli, Grassi, Serati & Altamura, 2017; Slee et al., 2019)]. Хотя дальнейшая разработка агомелатина для лечения GAD приостановлена ​​из-за стратегического решения Servier, доказательства клинической эффективности и относительно хорошей переносимости агомелатина у пациентов с GAD (Slee et al., 2019) требуют его дальнейшего исследование других тревожных расстройств. Поскольку агомелатин, как было показано, положительно влияет на связанные со сном меры, включая REM и медленный сон, и качество сна (Buoli et al., 2017; Guardiola-Lemaitre et al., 2014; Levitan et al., 2015), он вероятно, будет особенно полезен для пациентов, страдающих тревогой, с симптомами, связанными со сном, включая также ПТСР и ОКР (De Berardis et al., 2015)


Agomelatine

Likewise, the stable synthetic analogue of the pineal neurohormone melatonin, agomelatine, developed by Servier, has been approved for the treatment of major depressive disorder in Europe since 2009, and was shown to have anxiolytic properties (Stein et al., 2014). Agomelatine has a unique mechanism of action (Levitan, Papelbaum, & Nardi, 2015) as it is an agonist at the G-protein coupled melatonin MT1 and MT2 receptors and an antagonist at the 5-HT2C and 5-HT2B receptors with very low binding affinity to most other monoaminergic, GABAergic and glutamatergic receptors as well as to potassium and calcium channels (Millan et al., 2003). Melatonin regulates circadian rhythms via action in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus; but MT1 and MT2 receptors are also expressed in areas such as the prefrontal cortex (PFC), the hippocampus, the thalamus and the striatum. 5-HT2C receptor blockade in the frontal cortex disinhibits/increases noradrenaline and dopamine release. Its anxiolytic effect seems to be a result of the synergistic action of this action, antagonising 5-HT2C receptors in subcortical areas including hippocampus and the MT receptor stimulation enhancing neurogenesis and reducing stress-induced glutamate release (Levitan et al., 2015; Tardito, Molteni, Popoli, & Racagni, 2012). In GAD patients, agomelatine has been shown to exert efficacy superior to placebo and comparable to the active comparator escitalopram, though with overall better tolerability, and evidence of preventing anxiety relapse over 6 months in one study [e.g. (Stein, Ahokas, Albarran, Olivier, & Allgulander, 2012; Stein et al., 2018); for review, see (Buoli, Grassi, Serati, & Altamura, 2017; Slee et al., 2019)]. Although the further development of agomelatine for the treatment of GAD is on hold due to a strategic decision by Servier, the evidence of clinical efficacy and the relatively good tolerability of agomelatine in GAD patients (Slee et al., 2019) would call for its further investigation in other anxiety disorders. Since agomelatine has been shown to positively affect sleep-related measures including REM and slow wave sleep and the quality of sleep (Buoli et al., 2017; Guardiola-Lemaitre et al., 2014; Levitan et al., 2015), it is likely to be particularly useful for anxiety patient populations with sleep-related symptoms including also PTSD and OCD (De Berardis et al., 2015)

И снова про Вальдоксан и ГТР. Обзо имеющихся данных на 2017 г.

Agomelatine for the treatment of generalized anxiety disorder
EXPERT OPINION ON PHARMACOTHERAPY, 2017
VOL. 18, NO. 13, 1373–137

