В марте 2019 года Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) одобрило состав эскетамина для назального спрея для лечения устойчивой депрессии у взрослых. Эскетамин является S-энантиомером кетамина, одобренного FDA анестетика, который, как известно, вызывает диссоциацию и, иногда, галлюцинации. Хотя кетамин не был одобрен для лечения депрессии в США или в любой другой стране, он использовался неофициально в случаях тяжелой депрессии. В этом комментарии критически рассмотрены доказательства по эскетамину, представленные в FDA, с целью сделать выводы для клинической практики, исследований и нормативной науки.
Ключевые слова: эскетамин, доказательная медицина, FDA, нормативная политика, депрессия, устойчивая к лечению
В марте 2019 года Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) одобрило состав эскетамина для назального спрея для лечения устойчивой депрессии у взрослых. Депрессия, устойчивая к лечению (TRD), относится к депрессивному эпизоду с неадекватным ответом по крайней мере на два испытания антидепрессантов (AD) в адекватных дозах и продолжительности. Согласно этикетке FDA, эскетамин показан при TRD в сочетании с лечением AD. Этот новый препарат прошел проверку Европейского медицинского агентства (EMA) на предмет одобрения и лицензирования, получил положительные отзывы и вскоре может быть доступен для клинического применения также в европейских странах.
Эскетамин является S-энантиомером кетамина, одобренного FDA анестетика. Хотя кетамин не был одобрен для лечения депрессии в США или в любой другой стране, он использовался неофициально в случаях тяжелой депрессии (Daly and Singh, 2018; Popova et al., 2019; Zhang and Hashimoto, 2019). Однако кетамин используется в рекреационных целях, поскольку он вызывает желаемые изменения в психике и поведении, такие как эйфория, и изменения восприятия, такие как диссоциация и, иногда, галлюцинации (Caddy et al., 2015). Эти эффекты, наряду с риском злоупотребления, сделали кетамин широко распространенным уличным наркотиком, также известным как "Специальный К" (Zhu et al., 2016).
На этом фоне в этом комментарии были рассмотрены доказательства по эскетамину, представленные в FDA, с целью определения последствий для клинической практики, исследований и нормативной науки. Поиск по веб-сайту FDA проводился с использованием термина ‘эскетамин’ (до июня 2019 года), и все документы были загружены и независимо проверены двумя исследователями. Были определены исследования III фазы, и с использованием стандартных кокрейновских метааналитических методов (Higgins and Green, 2011) были извлечены и повторно проанализированы данные об эффективности и приемлемости.
Критическая проверка документации FDA выявила в общей сложности четыре испытания III фазы (Ochs-Ross et al., 2019; Daly et al., 2019; Fedgchin et al., 2019; Popova et al., 2019). Три краткосрочных плацебо-контролируемых исследования эффективности были проведены с участием участников, страдающих TRD. Основные характеристики трех исследований эффективности обобщены в таблице 1
Повторный анализ первичных данных об эффективности трех краткосрочных исследований фазы III (всего четыре сравнения, поскольку в одном исследовании с тремя группами каждая группа рассматривалась отдельно против плацебо) выявил общую среднюю разницу в -4,08 (95% ДИ от -6,20 до 1,97, I2 = 0%, три исследования, 641 участник), что позволяет предположить, что по сравнению с плацебо эскетамин может улучшать симптомы депрессии, снижая на 4 балла оценку MADRS (Рис. 1). Из четырех сравнений, представленных на рис. 1, только одно выявило значительную разницу между эскетамином и плацебо.
TRANSFORM-2 - единственное краткосрочное исследование эффективности, которое выявило значительную разницу между эскетамином + AD и плацебо + AD. Это исследование показало, что у участников, получавших эскетамин, наблюдалось снижение на 21,4 балла по шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберга (MADRS) (стандартное отклонение (с.д.) 12,32) против снижения на 17,0 (с.д. 13,88) в группе плацебо на 28-й день, при средней разнице между двумя группами в 4,4 балла. ТРАНСФОРМАЦИЯ-1 и ТРАНСФОРМАЦИЯ-3 не показали существенной разницы с точки зрения эффективности между эскетамином + AD и плацебо + AD.
Объединение данных о приемлемости (отсев по любой причине) показало, что эскетамин был значительно менее приемлемым, чем плацебо (относительный риск (ОР) = 1,63, 95% ДИ 1,02–2,60, I2 = 0%, три исследования, 711 участников). Повторный анализ данных о частоте диссоциации показал, что эскетамин в семь раз увеличивал риск этого побочного эффекта по сравнению с плацебо, при этом примерно у 25% пациентов, получавших эскетамин, наблюдалась сильная диссоциация во время лечения (рис. 2 и и33).
