Антидепрессанты с новым механизмом действия.

нажмите, чтобы увидеть

Бромантан , выпускаемый под торговой маркой Ладастен , является атипичным психостимулятором и анксиолитиком семейства адамантанов , родственным амантадину и мемантину , который применяется в России для лечения неврастении . Хотя установлено, что эффекты бромантана зависят от дофаминергической и, возможно, серотонинергической нейротрансмиттерной системы, его точный механизм действия неизвестен [4] [5] и по своим свойствам он отличается от типичных психостимуляторов, таких как амфетамин . Из-за своих уникальных свойств бромантан иногда называют адаптогеном и актопротектором .
Медицинское использование:
Клинические исследования
Считается, что терапевтический эффект бромантана при астении проявляется в течение 1–3 дней. Было высказано предположение, что сочетание психостимулирующей и анксиолитической активности может придать бромантану особую эффективность при лечении астении.

В крупномасштабном многоцентровом клиническом исследовании с участием 728 пациентов с диагнозом астения бромантан назначался в течение 28 дней в суточной дозе 50 мг или 100 мг. [8] Впечатляемость составила 76,0% по CGI-S и 90,8% по CGI-I , что указывает на широкое применение и высокую эффективность. [8] В частности, терапевтический эффект против астении сохранялся через месяц после прекращения приема препарата, что указывает на долговременный положительный эффект бромантана. [8] Качество жизни значительно улучшалось при приеме бромантана, и это повышение сохранялось на уровне одного месяца после отмены бромантана. [8] Побочные эффекты наблюдались у 3% пациентов; ни один из побочных эффектов не был серьезным; и 0,8% пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов. [8] Также было отмечено, что бромантан нормализует цикл сна-бодрствования . [8] Авторы пришли к выводу, что «[Бромантан] в суточной дозе от 50 до 100 мг является высокоэффективным, хорошо переносимым и [безопасным] препаратом с широким спектром клинических эффектов. Следовательно, этот препарат можно рекомендовать для лечения астенические расстройства в неврологической практике». [8]

Последствия
Бромантан описывается прежде всего как мягкий психостимулятор [10] и анксиолитик. [9] Говорят также, что он обладает антиастеническими свойствами. [1] [9] Сообщается, что бромантан улучшает физическую и умственную работоспособность и, следовательно, может считаться препаратом, повышающим работоспособность . [1]

Было обнаружено, что бромантан снижает уровни провоспалительных цитокинов IL-6 , IL-17 и IL-4 и нормализует поведение на животных моделях депрессии , а также может обладать клинической эффективностью в качестве антидепрессанта . [11] [12] [13] Также было обнаружено увеличение сексуальной восприимчивости и восприимчивости у крыс обоих полов, что объясняется его дофаминергическим действием. [14] Было высказано предположение, что бромантан может подавлять уровень пролактина также благодаря своим дофаминергическим свойствам. [15] Было обнаружено, что бромантан «агонизирует» стереотипы, вызванные амфетамином, in vivo , что позволяет предположить, что он может усиливать определенные эффекты других психостимуляторов. [5]

Психостимулирующий эффект бромантана начинается постепенно в течение 1,5–2 часов и продолжается в течение 8–12 часов. [10]

Фармакология
Фармакодинамика
Усиление синтеза дофамина
Хотя его часто называют психостимулятором, бромантан по своей фармакологии и эффекту отличается от типичных психостимуляторов, таких как фенэтиламины (например, амфетамин и его производные) и их структурные аналоги (например, метилфенидат , кокаин , мезокарб и т. д.). . [16] [17] В то время как последний напрямую воздействует на переносчик дофамина, ингибируя обратный захват и/или индуцируя высвобождение дофамина, бромантан вместо этого действует через непрямые геномные механизмы , вызывая быструю, выраженную и длительную активацию у различных областей мозга экспрессии тирозингидроксилазы ( TH) и декарбоксилазы ароматических L -аминокислот (AAAD) (также известной как декарбоксилаза ДОФА), ключевых ферментов в пути биосинтеза дофамина . [10] [18] [19] Например, однократная доза бромантана вызывает увеличение экспрессии ТГ в гипоталамусе крыс в 2–2,5 раза через 1,5–2 часа после введения. [20] Биосинтез и высвобождение дофамина впоследствии увеличиваются в тесной корреляции с активацией TH и AAAD. [10] [18] [19] Усиление дофаминергической нейротрансмиссии наблюдается в гипоталамусе, полосатом теле , вентральной покрышке , прилежащем ядре и других регионах. [10] [18] [19] Таким образом, ключевым механизмом фармакологической активности и психостимулирующего действия бромантана является активация синтеза дофамина de novo посредством модуляции экспрессии генов. [18]