Агомелатин для лечения генерализованного тревожного расстройства

АБСТРАКТ
Введение: агомелатин - мелатонергический антидепрессант, одобрен для лечения майора
Депрессивное расстройство (MDD) в Европе и Австралии, но не в Соединенных Штатах. Это соединение кажется
быть перспективным в краткосрочном и поддерживающем лечении генерализованного тревожного расстройства (GAD).
Охватываемые области: эта статья представляет оценку доступных данных о клинической эффективности и
Переносимость агомелатина при лечении ГАД.
Мнение эксперта: лечение GAD первой линии ограничено высокой частотой отсутствия клинического ответа.
Предварительные данные указывают на то, что агомелатин является безопасным соединением с более высокой частотой клинических проявлений.
ответ в краткосрочном и более раннем улучшении симптомов по сравнению с селективного
Ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
(СИОЗСН). Кроме того, агомелатин не был связан с потенциальным риском злоупотребления, как в случае
прегабалин и с долгосрочными метаболическими побочными эффектами, похожими на кветиапин. Основное ограничение
Представленные результаты заключаются в том, что мало данных поступило из долгосрочных или сравнительных испытаний. Кроме того, некоторые
следует соблюдать осторожность в случае нарушения функции печени (например, у лиц, злоупотребляющих алкоголем).


ABSTRACT
Introduction: Agomelatine is a melatonergic antidepressant, approved for the treatment of Major
Depressive Disorder (MDD) in Europe and Australia, but not in the United States. This compound seems
to be promising in the short-term and maintenance treatment of Generalized Anxiety Disorder (GAD).
Areas covered: This paper presents an evaluation of the available data about the clinical efficacy and
tolerability of agomelatine in the treatment of GAD.
Expert opinion: First-line GAD treatments are limited by high rates of lack of clinical response.
Preliminary data would indicate agomelatine as a safe compound, and with a higher rate of clinical
response in the short-term and an earlier improvement of symptoms with respect to Selective
Serotonine Reuptake Inhibitors (SSRIs) and Selective Serotonin Noradrenaline Reuptake Inhibitors
(SNRIs). In addition, agomelatine has not been associated with potential risk of abuse as in case of
pregabalin and with long-term metabolic side effects similar to quetiapine. The major limitation of the
results presented is that little data has come from long-term or comparative trials. Furthermore, some
caution should be reserved in case of liver impairment (e.g. in subjects with alcohol abuse).

А, вот, собственно Введение в этот обзор от гугла-переводчика:

Генерализованное тревожное расстройство (GAD) является хроническим состоянием,
что связано с важной инвалидностью и социальной дисфункцией [1]. Характеризуется чрезмерным, неуправляемым
беспокойство и тревога в разных сферах жизни (например, работа, школа,
семья и собственное здоровье) [1]. Распространенность жизни варьируется в
диапазон 3–6% с преобладанием женского пола
(около двух раз). GAD связан со значительным снижением
социальное и профессиональное функционирование пациентов, и с высоким
социальные расходы из-за лекарств, визитов и потери рабочих дней
[2]. Кроме того, только в 20% случаев достигается полная ремиссия симптомов, и примерно 66% пациентов имеют тенденцию к
быть осложненным другими психическими расстройствами, такими как майор
Депрессия [1,3], социофобия и злоупотребление наркотиками / психоактивными веществами
[3,4]. Имеющиеся рекомендации предлагают в качестве лечения первой линии
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (то есть эсциталопрам, пароксетин), селективный норадреналин серотонина
Ингибиторы обратного захвата (SNRIs) и прегабалин [5]. Тем не менее, как
а также низкая эффективность этих соединений, по крайней мере, у трети пациентов с ГАД, они вызывают неприятные побочные эффекты
которые препятствуют соблюдению режима лечения, такие как тошнота и половые
дисфункция для SSRIs и SNRIs, и головокружение во время лечения pregabalin. Трициклические антидепрессанты имеют аналогичную эффективность,
но они используются как второй выбор для ассоциируемого рискованного
побочные эффекты, такие как судороги или аритмии [1]. Наоборот,
Бензодиазепины в основном используются при кратковременном лечении
цель улучшить острые тревожные эпизоды, особенно в
период между началом лечения антидепрессантами и началом их действия. Их хроническое использование не
рекомендуется из-за риска зависимости и ухудшения
познания в долгосрочной перспективе [5]. Недавние исследования указывают на
возможная эффективность антипсихотиков второго поколения, таких как
оланзапин и рисперидон [6] и, особенно, кветиапин,
как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии у пациентов с ГАД.
Тем не менее, они в настоящее время не помечены для лечения ГАД как
следствием их метаболических побочных эффектов, которые могут ограничивать
длительное соблюдение режима лечения [5,6]. Наконец, когнитивно-поведенческая психотерапия, по-видимому, эффективна в лечении ГАД.
в краткосрочной перспективе, в то время как будущие исследования необходимы для подтверждения
эффективность нефармакологических подходов во время
фаза обслуживания [7]. Учитывая неудовлетворительный уровень
ремиссия, частота рецидивов, длительная переносимость лекарств и
неблагоприятные эффекты доступных в настоящее время соединений, это полезно
исследовать эффективность новейших соединений, таких как
агомелатин или вортиоксетин для лечения пациентов с ГАД
[5]. Поэтому, принимая во внимание современное состояние,
Данное исследование направлено на оценку фармакокинетических и фармакодинамических аспектов, эффективности и переносимости агомелатина при лечении ГАД.

