РЕЗЮМЕ
Рекуррентное депрессивное расстройство является одним из самых распространенных и высокозатратных психических заболеваний в мире.
На настоящий момент актуальна моноаминовая теория депрессии, однако открытие около 20 лет назад антидепрессивных свойств кетамина,
который является антагонистом NMDAEрецепторов, послужило толчком для пересмотра взглядов на патогенез депрессии и для разработки
концепции быстродействующих антидепрессантов. В данном обзоре проведена выборочная оценка исследований, сфокусированных на изучеE
нии механизма действия кетамина как быстродействующего антидепрессанта, в первую очередь на участии глутаматергической и серотонинерE
гической систем. Поиск проводился в базах PubMed и Google Scholar по следующим ключевым словам: ketamine, NMDA, AMPA, rapidEaction
antidepressant, glutamatergic system, serotoninergic system.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кетамин, NMDA, AMPA, быстродействующие антидепрессанты, глутаматергическая система, серотонинергическая система
КОНТАКТ:
profmosolov@mail.ruhttps://orcid.org/0000000257493964КАК ЦИТИРОВАТЬ ЭТУ СТАТЬЮ: Мосолов С.Н., Федорова Е.Ю. Новый взгляд на патогенез депрессии: возможно ли появление быстродействующих антидепрессантов? // Современная терапия психических расстройств. – 2020. – № 3. – С. 2E10. – DOI: 10.21265/PSYPH.2020.79.58.001
Рекуррентное депрессивное расстройство (РДР)
является одним из самых распространенных психических заболеваний, которое затрагивает миллионы
людей по всему миру. Распространенность депрессии в популяции оценивается значением от 3 до 6 %,
ежегодно около 1 % случаев диагностируется первично, а риск заболевания в течение жизни составляет около 20 % . Депрессия является серьезным
бременем для государственных систем здравоохранения, что объясняется высоким уровнем инвалидизации и суицидов .
В настоящее время на рынке доступно множество
лекарственных средств для облегчения симптомов
депрессии. Их механизм действия предположительно связан с увеличением синаптической доступности
биогенных моноаминов, таких как серотонин (5-HT)
и норадреналин, т. е. основан на моноаминовой теории депрессии .
Большинство эффективных антидепрессантов
ингибируют обратный захват серотонина, норадреналина, дофамина или всех нейромедиаторов одновременно. Позже были открыты несколько новых
лекарственных средств, которые имеют мультимодальную нейрорецепторную активность (например,
агомелатин и вортиоксетин). Применение тимоаналептических средств имеет почти 70-летнюю историю, их эффективность доказана в многочисленных
рандомизированных клинических исследованиях
(РКИ) и проверена практикой. По некоторым данным,
эффект современных антидепрессантов развивается только у одного из трех пациентов, а у некоторых
больных и вовсе отсутствует . Так, в исследовании
STAR*D ремиссия при лечении депрессии достигалась в 36,8; 30,6; 13,7 и 13,0 % случаев после первого, второго, третьего и четвертого курсов терапии
соответственно. Общее количество больных с ремиссией в этом исследовании составило 67 % .
Примерно у 20–30 % больных формируется стойкая
резистентность к психофармакотерапии, что требует
проведения других терапевтических мероприятий,
таких как электросудорожная терапия, транскраниальная магнитная стимуляция или глубокая стимуляция мозга .
Другим ограничением применения тимоаналептических средств является медленная редукция депрессивной симптоматики. Действие большинства
антидепрессантов в среднем развивается через
3–4 недели лечения, однако в некоторых случаях
улучшение происходит в течение более длительного
времени и для достижения полноценного эффекта
необходимо около 4–6 или даже 8 недель . Развитие стойкого антидепрессивного эффекта связано
с феноменом формирования рецепторной гиперчувствительности и требует долгосрочной адаптации систем синаптичекой нейропередачи в мозге
. Существуют и более серьезные основания для
ревизии моноаминовой гипотезы депрессии и эффективности тимоаналептической фармакотерапии. Например, широкомасштабные генетические
исследования не смогли выявить корреляцию генетических нарушений с диагнозом депрессии
или с ответом на лечение известными антидепрессантами .
По результатам регистрационных исследований
антидепрессантов, поданых в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов
и медикаментов (The Food and Drug Administration –
FDA), эффективность большинства препаратов либо
незначительно превосходит, либо вовсе не превышает эффект плацебо . Однако существует связь
между исходной степенью тяжести депрессивной
симптоматики и ответом на лечение. Эффект от
приема антидепрессантов по сравнению с плацебо
растет с увеличением тяжести симптомов депрессии
и может быть минимальным или вовсе отсутствовать
у больных с легкими или умеренными симптомами
и быть значительным у пациентов с очень тяжелой
депрессией .