Подборка цитируемых выдержек из медицинской литературы подробно описывает различия между бромантаном и типичными психостимуляторами: [1] [10] [16]

«Бромантан [не] уступает по специфической активности известному психостимулятору фенилалкиламинной структуры и его аналогам (амфетамин, [мезокарб], [метилфенидат] и др.). Напротив, бромантан не обладает ни аддиктивным потенциалом, ни обнаруживает избыточную и истощающую активацию симпатико-адренергической системы или замедляет восстановление работоспособности при профилактическом применении перед предстоящей деятельностью в осложненных условиях (гипоксия, высокая температура окружающей среды, физическое переутомление, эмоциональное напряжение и др.). Бромантан не обладает прогипоксической активностью.
«Применение препарата, в отличие от действия типичного психостимулятора, не связано с явлением гиперстимуляции и не вызывает таких последствий, как функциональное истощение организма».
«Прием бромантана в терапевтических дозах характеризуется практически полным отсутствием побочных эффектов, включая проявления синдрома отмены и гиперстимуляции».
«[Бромантан] оказывает слабое периферическое симпатомиметическое действие. Более того, не обнаружено никаких признаков зависимости от [бромантана] и симптомов отмены».
Бромантан хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов (включая периферические симпатомиметические эффекты и гиперстимуляцию), не вызывает толерантности или зависимости , не вызывает синдрома отмены после прекращения приема и не вызывает привыкания , в отличие от типичных психостимуляторов. [1] [9] Согласно данным, полученным на людях, у животных, подвергавшихся воздействию бромантана в течение длительного периода времени, не развивается толерантность или зависимость. [21]

Точный прямой молекулярный механизм действия , посредством которого бромантан в конечном итоге действует как усилитель синтеза дофамина, неизвестен. [4] [5] Однако было установлено, что активация некоторых цАМФ- , Са 2+ - и фосфолипид -зависимых протеинкиназ, таких как протеинкиназа А и особенно протеинкиназа С, соответствует проявлению фармакологических эффектов бромантана. . [17] [22] Бромантан может активировать внутриклеточные сигнальные каскады по некоторому механизму (например, агонизируя какой-то еще неопределенный рецептор ), чтобы, в свою очередь, активировать протеинкиназы, которые, в свою очередь, вызывают усиление транскрипции TH и AAAD. [17] [22]

Исследователи обнаружили, что амантадин и мемантин связываются и действуют как агонисты рецептора σ1 (K i = 7,44 мкМ и 2,60 мкМ соответственно) и что активация рецептора σ1 участвует в центральных дофаминергических эффектах амантадина в терапевтически значимых концентрациях . ; авторы исследования заявили, что это также может быть механизм действия бромантана, поскольку он принадлежит к тому же семейству структурно родственных соединений, и данные свидетельствуют о роли дофамина в его эффектах. Но это также можно рассматривать как свидетельство обратного, поскольку действие бромантана заметно отличается от эффектов амантадина и мемантина.

Ингибирование обратного захвата моноаминов
Когда-то считалось, что бромантан действует как ингибитор обратного захвата серотонина и дофамина. [4] [16] [23] Хотя бромантан может ингибировать обратный захват серотонина, дофамина и, в меньшей степени, норадреналина in vitro в тканях мозга крыс, необходимые для этого концентрации чрезвычайно высоки (50–500 мкМ) и, вероятно, не имеет клинического значения. [16] [23] Хотя одно исследование показало IC 50 для транспорта дофамина 3,56 мкМ по сравнению с 28,66 нМ для мезокарба; Напротив, ни один препарат не влиял на транспорт серотонина в тестируемых концентрациях. [24] Отсутствие типичных психостимулятороподобных эффектов и побочных эффектов, наблюдаемых при приеме бромантана, может помочь подтвердить мнение о том, что он действует не как ингибитор обратного захвата моноаминов , а скорее за счет усиления синтеза дофамина.