Продолжение.

Agomelatine for the treatment of generalized anxiety disorder
EXPERT OPINION ON PHARMACOTHERAPY, 2017
VOL. 18, NO. 13, 1373–137
Агомелатин для лечения генерализованного тревожного расстройства


6. Экспертное мнение
Одной из основных неудовлетворенных потребностей лечения ГАД является
отсутствие клинического ответа при лечении первой линии в
около 50% предметов [12]. Скорость ответа может быть
еще ниже по тем предметам, которые представляют большую продолжительность
нелеченная болезнь [45]. Кроме того, некоторые СИОЗС, такие как флувоксамин, имеют ограниченные данные для лечения GAD [46].
или требуют медленного титрования для избежания начальных неприятных побочных эффектов, которые также включают ухудшение состояния тревоги
симптомы [47]. В связи с этим, агомелатин имеет некоторые
преимущества, поскольку он имеет острый ответ выше 65% и
нет особых проблем переносимости в начальном
этапы терапии или которые, однако, требуют особого внимания
относительно титрования [12,48]. Прегабалин - это лечение первой линии, которое дает преимущество короткого начала действия,
но это было связано с потенциальным риском злоупотребления и
противопоказан при тяжелой почечной недостаточности
[49,50]. Аналогично прегабалину в отношении раннего начала действия, агомелатин может оказывать положительное влияние на сон и дневное функционирование уже Первая неделя администрации [51]. Однако в отличие от
прегабалин, агомелатин не был связан с
потенциальный риск злоупотребления и не противопоказан в случае
почечной дисфункции [48]. В отличие от недостатка
рецепт агомелатина для пациентов с ГАД представлен
потенциальным повреждением печени, хотя данные не всегда
согласен в поиске существенной разницы с другими
антидепрессанты [23,25,26]. На превентивной основе это следует избегать соединения в случае нарушения работы печени
или в присутствии других факторов, которые потенциально связаны с гепатотоксичностью, таких как алкоголизм [48]. В заключение,
бензодиазепины имеют быстрое начало действия, но эти соединения в настоящее время не рекомендуется, если не на короткий срок, как
симптоматическое лечение для повышенного риска когнитивных
нарушение до развития полномасштабной деменции
у пожилых людей [52]. Агомелатин не только не хуже
Познание, но предварительные данные указывают на его полезность для
лечение когнитивных симптомов даже у пострадавших
деменцией [53,54]. Трициклические антидепрессанты представляют данные
эффективности для лечения GAD, однако потенциал
кардиотоксичность, а также антихолинергические побочные эффекты препятствуют широкому применению этих соединений. Напротив, агомелатин показал безопасный сердечно-сосудистый профиль, поэтому
косвенные данные свидетельствуют о его потенциальной полезности в
У пожилых людей на свете также отсутствуют антихолинергические эффекты.