Относительно недавно было обнаружено, что кетамин оказывает быстрое (в течение 2 ч после введения) и относительно других тимоаналептиков продолжительное (в среднем 7 дней) антидепрессивное
действие после однократного внутривенного введения в субанестезирующей дозе 0,5 мг/кг у пациентов
с РДР, однако эффект остается неустойчивым и необходимо продолжать прием препарата .
Ряд метаанализов РКИ подтвердили значимость кетамина как препарата с антидепрессивным и антисуицидальным эффектами. Это открытие послужило толчком к созданию
концепции антидепрессантов быстрого действия,
одним из механизмов которой может быть воздействие на глутаматергическую систему, приводящее
к усилению синаптической пластичности. Однако
клиническое использование кетамина для лечения
РДР в настоящее время ограничено определенными показаниями (терапевтическая резистентность
и высокий суицидальный риск) и требует тщательного контроля применения из-за развития побочных
эффектов, таких как головокружение, сонливость,
шизофреноподобные симптомы, диссоциативные
расстройства (дереализация, деперсонализация),
риск формирования зависимости . Также существуют данные, что при длительном применении
кетамин повышает артериальное давление и негативно влияет на мочевыделительную систему .
Таким образом, необходим поиск или создание альтернативных лекарственных средств, которые обладали бы выраженным антидепрессивным действием, подобным действию кетамина, однако не имели
бы столь серьезных побочных эффектов и высокого
аддиктивного потенциала. Поэтому в последние
годы пристальное внимание исследователей было
уделено выяснению механизмов быстрого антидепрессивного действия кетамина, в частности, роли
глутаматергической системы, модуляция которой
приводит к резкому усилению синаптической пластичности .
Одним из выраженных эффектов кетамина, наблюдаемых у грызунов, является его способность
быстро (в течение 24 ч после введения) восстанавливать дендритное разветвление и плотность дендритных шипиков, число которых уменьшается при
хроническом стрессе. У традиционных антидепрессантов такой эффект наблюдается после нескольких
недель лечения . Это согласуется со структурными и функциональными нарушениями нейронных
связей в рамках гипотезы угнетения нейропластичности мозга при депрессии . Синаптическая пластичность (нейропластичность) относится к процессам, с помощью которых постоянно регулируются
межнейрональные связи и возбудимость нейронов.
Это в значительной степени адаптивный процесс:
нейроны и нейрональные сети приспосабливаются
как к изменениям внутри организма (например, развитие или старение), так и к условиям окружающей
среды (например, стресс или обучение)].
Длительный стресс как модель депрессии связан
с нейронной атрофией и уменьшением синаптической пластичности в префронтальной коре и гиппокампе . В ходе ряда исследований на животных
моделях депрессии было выявлено, что изменения
в характере функционирования нейронов влияют как
на префронтальную область коры, так и на область
гиппокампа . Существует предположение, что
эти изменения, вызванные стрессом, связаны с нарушениями в глутаматергической системе . Хотя
острый стресс, по-видимому, усиливает транспорт
глутамата в префронтальную кору, хронический
стресс индуцирует дисфункцию глутаматергической
нейротрансмиссии в сочетании с изменениями синаптической активности в префронтальной коре
и гиппокампе .
Кетамин воздействует на глутаматную нейромедиаторную систему, в которой различают два подтипа рецепторов: ионотропные и метаботропные.
Ионотропные глутаматные рецепторы обычно классифицируются как NMDA (в частности, активируемые
N-метил-D-аспартатом), и не-NMDA, такие как AMPA
[альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота и каинатные рецепторы
. Кетамин считается неконкурентным антагонистом открытых каналов NMDA-рецепторов и приводит к высвобождению и накоплению глутамата в синаптической щели . Существует гипотеза, что
в префронтальной коре кетамин преимущественно
блокирует NMDA-рецепторы на ГАМК-интернейронах, что, в свою очередь, увеличивает активность пирамидальных нейронов. Это вызывает быструю, временную (в течение 2 ч) и дозозависимую активацию
мишеней рапамицина на клетках (mTORC) и таким
образом увеличивает локальную экспрессию синаптических белков (Arc, PSD-95, GluR1, синапсин I), что
ассоциируется с индукцией новых дендритных шипиков , .