Другие действия
Было обнаружено, что бромантан увеличивает экспрессию нейротрофинов , включая нейротрофический фактор головного мозга и фактор роста нервов, в определенных областях мозга крыс. [25]

Хотя это не имеет значения в клинических дозах, было обнаружено, что бромантан оказывает антихолинергическое действие, включая как антимускариновое , так и антиникотиновое действие, при очень высоких дозах у животных, и эти эффекты ответственны за его токсичность (то есть LD 50 ) у животных. [23] [26] [27] [28]

Фармакокинетика
Бромантан применяется клинически в дозах от 50 до 100 мг в день при лечении астении. [8]

Основным метаболитом бромантана является 6β-гидроксибромантан. [29]

Химия
Бромантан — производное адамантана . Он также известен как адамантилбромфениламин, от которого и произошло его название. [2]

История
В 1960-х годах производное адамантана амантадин (1-аминоадамантан) было разработано как противовирусный препарат для лечения гриппа . [30] Впоследствии последовали другие адамантановые противовирусные препараты, такие как римантадин (1-(1-аминоэтил)адамантан) и адапромин (1-(1-аминопропил)адамантан). [6] [30] В 1969 году по счастливой случайности было обнаружено, что амантадин обладает центральными дофаминергическими психостимуляторными свойствами, [31] [32] и последующие исследования показали, что римантадин и адапромин также обладают такими свойствами. [33] Амантадин был затем разработан и внедрен для лечения болезни Паркинсона из-за его способности повышать уровень дофамина в мозге. [31] С тех пор его также стали использовать для облегчения усталости при рассеянном склерозе . [34]