Если рассматриваются другие не по назначению соединения, кветиапин в
низкие средние дозы показали более высокую скорость ответа (около
60%) по сравнению с СИОЗС, а также положительный эффект в
профилактика рецидивов в отдаленном периоде [12,55,56]. Однако в
В свете хронического течения ГАД, поддерживающее лечение
часто требуется, чтобы вероятность серьезной метаболической стороны
Эффекты следует учитывать при начале лечения кветиапином [12]. Наоборот, если возможно повреждение печени
на начальных этапах лечения агомелатином, предварительные
Данные показывают безопасность этого соединения в долгосрочной перспективе [9].
Вальпроат является сильным анксиолитическим соединением, но данные
Эффективность ГАД более ограничена, чем у агомелатина.
[12] и его использование может быть связано с печеночной недостаточностью [57], а также
тромбоцитопения [58]. За исключением случаев сопутствующей патологии
биполярное расстройство с GAD, нет никаких причин для продвижения
Вальпроат по отношению к агомелатину для лечения этого тревожное расстройство. Наконец, недавний метаанализ не смог учесть
новый мультимодальный антидепрессант вортиоксетин как стратегия
вариант лечения ГАД, несмотря на прокогнитивный профиль
этого соединения [59].

Продолжение.

Agomelatine for the treatment of generalized anxiety disorder
EXPERT OPINION ON PHARMACOTHERAPY, 2017
VOL. 18, NO. 13, 1373–137
Агомелатин для лечения генерализованного тревожного расстройства


В целом, имеющиеся данные указывают на агомелатин
как эффективная и безопасная альтернатива для лечения ГАД.
Высокая переносимость также была продемонстрирована у пациентов с ГАД,
будучи наиболее частыми побочными эффектами (желудочно-кишечные симптомы и головокружение) легкой и средней степени тяжести. В
Кроме того, во всех четырех опубликованных работах о лечении
пациентов с GAD с агомелатином, побочных эффектов не было
представляют более частую причину прекращения
уважение к плацебо.
Тем не менее, ряд соображений должны быть сделаны:

(1) Исследования об использовании агомелатина в лечении ГАД проводились в том же исследовании.
группа (с возможным частичным перекрытием образцов), так
что независимые группы должны подтвердить доступность
Результаты;
(2) только одно исследование рассматривало эффективность в долгосрочной перспективе;
(3) более сравнительные испытания с другими антидепрессантами или
Прегабалин необходимо иметь четкое представление о реальном
эффективность агомелатина в лечении ГАД и
особенно возможного превосходства (или неполноценности)
это соединение в отношении лечения первой линии;
(4) помимо эффективности соединения, выбор
лечение пациентов с ГАД должно проводиться в соответствии с
медицинская / психиатрическая сопутствующая патология, безопасность и переносимость;
(5) большинство данных о безопасности и переносимости приходят
из исследований с образцами пациентов с MDD. Есть
нет причин для предположений о повышенной восприимчивости
побочные эффекты у пациентов с ГАД, чем у пациентов с БД,
однако, как сообщается в недавнем исследовании, сочетание MDD и тревожного расстройства может способствовать
повышенный риск побочных эффектов во время фармакологического
лечение [60].

К чему было создавать отдельную тему? И сколько Сервье заплатило Вам?

У меня ГТР. Агомелатин я рассматриваю как вариант. Но в третью очередь. Мало по нему исследований и опыта применения.

__________________________________
Моя тема: Лечение ГТР СРК для Silvv68
Фарма сегодня: кветиапин 100, габапентин 1200, дегидроэпиандростерон 50, магния хелат 1600, лактаза, псиллиум, полезные бактерии, витамин С.

Много, но это коммерческая тайна. А в отдельную тему выделил модератор, он тоже в доле. Ничему и никому не верьте, все проплачено!

Это да. Я планирую ещё немного по нему выложить в теме "Чем лечат ТДР? Препараты и механизмы действия". Его активно изучают.

Сам тоже к нему присматриваюсь, тем более он у меня в назначениях.

Сам не пойму зачем я снова и снова ввязываюсь в эти дурацкие споры... Но не могу смотреть на такую фигню и не реагировать

Николай, да поймите же вы что после выпуска препарата на рынок нет смысла вкладывать деньги в его дальнейшее изучение. Только если компания хочет расширить показания. А нет денег значит нет нормальных учёных и других ресурсов значит нет изучения.