Предполагается, что эффектором этого быстрого ответа является нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), который вырабатывается
и высвобождается из синапсов в зависимости от их
активности . Согласно этой гипотезе, выброс глутамата, вызванный кетамином, увеличивает активность глутаматного ионотропного трансмембранного
рецептора, что, в свою очередь, увеличивает высвобождение BDNF в синапсах и активирует mTORC, который усиливает образование дендритных шипиков
. Также кетамин вызывает быструю трансляцию
BDNF в гиппокампе, уменьшает фосфорилирование
и активирует эукариотический фактор элонгации 2
(eEF2) . Ожидалось, что кетамин предпочтительно связывается с NMDA-рецепторами и влияет на
нейрональную NMDA-опосредованную спонтанную
возбуждающую передачу, которая в состоянии покоя сохраняет фосфорилирование eEF2 и ингибирует
синаптическую трансляцию BDNF. Однако блокада
спонтанной активации NMDA-рецепторов ингибирует активность киназы eEF2 (eEF2K) и предотвращает фосфорилирование субстрата eEF2. Этот эффект впоследствии усиливает трансляцию BDNF
и, в конечном счете, увеличивает синаптическую
пластичность, от которой зависит антидепрессивный
эффект кетамина .
Вероятно, немаловажную роль в антидепрессивном эффекте кетамина также играет ингибирование внесинаптических NMDA-рецепторов. Внесинаптические NMDA-рецепторы, преимущественно
содержащие гетеротетрамеры, в том числе и субъединицы подтипа 2B (GluN2B), тонически активируются низкими уровнями окружающего глутамата.
Отметим, что существует так называемый NMDAпарадокс, который заключается в том, что NMDAопосредованные ответы зависят от местоположения рецептора: стимуляция внутрисинаптических
NMDA-рецепторов, действующих главным образом
посредством передачи сигналов Ca2+, приводит
к созданию нейропротективной защиты, усилению
синаптической пластичности, в то время как стимуляция внесинаптических NMDA-рецепторов способствует гибели клеток . В рамках исходных
условий активация кортикальных внесинаптических
GluN2B-содержащих NMDA-рецепторов уменьшает
mTORС-зависимую передачу сигналов, которая снижает синтез белка, тем самым поддерживая синаптический гомеостаз .
NMDA-рецепторы, содержащие GluN2B, могут
играть важную роль в быстром наступлении терапевтического ответа кетамина благодаря их способности непосредственно подавлять передачу
сигналов mTORС и ограничивать синтез белка в основных корковых нейронах . Кетамин избирательно ингибирует внесинаптические GluN2B-содержащие NMDA-рецепторы, что, в свою очередь,
влияет на мишень рапамицина в клетках (mTORC)
и, следовательно, индуцирует синтез белка в корковых нейронах. В исследовании на мышах, которые
не имели в достаточном количестве GluN2B-содержащие NMDA-рецепторы, не происходило редукции
симптомов депрессивного поведения, что указывает на GluN2B-опосредованную передачу сигналов,
необходимую для антидепрессивного действия кетамина . Miller с соавт. также обнаружили, что
GluN2B-содержащие NMDA-рецепторы находятся
в основном в синапсах между медиальным дорсальным таламусом и медиальной префронтальной корой (mPFC) [52.
Кетамин преимущественно блокирует NMDA-рецепторы, что приводит к активации мишеней рапамицина на клетках (mTORC) и,
в свою очередь, увеличивает синтез белков и синаптогенез. Выброс глутамата, вызванный кетамином,
усиливает активность глутаматного ионотропного
трансмембранного рецептора, что приводит к индукции высвобождения нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в синапсах и также активирует мишень рапамицина на клетках (mTORC).
Блокада спонтанной активации NMDA-рецепторов
ингибирует активность киназы eEF2 (eEF2K) и предотвращает фосфорилирование субстрата eEF2,
который впоследствии усиливает трансляцию BDNF
и, в конечном счете, усиливает синаптогенез. Согласно NMDA-парадоксу, кетамин избирательно
ингибирует внесинаптические GluN2B-содержащие
NMDA-рецепторы, что, в свою очередь, влияет на
мишень рапамицина на клетках (mTORC1), а следовательно, индуцирует синтез белка и усиливает синаптогенез. В результате увеличения уровня
глутамата в синаптической щели происходит преимущественное связывание с AMPA-рецепторами,
что приводит к повышению уровня BDNF, который,
в свою очередь, стимулирует синтез mTORC1 и также усиливает синаптогенез.