С учетом дофаминергических психостимулирующих эффектов производных адамантана в 1980-х годах в Государственном институте фармакологии имени Закусова АМН СССР (ныне Российская академия медицинских наук) был разработан бромантан, представляющий собой 2-(4-бромфениламино)адамантан. медицинских наук) в Москве как «препарат, обладающий психоактивирующими и адаптогенными свойствами в сложных условиях (гипоксия, высокая температура окружающей среды, физическое переутомление, эмоциональное напряжение и др.)». [1] [5] Было обнаружено, что он оказывает более выраженное и продолжительное психостимулирующее действие, чем другие адамантаны, [35] и в конечном итоге стал использоваться. [1] Препарат, в частности, давали солдатам советской и российской армии, чтобы «сократить время восстановления после сильных физических нагрузок». [1] После распада Советского Союза в 1991 году бромантан продолжали исследовать и описывать, но его применение в основном ограничивалось спортивной медициной (например, для улучшения спортивных результатов). [1] В 1996 году он был обнаружен в качестве допингового агента на летних Олимпийских играх 1996 года, когда несколько российских спортсменов дали положительный результат на него, и впоследствии был внесен в запрещенный список Всемирного антидопингового агентства в 1997 году как стимулятор и маскирующий агент . [1] [36]
В конечном итоге в 2005 году бромантан был перепрофилирован для лечения неврастении. [37] Он продемонстрировал эффективность и безопасность лечения этого заболевания в обширных, в том числе крупномасштабных клинических исследованиях , [8] и был одобрен для этого показания в России под торговой маркой Ладастен примерно в 2009 году. [9]
(сентябрь 2012 г.)«Фармакология актопротекторов: практическое применение для улучшения умственной и физической работоспособности». Биомолекулы и терапия. 20(5): 446–456. дои:10.4062/biomolther.2012.20.5.446. ПМЦ 3762282 . ПМИД24009833.
«Таблетки Ладастена (адамантилбромфениламина) для перорального применения. Полная информация о назначении». Российский государственный реестр лекарственных средств(на русском языке). ЗАО «Лекко». п. 1. Архивировано изоригинала3 февраля 2016 года. Проверено 27 января 2016г.
Нилд П.Дж., Газзард Б.Г. (сентябрь 1997 г.). «Инфекция ВИЧ-1 в Китае» . Ланцет . 350 (9082): 963. doi : 10.1016/S0140-6736(05)63309-0 . ПМИД 9314899 . S2CID 40317188 .
Грехова Т.В., Гайнетдинов Р.Р., Сотникова Т.Д., Красных Л.М., Кудрин В.С., Сергеева С.А., Морозов И.С. (1995). «Влияние бромантана, нового иммуностимулирующего средства с психостимулирующей активностью, на высвобождение и метаболизм дофамина в полосатом теле свободно движущихся крыс. Исследование на микродиализе». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 119(3): 294–296. дои:10.1007/BF02445840. ISSN0007-4888. S2CID33214442.
Иежица И.Н., Спасов А.А., Бугаева Л.И. (2001). «Влияние бромантана на созревание потомства и развитие рефлексов». Нейротоксикология и тератология. 23(2): 213–222. дои:10.1016/S0892-0362(01)00119-2. ПМИД11348840.
Спасов А.А., Хамидова Т.В., Бугаева Л.И., Морозов И.С. (2000). «Производные адамантана: Фармакологические и токсикологические свойства (обзор)». Фармацевтически-химический журнал. 34(1): 1–7. дои:10.1007/BF02524549. ISSN0091-150X. S2CID41620120.
Морозов И.С., Иванова И.А., Лукичева Т.А. (2001). «Актопротекторные и адаптогенные свойства производных адамантана (обзор)». Фармацевтически-химический журнал . 35 (5): 235–238. дои : 10.1023/А:1011905302667 . ISSN 0091-150X . S2CID 29475883 .
). «[Лечение астенических расстройств у больных с психовегетативным синдромом: результаты многоцентрового исследования эффективности и безопасности ладастена]». Журнал Неврологии и Психиатрии имени С.С. Корсакова. 110(5 Пт. 1): 17–26. ПМИД21322821.
Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешова С.Е., Чумаков Д.В., Реутова М.А., Сюняков Т.С. и др(2009). «[Ладастен, новый препарат психостимулирующего и анксиолитического действия в лечении неврастении (результаты сравнительного клинического исследования с плацебо)]». Журнал Неврологии и Психиатрии имени С.С. Корсакова. 109(5): 20–26. ПМИД19491814.
Михайлова М., Вахитова Ю.В., Ямиданов Р.С., Салимгареева М.К., Середенин С.Б., Бениш Т. (октябрь 2007 г.). «Влияние ладастена на дофаминергическую нейротрансмиссию и синаптическую пластичность гиппокампа у крыс». Нейрофармакология. 53(5): 601–608. doi:10.1016/j.neuropharm.2007.07.001. ПМИД17854844. S2CID43661752.
Tallerova AV, Kovalenko LP, Durnev AD, Seredenin SB (2011). "[Effect of antiasthenic drug ladasten on the level of cytokines and behavior in experimental model of anxious depression in C57BL/6 male mice]". Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (in Russian). 74 (11): 3–5. PMID 22288152.
Tallerova AV, Kovalenko LP, Durnev AD, Seredenin SB (November 2011). "Effect of ladasten on the content of cytokine markers of inflammation and behavior of mice with experimental depression-like syndrome". Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 152 (1): 58–60. doi:10.1007/s10517-011-1453-2. PMID 22803040. S2CID 23634912.
Tallerova AV, Kovalenko LP, Kuznetsova OS, Durnev AD, Seredenin SB (January 2014). "Correcting effect of ladasten on variations in the subpopulation composition of T lymphocytes in C57BL/6 mice on the experimental model of an anxious-depressive state". Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 156 (3): 335–337. doi:10.1007/s10517-014-2343-1. PMID 24771370. S2CID 13007622.
Kuzubova EA, Bugaeva LI, Spasov AA (2004). "[The effect of bromantan on the sexual behavior and conception in rats]". Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (in Russian). 67 (3): 34–37. PMID 15341065.
Iëzhitsa IN, Bugaeva LI, Spasov AA, Morozov IS (1999). "[The effect of the actoprotector preparation bromantane on the postnatal development of rat pups]". Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (in Russian). 62 (6): 39–44. PMID 10650526.
Iezhitsa IN, Spasov AA, Bugaeva LI (2001). "Effects of bromantan on offspring maturation and development of reflexes". Neurotoxicology and Teratology. 23 (2): 213–222. doi:10.1016/s0892-0362(01)00119-2. PMID 11348840.