Первое соображение касается эффективности эскетамина при TRD. Из трех рандомизированных исследований, представленных в FDA, только TRANSFORM-2 смог продемонстрировать превосходство эскетамина над плацебо, в то время как два других исследования показали аналогичные средние различия в показателях изменений без статистической значимости. Повторный анализ трех испытаний выявил среднее снижение на 4 балла по шкале MADRS, которая оценивается от 0 до 60. Хотя это различие статистически значимо, его клиническое значение представляется весьма неопределенным. Авторы трех исследований сообщили, что для утверждения о клинической значимости эскетамина и плацебо следует соблюдать разницу по крайней мере в 6,5 баллов по шкале MADRS (Daly et al., 2019), основываясь на результатах исследований фазы II (Daly et al., 2017). Это означает, что средняя разница в 4 балла вряд ли может привести к клинически значимому благотворному эффекту в реальных обстоятельствах, и дополнительно подчеркивает необходимость рассмотрения этих результатов в более широком контексте, поскольку они не соответствуют ожиданиям автора. Можно утверждать, что снижение показателя MADRS с исходного уровня до 4 недели (-21,4 в группе, принимавшей эскетамин v. -17,0), показанный в исследовании TRANSFORM-2, был клинически значимым и более высоким по сравнению с другими исследованиями AD. Однако следует отметить, что это не связано с самим эффектом эскетамина, поскольку клинически значимое снижение показателя MADRS было обнаружено также в группе плацебо. Скорее всего, это связано с высокой интенсивностью ухода, получаемого пациентами в этих испытаниях, по сравнению с реальной практикой.
Второе соображение заключается в том, что эта разница была рассчитана по сравнению с плацебо, а не с активным препаратом сравнения, таким как, например, комбинация оланзапина и флуоксетина в фиксированных дозах, которая является лицензированным средством лечения TRD в США. Интересно, что FDA приняло исследования, в которых эскетамин не сравнивался с единственным доступным золотым стандартом, лицензированным FDA. Более того, в клинической практике при TRD часто используются другие комбинации лечения, которые могли бы использоваться в качестве практических условий контроля (Sanacora et al., 2017; Kim et al., 2019), но, по данным FDA, демонстрации эффективности против плацебо достаточно для выдачи разрешения на продажу. Аналогичное нормативное требование соблюдается в Европе Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Мы утверждаем, что это регулирование оказывает реальную медвежью услугу, поскольку оно позволяет продавать новые лекарства, которые могут быть менее эффективными или более вредными, чем другие, которые уже используются.
A third consideration is the extremely rapid onset of effect observed in TRANSFORM-2. One might wonder whether this effect means that esketamine was successful in rapidly correcting an underlying brain abnormality, which clinically was observed as a rapid improvement in depression scores or, rather, that esketamine just modified some brain processes that impacted the depression scores, as many psychoactive substances are able to induce. This possibility, known as a drug-centred model, suggests that drugs may produce a global state characterised by a range of physiological and psychological alterations. These alterations are likely to interact with the symptoms of mental disorders in ways that may sometimes be beneficial (Moncrieff, 2018). The rapid changes induced by esketamine make the drug-centred model particularly plausible.
Что касается эскетамина, то понимание того, связано ли это быстрое изменение показателей депрессии с улучшением депрессии или просто с временным воздействием препарата на некоторые механизмы мозга, имеет первостепенное значение, поскольку депрессия - это повторяющееся состояние (NICE, 2018), а TRD - это особенно тяжелая форма депрессии с симптомами, сохраняющимися в течение длительных периодов времени. Было бы важно знать, сохраняется ли этот острый эффект в долгосрочной перспективе. Однако для эскетамина долгосрочные данные полностью отсутствуют. Из SUSTAIN-1 мы знаем, что участники, которые прекращают прием эскетамина после улучшения с помощью AD + эскетамин, более склонны к рецидиву по сравнению с теми, кто не прекращает прием (Daly et al., 2019; Kim et al., 2019). Однако хорошо известно, что при таком подходе, как правило, переоценивается эффективность поддерживающего лечения, поскольку группа сравнения подвержена чрезвычайно высокому риску рецидива, учитывая, что лечение резко прекращается вскоре после улучшения (Paykel, 2001; Pringsheim et al., 2016; NICE, 2018). Более того, высокая частота быстрых рецидивов, наблюдаемая всего через 2 недели после прекращения приема, может быть истолкована как особенно тревожная, поскольку это может свидетельствовать о том, что аномальное состояние мозга, вызванное эскетамином, вызвало симптомы восстановления после прекращения приема.
Кроме того, целевая аудитория испытаний на отмену, таких как SUSTAIN-1, отличается от популяции, набранной в краткосрочных испытаниях эффективности, где набираются участники, страдающие острой депрессией. Как следствие, обобщение результатов испытания отмены препарата пациентам с текущим депрессивным эпизодом затруднено (Guyatt et al., 2008; Post et al., 2013), и экстраполировать эффективность в долгосрочной перспективе представляется весьма проблематичным. С методологической точки зрения, это первый случай, когда Отдел психиатрических продуктов FDA рассмотрел рандомизированное исследование отмены как одно из двух адекватных и хорошо контролируемых испытаний, содержащих существенные доказательства эффективности, как отметили Ким и др. в недавней статье (Kim et al., 2019).