Серьезным игрокам нафиг не нужно все это старье. А то что заштатная кафедра фармакологии в американском или японском Мухосранске что то там намерила на крысах так это не изучение а его симуляция. Мы это уже обсуждали.

Агомелатин серьёзно негативно влияет на печень.

Можете ознакомится :

https://youtu.be/cNT0uGSfM2A

Не согласен и вот почему.

В таком варианте Вы все научные исследования сводите только к коммерции. А есть еще целый пласт фундаментальной науки, в том числе медицина и биохимия, где объекты и цели исследования далеко не всегда определяются коммерцией. Такие работы планируются на далекую перспективу и поддерживаются государством, в том числе большими государственными фондами, а направление работ определяет, по сути, профессор, глава группы. И определяться это может просто научным интересом этого профессора. Или его сотрудника, который предлагает интересный проект. Или даже дипломника. Скажем, заинтересовали такого профессора антиоксидантные свойства миртазапина, и его группа провела соответствующее исследование и опубликовало его. Это абсолютно, по Вашей терминологии, нормальный ученый и деньги у него есть. Очень хорошие деньги. Особенно, если этот ученый из США. Но и некоторые европейцы не сильно отстают. Просто они, эти деньги, не от фирмы, это не заказ. Это фундаментальное исследование. В Японии, конечно, с фундаментальной наукой чуть хуже, но и и они стараются такие исследования поддерживать. Это раз.

А два. Возьмем, что ведутся работы по разработке нового препарата. И это хороший заказ, где есть деньге, как Вы говорите. Но, бывает, что для этого используют референсное соединение, то есть уже имеющийся препарат, с которым сравнивают новые. И при таких исследлваних случается, обнаруживают, новые совоства у этих известных уже препаратов, о чем тоже радостно оповещают мир в публикациях.

Если бы было так, как Вы пишите, то не обнаруживались бы новые свойства у ацитилсалициловой кислоты, производных урацилов. И не запрещали бы в Европе анальгин, не выходили бы предупреждения всяких европейских комиссий о новых данных об опасности атаракса для сердца, преславутое удлинение QT-интервала, и т.д., и т.д., и т.д. Все это было обнаружено в исследованиях уже после того, как препараты на их основе выходили в производство, а исследования продолжались и продолжались. Разными группами, с разной мотивацией и финансированием.

А насчет "заштатности" некой кафедры - это Вы зря. Бывают хорошие ученые и медики, работающие в совсем ничем не примечательных центрах. В целом, если нет соответствующей экспертизы в области публикации и трудно оценить ее важность, есть примитивный критерий. Если работа опубликована в хорошем журнале, с хорошим рейтингом, и если она получила хорошую цитируемость, то с большой вероятностью это хотя бы не фейк. Конечно это не универсальный критерий, потому что бывает, что работы становятся востребованными спустя много лет, но один из.


Как симуляция, если там приводятся конкретные экспериментальные данные и методики?

Все, я устал, я ухожу

Sn_Nikolai, Вы сначала сами пропейте этот препарат, а потом уже будете его хвалебными одами осыпать.

Теме не менее, это один из принципов функционирования фундаментальной науки- работа на перспективу, без очевидной выгоды здесь и сейчас. Работа, которая диктуется научным интересом, любопытством, если хотите. Зачастую, такие результаты бывают востребованы на практике через десятилетия, а то и столетия. Вы просто не в теме, бывает.


Не скажу, что буду скучать. Мне Алексея в качестве "оппонента" более чем хватает :)

А раскрылись Вы неплохо.


Предлагаете мне пить каждый препарат, про который я привожу данные научных изысканий? Впрочем, по вальдоксану такие планы как раз имеются, так как он мне назначен запасным вариантом после миртазапина, который я сейчас принимаю. Правда, у меня еще и другое назначение есть, от другого врача, оно несколько отличается. Но об этом в другой раз :)