Vakhitova YV, Yamidanov RS, Vakhitov VA, Seredenin SB (2005). "cDNA macroarray analysis of gene expression changes in rat brain after a single administration of a 2-aminoadamantane derivative". Molecular Biology. 39 (2): 244–252. doi:10.1007/s11008-005-0035-7. ISSN 0026-8933. S2CID 39459723.
Vakhitova I, Iamidanov RS, Seredinin SB (2004). "[Ladasten induces the expression of genes regulating dopamine biosynthesis in various structures of rat brain]". Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (in Russian). 67 (4): 7–11. PMID 15500036.
Vakhitova YV, Yamidanov RS, Vakhitov VA, Seredenin SB (2005). "The effect of ladasten on gene expression in the rat brain". Doklady. Biochemistry and Biophysics. 401 (1–6): 150–153. doi:10.1007/s10628-005-0057-z. PMID 15999825. S2CID 28048257.
Vakhitova I, Sadovnikov SV, Iamidanov RS, Seredenin SB (July 2006). "[Cytosine demethylation in the tyrosine hydroxylase gene promoter in the hypothalamus cells of the rat brain under the action of an aminoadamantane derivative Ladasten]". Genetika (in Russian). 42 (7): 968–975. PMID 16915929.
Iëzhitsa IN, Bugaeva LI, Spasov AA, Morozov IS (2000). "[Effect of bromantane on the rat neurologic status in two month course]". Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (in Russian). 63 (5): 13–17. PMID 11109517.
Vakhitova I, Salimgareeva MK, Seredenin SB (2004). "[Effect of ladasten on the proteinase C activity in the rat brain cells]". Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (in Russian). 67 (2): 12–15. PMID 15188752.
Morozov IS, Pukhova GS, Avdulov NA, Sergeeva SA, Spasov AA, Iezhitsa IN (1999). "[The mechanisms of the neurotropic action of bromantan]". Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (in Russian). 62 (1): 11–14. PMID 10198757.
Zimin IA, Abaimov DA, Budygin EA, Zolotarev I, Kovalev GI (February 2010). "[Role of the brain dopaminergic and serotoninergic systems in psychopharmacological effects of ladasten and sydnocarb]". Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (in Russian). 73 (2): 2–5. PMID 20369592.
Salimgareeva MK, Yamidanov RS, Vakhitova YV, Seredenin SB (January 2012). "Mechanisms of action of ladasten: activation of gene expression for neurotrophins and mitogen-activated kinases". Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 152 (3): 313–317. doi:10.1007/s10517-012-1516-z. PMID 22803074. S2CID 15466533.
Bugaeva LI, Verovskiĭ VE, Iezhitsa IN, Spasov AA (2000). "[An acute toxicity study of bromantane]". Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (in Russian). 63 (1): 57–61. PMID 10763112.
Iezhitsa IN, Spasov AA, Bugaeva LI, Morozov IS (April 2002). "Toxic effect of single treatment with bromantane on neurological status of experimental animals". Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 133 (4): 380–383. doi:10.1023/a:1016206306875. PMID 12124651. S2CID 3050185.
Iezhitsa IN, Spasov AA, Bugaeva LI, Morozov IS (April 2002). "Toxic effect of single treatment with bromantane on neurological status of experimental animals". Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 133 (4): 380–383. doi:10.1023/A:1016206306875. PMID 12124651. S2CID 3050185.
Athanasiadou I, Angelis YS, Lyris E, Vonaparti A, Thomaidis NS, Koupparis MA, Georgakopoulos C (January 2012). "Two-step derivatization procedures for the ionization enhancement of anabolic steroids in LC-ESI-MS for doping control analysis". Bioanalysis. 4 (2): 167–175. doi:10.4155/bio.11.308. PMID 22250799.
Stiver HG (27 October 2006). "Treatment of Influeza". In Mandell L, Woodhead M, Ewig S, Torres A (eds.). Respiratory Infections. CRC Press. pp. 243–. ISBN 978-0-340-81694-3.
Oertel WH, Fahn S (2003). "Parkinsonism". In Brandt T (ed.). Neurological Disorders: Course and Treatment. Gulf Professional Publishing. pp. 1047–. ISBN 978-0-12-125831-3.
Nakamura T, Lipton SA (6 October 2009). "Excitatory Amino Acids, S-Nitrosylation, and Protein Misfolding in Neurodegenerative Diseases: Protection by Memantine and NirotMemantine at NMDA-Gated". In Channels Packer L, Sies H, Eggersdorfer M, Cadenas E (eds.). Micronutrients and Brain Health. CRC Press. pp. 71–. ISBN 978-1-4200-7352-2.
Krapivin SV, Sergeeva SA, Morozov IS (1998). "Comparative analysis of the effects of adapromine, midantane, and bromantane on bioelectrical activity of rat brain". Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 125 (2): 151–155. doi:10.1007/BF02496845. ISSN 0007-4888. S2CID 21940190.
Gabbard GO (2007). "Dementia Due to Frontotemporal Lobar Degeneration". Gabbard's Treatments of Psychiatric Disorders. American Psychiatric Pub. pp. 174–. ISBN 978-1-58562-216-0.
Krapivin SV, Sergeeva SA, Morozov IS (November 1993). "[A quantitative pharmaco-electroencephalographic analysis of the action of bromantane]". Biulleten' Eksperimental'noi Biologii I Meditsiny (in Russian). 116 (11): 515–518. doi:10.1007/BF00805158. PMID 8312546. S2CID 34884133.
Burnat P, Payen A, Le Brumant-Payen C, Hugon M, Ceppa F (September 1997). "Bromontan, a new doping agent". Lancet. 350 (9082): 963–964. doi:10.1016/S0140-6736(05)63310-7. PMID 9314900. S2CID 34909949.
Siuniakov SA, Grishin SA, Teleshova ES, Neznamov GG, Seredenin SB (2006). "[Pilot clinical trial of ladasten]". Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (in Russian). 69 (4): 10–15. PMID 16995430.
RU 1601978, Klimova NV, Zaitseva NM, Pushkartin GV, Pyatin BM, Morozovk IS, Kislyak NA, Shcherbakova OV, Bykov NP, "Method of synthesis of n-(4-bromophenyl)-n-(2-adamantyl)amine", issued 27 October 1995
RU 860446 , Вальдман А.В., Зайцева Н.М., Климова Н.В., Лаврова Л.Н., Морозовна И.С., Шмар М.И., Щербакова О.В., Якубов А.А., Стрекалова С.Н., Петухов А.Г., "Замещенные н-адамантиланилины, обладающие психостимулирующей активностью", выдан 1993 г., присвоен Черкасскому З Химреактивов
Аверин А.Д., Улановская М.А., Ковалев В.В., Буряк А.К., Орлинсон Б.С., Новаков И.А., Белецкая И.П. (2010). «Катализируемое палладием аминирование изомерных дигалогенбензолов 1- и 2-аминоадамантанами». Российский журнал органической химии . 46 (1): 64–72. дои : 10.1134/S1070428010010069 . S2CID 85441518 .