В-четвертых, хотя FDA подчеркнуло, что безопасность эскетамина была главной проблемой, учитывая хорошо известные риски, связанные с кетамином (FDA, 2019), отсутствуют исследования, показывающие, что эскетамин менее опасен, чем кетамин. Перед утверждением комитет FDA написал в своей документации, что ‘данные о безопасности кетамина могут считаться относящимися к обсуждению безопасности эскетамина. […] Риски злоупотребления и связанный с ними вред являются важными факторами при определении надлежащих стратегий снижения риска и постмаркетингового надзора за эскетамином, если он одобрен" (FDA, 2019). Следовательно, после одобрения эскетамина FDA определило, что необходима Стратегия оценки риска и смягчения последствий (REMS) (программа безопасности лекарств требует лекарств с серьезными проблемами безопасности), чтобы помочь гарантировать, что преимущества препарата перевешивают связанные с ним риски. Мы утверждаем, что это подразумевает одобрение без знания потенциальных негативных последствий назначения эскетамина.
Однако, что можно экстраполировать из данных, представленных в FDA, так это то, что эскетамин показал значительно худший профиль переносимости по сравнению с плацебо, при этом более высокая доля участников выбыла. Этот эффект, по–видимому, отличается от эффекта кетамина, поскольку недавний кокрейновский обзор не выявил разницы между кетамином и плацебо с точки зрения приемлемости (отношение шансов (OR) 1,90, 95% ДИ 0,43-8,47; I2 = 24%; пять исследований, 139 участников) (Caddy et al., 2015). Косвенно эти результаты вызывают некоторые опасения по поводу общей приемлемости эскетамина, предполагая, что он может быть даже хуже кетамина.
Кроме того, FDA сообщило, что проблемами безопасности эскетамина, для которого была запланирована REMS, являются неправильное использование, злоупотребление, диссоциация и седативный эффект (FDA, 2019; Kim et al., 2019), которые являются известными побочными эффектами кетамина. Во время испытаний не наблюдалось злоупотреблений, но это было связано с тем фактом, что эскетамин вводился под строгим медицинским наблюдением (не менее 2 ч) и только в высокоспециализированных центрах. Что касается диссоциации, повторный анализ трех исследований эффективности показал, что риск этого нежелательного явления был почти в семь раз выше в группе эскетамина по сравнению с плацебо, причем примерно у 25% пациентов наблюдалась тяжелая диссоциация во время острого лечения эскетамином. Опять же, мы утверждаем, что срочно необходимы дополнительные доказательства безопасности, учитывая эти предварительные признаки, указывающие на то, что эскетамин, возможно, не безопаснее кетамина.
Пример эскетамина показывает, что текущие правила, регулирующие регистрацию новых психотропных препаратов, основаны на концепции абсолютной эффективности, которая подразумевает, что разница с плацебо, а не с активным препаратом сравнения, делает новый исследуемый препарат пригодным для регистрации. Мы предлагаем заменить концепцию абсолютной эффективности концепцией добавленной стоимости, которая подразумевает, что данные исследований, сравнивающих исследуемый продукт с активным аналогом, должны определять процесс утверждения препарата. Мы дополнительно предложили, чтобы процесс оценки психотропных препаратов был дополнен нормативными метаанализами всех соответствующих клинических исследований для определения профиля их эффективности и переносимости (Barbui et al., 2017). Основываясь на результатах регулирующих мета-анализов, регулирующие органы могут разработать более систематический подход для обобщения полезных и вредных эффектов новых психотропных препаратов. Кроме того, для эскетамина можно было бы оценить ряд других исследований, и само FDA сообщило, что в других исследованиях произошло шесть самоубийств, и все они были в группе, принимавшей эскетамин (FDA, 2019; Шатцберг, 2019). Исключение этих данных из процесса утверждения может привести к ошибочным выводам о безопасности, как недавно указал Шатцберг (2019).
Несмотря на важные ограничения доказательной базы, эскетамин был назван прорывной терапией для TRD. Стратегия утверждения его в качестве REMS могла бы помочь в решении некоторых проблем безопасности, но для этого потребуется длительное время и воздействие этого нового средства на многих людей, страдающих депрессией. Учитывая объяснительный характер существующих исследований, срочно необходимы крупные практические испытания, чтобы лучше определить место эскетамина в терапии, с целью выяснить, существует ли нечто большее, чем просто пускание пыли в глаза.
Вход
Регистрация
Правила форума
Поиск
Миртазапин - отечественная версия ( ну не совсем идентичен, но кое что общее в механизме действия есть ).
?
главное, владеть информацией полностью 
с визуалами и дереалом