Важную роль в механизме действия кетамина
играют и постсинаптические AMPA-рецепторы, поскольку усиление синаптической глутаматергической нейротрансмиссии в значительной степени
обусловлено увеличением их количества и проводимости . Изменение числа AMPA-рецепторов
играет основную роль в усилении нейропластичности в возбуждающих синапсах . Увеличение
уровня глутамата приводит к большему связыванию
с синаптическими AMPA-рецепторами и увеличению уровня BDNF, который, в свою очередь, стимулирует синтез mTORC и влияет на увеличение
нейропластичности . Существуют весомые доказательства того, что активация AMPA-рецепторов
необходима для индукции быстрого антидепрессивного ответа. В доклинических исследованиях на
грызунах введение антагониста AMPA-рецептора
NBQX приводила к предотвращению антидепрессивного действия кетамина . Аналогичная
картина наблюдалась при использовании антагонистов GluN2B-содержащих NMDA-рецепторов .
Маркером усиленной активации AMPA-рецепторов
при антидепрессивном ответе является увеличение
синхронных колебаний высокочастотной активности электроэнцефалограммы (ЭЭГ) . В ряде
исследований клинического применения кетамина
выявлено увеличение активности колебаний гаммаритма (30–80 Гц) на ЭЭГ в области лобной коры . Примечательно, что использование NBQX
предотвращает увеличение активности колебаний
гамма-ритма, а поскольку активность гамма-ритма сильно зависит от баланса синаптического возбуждения и торможения , возможно, что NBQX
предотвращает антидепрессивное действие кетамина . Известно, что активность колебаний гамма-ритма ассоциируется с увеличением синаптической пластичности . Эти результаты позволяют
предположить, что мониторинг ЭЭГ-активности может быть полезен для прогнозирования эффекта терапии новых быстродействующих антидепрессантов. Электрофизиологические данные показывают,
что применение кетамина усиливает AMPA-опосредованную синаптическую передачу в пирамидных
нейронах медиальной префронтальной коры
и области гиппокампа у крыс, подвергающихся
хроническому стрессовому воздействию.
Также существует гипотеза, что посредством активации AMPA-рецепторов кетамин активирует серотонинергическую нейропередачу, которая в соответствии с моноаминовой гипотезой играет важную роль
в механизме действия различных антидепрессантов
. Считается, что антидепрессивные эффекты кетамина блокируются антагонистом 5-HT1A-рецептора, но не антагонистом 5-HT2A/2C-рецепторов, что
указывает на вовлечение в антидепрессивный эффект кетамина активации 5-HT1A-рецепторов. В совокупности эти результаты позволяют предположить,
что антидепрессивное действие кетамина связано
с зависящим от активации AMPA-рецепторов высвобождением серотонина в медиальной префронтальной коре .
В ряде исследований было показано, что свойства кетамина как антидепрессанта подавляются
истощением серотонина у мышей и крыс . Эти
данные свидетельствуют о том, что серотонинергическая система играет важную роль в реализации терапевтического эффекта кетамина . Потенциальная роль белкового переносчика серотонина (SERT)
основана на антидепрессивной эффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и многочисленных исследованиях, показывающих
изменение активности транспортера серотонина при
депрессии . Кетамин ингибирует SERT-зависимый обратный захват серотонина .
Исследования на обезьянах показали, что внутривенное введение кетамина связано с увеличением
кортикального серотонина . Было выявлено, что
увеличение серотонина в коре, вызванное внутримозговым введением кетамина, коррелирует с антидепрессивным эффектом . Однако следует иметь
в виду, что фармакокинетика и фармакодинамика
кетамина в экспериментальных моделях на животных отличаются от воздействия этого препарата на
человека. В исследовании Spies с соавт. было выявлено статистически значимое влияние кетамина на
транспортер серотонина, однако в более высокой
дозе (1,5 мг/кг), чем при исследованиях на животных
(0,5–0,75 мг/кг) .
В исследовании позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у макак-резус было показано, что
кетамин увеличивает связывание с 5-HT1B-рецептором в прилежащем ядре и вентральном паллидуме
посредством активации AMPA-рецепторов. Таким
образом, активация 5-HT1B-рецепторов в прилежащем ядре и вентральном паллидуме может быть
связана с антидепрессивным действием кетамина
, а также (S)-кетамина и S(+)-энантиомера кетамина .
Также существуют данные, что кетамин усиливает
экспрессию кластера информационной РНК (иРНК)
и микроРНК (miRNA) 5-HT2C-рецептора в гиппокампе мышей через AMPA-рецептор и фермент гликогенсинтазы киназы-3. Было показано, что антидепрессивные эффекты кетамина в модели выученной
беспомощности могут быть ослаблены антагонистом
микроРНК, что предполагает участие 5-HT2C-рецептора в антидепрессивном действии кетамина .