нажмите, чтобы увидеть

Побочные эффекты гепирона включают головокружение , тошноту , бессонницу , боли в животе и диспепсию (расстройство желудка). [1] Гепирон действует как частичный агонист рецептора серотонина 5- НТ 1А . [1] [2] Активный метаболит гепирона, 1-(2-пиримидинил)пиперазин , является антагонистом α 2 -адренергических рецепторов . [1] [3] Гепирон является членом группы соединений азапирона . [2]

Гепирон был синтезирован компанией Bristol-Myers Squibb в 1986 году, а разработан и продан компанией Fabre-Kramer Pharmaceuticals . [4] Он был одобрен для лечения большого депрессивного расстройства в США в сентябре 2023 года. [4] Это произошло после того, как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов трижды за два десятилетия отклоняло препарат из-за недостаточности доказательств его эффективности. [5]

Содержание
Медицинское использование
Гепирон показан для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых. [1] Из 15 клинических исследований гепирона при большом депрессивном расстройстве, представленных в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), три были исключены по методологическим причинам, три были признаны «неудачными» и «неинформативными», семь были признаны отрицательными и не прошли не продемонстрировали эффективности, а два были признаны положительными и действительно показали эффективность. [6] Для одобрения препарата FDA необходимы два положительных испытания, причем это происходит независимо от количества отрицательных испытаний. [7] В двух положительных исследованиях гепирона при депрессии препарат значительно превзошел плацебо с точки зрения уменьшения депрессивных симптомов и показал масштабы эффекта , аналогичные эффектам других одобренных антидепрессантов. [1] [8] В обоих исследованиях гепирон уменьшал симптомы депрессии примерно на 2,5 пункта больше, чем плацебо, по 52-балльной шкале оценки депрессии Гамильтона (версия из 17 пунктов или HAMD-17). [1] Исходные показатели депрессии в исследованиях варьировались от 22,7 до 24,2 в различных группах пациентов. [1]

Доступные формы
Гепирон выпускается в форме таблеток пролонгированного действия гидрохлоридной соли гепирона гидрохлорида с дозировкой 18,2 мг, 36,3 мг, 54,5 мг и 72,6 мг. [1]

Конкретные группы населения
Неизвестно, безопасен ли гепирон для кормящих женщин. Лекарства с большим количеством данных в этом параметре могут быть предпочтительными. [9]

Противопоказания
Гепирон противопоказан людям с аллергической реакцией на гепирон, скорректированным интервалом QT > 450 мс, врожденным синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе , принимающим лекарства, которые сильно ингибируют CYP3A4 (фермент, участвующий в метаболизме гепирона), тяжелыми заболеваниями печени или использовали ингибитор моноаминоксидазы в течение 14 дней. [1]

Побочные эффекты
Серьезные побочные эффекты гепирона включают удлинение интервала QT (повышает риск потенциально опасной для жизни сердечной аритмии, называемой torsade de pointes ), серотонинового синдрома (особенно в присутствии других серотонинергических препаратов) и активацию мании или гипомании у людей с биполярным расстройством. . Общие побочные эффекты включают головокружение, тошноту, бессонницу, боль в животе и диспепсию (расстройство желудка). [1]

Взаимодействия
Ингибиторы CYP3A4 кетоконазол и верапамил значительно увеличивают воздействие гепирона, тогда как литий , пароксетин и варфарин не влияют на воздействие гепирона. [1] Рифампицин , индуктор CYP3A4 , значительно снижает воздействие гепирона. [1]

Фармакология
Фармакодинамика
Гепирон действует как селективный частичный агонист рецептора 5- HT1A . [2] Однако, в отличие от своего родственного буспирона , гепирон обладает большей эффективностью в активации 5-НТ 1А и имеет незначительное сродство к рецептору D 2 (в 30-50 раз ниже по сравнению с буспироном ). [10] Однако, как и буспирон, гепирон метаболизируется в 1-(2-пиримидинил)пиперазин (1-PP), который , как известно, действует как мощный антагонист α 2 -адренергических рецепторов . [3]

Фармакокинетика
Поглощение
Абсолютная биодоступность гепирона составляет от 14 до 17%. [1] Время достижения максимальной концентрации гепирона в форме пролонгированного действия составляет 6 часов. [1] При приеме с пищей с высоким содержанием жиров время достижения пикового уровня сокращается до 3 часов. [1] Еда с высоким содержанием жиров увеличивает воздействие гепирона, причем эффект усиливается в зависимости от количества жира в еде. [1] Пиковые концентрации повышались на 27% при приеме пищи с низким содержанием жира, на 55% при приеме пищи со средней жирностью и на 62% при приеме пищи с высоким содержанием жира, в то время как уровни гепирона в области «площадь под кривой» увеличивались на 14% — с едой с низким содержанием жира, 22% — с едой со средней жирностью и от 32 до 37% — с едой с высоким содержанием жира. [1] Эффект был аналогичным для метаболитов гепирона, 1-PP и 3'-гидроксигепирона (3'-OH-гепирона). [1]

Распределение
Видимый объем распределения гепирона составляет примерно 94,5 л. [1] Связывание гепирона с белками плазмы in vitro составляет 72% и не зависит от концентрации. [1] Связывание с белками плазмы 3'-ОН-гепирона составляет 59%, а 1-PP - 42%. [1]

Метаболизм
Гепирон метаболизируется преимущественно CYP3A4 . [1] Его основными метаболитами являются 1-PP и 3'-OH-гепирон, оба из которых фармакологически активны . [1] Эти метаболиты присутствуют в кровообращении в более высоких концентрациях, чем гепирон. [1]

Устранение
При однократном пероральном приеме радиоактивно меченного гепирона 81% выводится с мочой , а 13% выводится с калом в виде метаболитов . [1] Около 60% гепирона выводится с мочой в течение 24 часов. [1]

Конечный период полувыведения гепирона в форме пролонгированного действия составляет примерно 5 часов. [1]

Химия
Гепирон является членом группы соединений азапирона и структурно связан с буспироном , тандоспироном и другими азапиронами. [11]

История
Гепирон был разработан компанией Bristol-Myers Squibb в 1986 году, [5] но в 1993 году его лицензия была передана Фабре-Крамеру. FDA отклонило одобрение гепирона в 2002 и 2004 годах. [5] Он был представлен на этап предварительной регистрации (NDA). снова в мае 2007 года после добавления дополнительной информации из клинических испытаний, как того требовало FDA в 2009 году. Однако в 2012 году ему снова не удалось убедить FDA в его качествах для лечения тревоги и депрессии. [5] В декабре 2015 года FDA снова дало гепирону отрицательный отзыв о лечении депрессии из-за опасений по поводу его эффективности. [12] Однако в марте 2016 года FDA отменило свое решение и дало гепирону ER положительную оценку. [13] Гепирон ER был окончательно одобрен для лечения большого депрессивного расстройства в США в сентябре 2023 года. [5]