Эти результаты достаточно убедительно подтверждают участие серотонинергической системы в реализации тимоаналептического эффекта кетамина,
в то время как роль каждого из подтипов 5-НТ-рецепторов требует дальнейшего изучения. Интересно, что
истощение серотонина не оказывало влияния на антидепрессивное действие R-кетамина или R(–) энантиомера кетамина в экспериментальной модели хронического стресса, что указывает на маловероятное
участие серотонинергической системы в механизме
действия R-кетамина . На данный момент до конца не известно, как связаны модуляция серотонинергической системы и синаптогенез. В литературе
также описан «эффект антуража» – гипотеза, которая
предполагает наличие нескольких потенцирующих
механизмов действия кетамина, таких как на NMDA,
опиоид и дофамин, способствующих формированию
быстрого ответа . Очевидно, что выяснение реального механизма быстрого тимоаналептического
эффекта кетамина нуждается в проведении дальнейших тщательно спланированных исследований
с изучением различных сторон его прямых и опосредованных нейрохимических и нейрорегуляторных
эффектов.
Заключение
Интенсивные исследования механизма антидепрессивного действия кетамина на протяжении последних 20 лет дали толчок для создания не только
новой группы лекарственных препаратов, обладающих быстрым антидепрессивным эффектом, но
и привели к появлению новой гипотезы патогенеза
депрессии. Механизм действия кетамина является комплексным, затрагивает ряд нейрохимических
процессов, где выпадение одного из звеньев сопровождается утратой эффективности препарата
. Индуцированные кетамином изменения
функциональных связей, скорее всего, являются
временными и гетерогенными, что подтверждается достаточно быстрым возобновлением депрессивной симптоматики. Однако некоторые аспекты
механизма действия кетамина остаются неясными
и нуждаются в дальнейшем изучении.
Исследование кетамина как быстродействующего антидепрессанта открыло возможность поиска
новых путей преодоления терапевтической резистентности. В марте 2019 г. энантиомер кетамина
S(+)-кетамин в виде назального спрея был одобрен
FDA как препарат для использования при резистентной к терапии депрессии . Кроме того, кетамин
может увеличивать способность к регулированию
эмоций и открывает новые возможности для психотерапевтических вмешательств . Остается открытым вопрос о возможности применения кетамина
для лечения депрессии в рамках шизофрении, что
связано со способностью препарата вызывать побочные эффекты в виде диссоциативных и шизофреноформных симптомов.
В настоящее время активно ведутся исследования новых быстродействующих антидепрессантов.
Изучаются схожие с кетамином по механизму действия препараты, которые лучше переносятся и не
обладают аддиктивным потенциалом. Один из них –
рапастинель, который, как и кетамин, действует на
глутаматергическую систему, повышая уровень нейротрофического фактора головного мозга (BDNF),
и тем самым увеличивает синаптическую пластичность в префронтальной коре. Препарат не обладает психотомиметическиим действием и не вызывает
синдрома зависимости . Антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов группы II (mGlu2/3)
в ряде исследований также показали кетаминоподобный антидепрессивный эффект. Антагонисты
mGlu2/3-рецепторов оказывали антидепрессивное
действие у животных, резистентных к доступным
в настоящее время тимоаналептическим средствам
. В отличие от кетамина, антагонисты mGlu2/3 рецепторов не усиливают двигательную активность, не
ухудшают познавательную способность и не обладают аддиктивным потенциалом .
Таким образом, понимание механизмов, лежащих
в основе действия кетамина как препарата, обладающего комплексным воздействием на симптомы
депрессии, открывает новые терапевтические возможности. Ориентируясь на изложенные научные
данные, наиболее целесообразным можно считать
использование кетамина как быстродействующего
антидепрессанта в качестве препарата выбора для
купирующей терапии тяжелого эпизода терапевтически резистентной депрессии, особенно в случаях высокого суицидального риска с последующим
переводом на стандартную противорезистентную
терапию. Использование быстродействующих антидепрессантов возможно также в рамках комбинированной терапии при недостаточном эффекте традиционных тимоаналептических средств. Требуются
дальнейшие исследования безопасности препарата,
его отсроченных побочных эффектов и устойчивости
антидепрессивного эффекта. В данномй обзоре не
рассмотрены многие современные данные о клиническом применении кетамина и других средств,
потенциально обладающих быстрым антидепрессивным действием, для лечения униполярной и биполярной депрессии, а также депрессивных расстройств в рамках других психических заболеваний.
Авторы предполагают осветить эти вопросы в серии
следующих публикаций.