Общество и культура
Имена
Торговая марка гепирона — Exxua. [1] Бывшие пробные торговые марки, которые никогда не использовались, включали Ariza, Variza и Travivo. [4]

Исследовать
Гепирон находится в стадии разработки для лечения сниженного либидо и генерализованного тревожного расстройства . [4] [14] [15] По состоянию на октябрь 2023 года он находится на третьей фазе клинических испытаний по этим показаниям. [4] Просексуальные эффекты гепирона, по-видимому, не зависят от его антидепрессивного и анксиолитического действия . [14] [15]

Рекомендации
"EXXUA (гепирон) таблетки пролонгированного действия, для перорального применения» (PDF) . Фармацевтическая компания «Миссия» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 2023. Архивировано (PDF) из оригинала 28 сентября 2023 года . Проверено 28 сентября 2023 г.
Киши Т., Мельцер Х.Ю., Мацуда Ю., Ивата Н. (август 2014 г.). «Лечение частичным агонистом рецептора азапирона 5-HT1A при большом депрессивном расстройстве: систематический обзор и метаанализ» (PDF) . Психологическая медицина . 44 (11): 2255–2269. дои : 10.1017/S0033291713002857 . ПМИД 24262766 . S2CID 20830020 . Архивировано из оригинала (PDF) 18 февраля 2019 года.
Халбрейх У, Монтгомери С.А. (1 ноября 2008 г.). Фармакотерапия настроения, тревоги и когнитивных расстройств . Американский психиатрический паб. стр. 375–. ISBN 978-1-58562-821-6.
«Гепирон – Фабр-Крамер Фармасьютикалс» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG. Архивировано из оригинала 11 апреля 2023 года . Проверено 28 сентября 2023 г.
Беккер З. (28 сентября 2023 г.). «Длительная регулятивная одиссея десятилетий заканчивается одобрением FDA на препарат Фабра-Крамера от депрессии с помощью Exxua» . Жесткая Фарма .
Ферт С (30 ноября 2015 г.). «Спорный антидепрессант снова представлен FDA» . МедПейдж сегодня .
Кирш I (2014). «Антидепрессанты и эффект плацебо» . Zeitschrift für Psychologie . 222 (3): 128–134. дои : 10.1027/2151-2604/a000176 . ПМК 4172306 . ПМИД 25279271 .
«FDA положительно оценивает эффективность Травиво (Гепирона ER) для лечения большого депрессивного расстройства» . Фабр-Крамер Фармасьютикалс, Инк . Cision PR Newswire. 17 марта 2016 г.
«Гепирон» . База данных о лекарствах и лактации . Национальный институт здоровья детей и человеческого развития. 2006. PMID 37856644 . Проверено 11 декабря 2023 г.
Шацберг А.Ф., Немерофф CB (2009). Американский психиатрический издательский учебник по психофармакологии . Американский психиатрический паб. стр. 494–. ISBN 978-1-58562-309-9.
Каур Гилл А., Бансал И., Бхандари Р., Каур С., Каур Дж., Сингх Р. и др. (июль 2019 г.). «Гепирона гидрохлорид: новый антидепрессант с агонистическими свойствами 5-HT1A». Наркотики сегодня . 55 (7): 423–437. дои : 10.1358/точка.2019.55.7.2958474 . ПМИД 31347611 . S2CID 198911377 .
«Гепирон ЭР» . Адис Инсайт. Архивировано из оригинала 6 августа 2016 года . Проверено 13 января 2016 г.
«FDA положительно оценивает эффективность Травиво (Гепирона ER) для лечения большого депрессивного расстройства» (пресс-релиз). 17 марта 2016 г. Архивировано из оригинала 24 сентября 2017 г. Проверено 23 января 2018 г.
Фабр Л.Ф., Браун К.С., Смит Л.К., Дерогатис Л.Р. (май 2011 г.). «Лечение гепироном-ER гипоактивного расстройства сексуального влечения (HSDD), связанного с депрессией у женщин». Журнал сексуальной медицины . 8 (5): 1411–1419. дои : 10.1111/j.1743-6109.2011.02216.x . ПМИД 21324094 .
Фабр Л.Ф., Клейтон А.Х., Смит Л.К., Гольдштейн И., Дерогатис Л.Р. (март 2012 г.). «Эффект гепирона-ER при лечении сексуальной дисфункции у мужчин с депрессией». Журнал сексуальной медицины . 9 (3): 821–829. дои : 10.1111/j.1743-6109.2011.02624.x . ПМИД 22240272 .