Перспективы лечения ГТР При тревожных расстройствах ключевыми факторами в настоящее время признаны: 1.окислительный стресс 2. нейровоспаление 3. глутаматергическая гиперактивность Глутаматергическая гиперактивность, ключевой признак травм головного мозга, запускает сложную цепь событий, включая окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и клеточную сигнализацию, что приводит к воспалительной реакции и/или гибели клеток. Поскольку глутаматергическая гиперактивность характерна для беспокойства, важны окислительный стресс и нейровоспаление. Нарушения нейротрансмиссии глутамата относятся к числу биологических механизмов, лежащих в основе реакции на стресс и тревожных расстройств. Тревожные расстройства, по-видимому, являются результатом гиперактивной глутаматергической системы, нарушающей регулирование тормозного/возбуждающего баланса в головном мозге. Метаботропные глутаматергические 2/3 (mGlu 2/3 ) рецепторы выделяются как потенциальная мишень для препаратов, модулирующих тревожность Пресинаптически расположенные рецепторы mGlu 2/3 присутствуют в нескольких областях мозга, где гиперактивность глутамата связана с тревогой, включая кору, таламус, стриатум, миндалевидное тело и гиппокамп. Активация mGlu2/3 рецепторов ограничивают высвобождение глутамата нейронами, 23 и агонисты таких рецепторов проявляют анксиолитическую активность в различных животных моделях тревоги
нажмите, чтобы увидеть
Связь между тревогой и окислительным стрессом была зарегистрирована у грызунов и людей. Ховатта и др. обнаружили положительную корреляцию между экспрессией генов глиоксалазы I и глутатионредуктазы I и фенотипами тревоги при стрессовом поведении у изогенных мышей. Сообщалось также о гиперэкспрессии гена глиоксалазы I у естественно тревожных мышей. 25 Буайед и др.сообщили о положительной корреляции между маркерами периферического окислительного стресса и тревожным поведением у мышей. Повышенное тревожное поведение, сопровождающееся окислительным стрессом, было зарегистрировано у грызунов, подвергшихся психологическому стрессу, хроническому ограничивающему стрессу, и индукторам окислительного стресса. Сообщалось об изменениях в антиоксидантной защите и повышении уровня продуктов перекисного окисления липидов при ГТР, ОКР , паническом расстройстве и социальной фобии .
Общепризнана связь между нарушением регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН) и тревожными расстройствами, что приводит к изменению уровней про- и противовоспалительных цитокинов и кортизола. Воспалительные цитокины и иммунные клетки могут проникать в мозг и изменять поведение, включая синтез, высвобождение и обратный захват нейротрансмиттеров, таких как глутамат, серотонин и дофамин, на которые влияют цитокины и их сигнальные пути. Кинурениновый путь также активируется цитокинами, генерирующими нейроактивные метаболиты, которые влияют на передачу дофамина и глутамата и, истощая запасы триптофана, регулируют синтез серотонина Повышенная экспрессия периферических цитокинов связана с повышенной тревожностью у мышей Мыши со сверхэкспрессией интерлейкина (IL)-6 или фактора некроза опухоли (TNF) проявляют анксиогенный фенотип. Несколько исследований на людях также показали корреляцию между тревогой, нейровоспалением и иммунной системой. Инъекция иммуноактиватора липополисахарида (LPS) вызывала симптомы тревоги у здоровых добровольцев и положительная корреляция между тревогой и повышенным уровнем маркеров воспаления (таких как TNF-α и IL-6) неоднократно документировалась при тревожных расстройствах. Стратегии минимизации и/или противодействия повреждениям, возникающим в результате этих сопутствующих нейрохимических процессов, могут привести к инновациям в области исследований анксиолитических препаратов.Мы обнаружили, что агомелатин, N-ацетилцистеин (NAC) и омега-3 ПНЖК являются основными агентами, соответствующими критериям включения, которые продемонстрировали антиоксидантное, противовоспалительное и глутаматергическое действие.Агомелатин
нажмите, чтобы увидеть
Агомелатин, синтетический аналог мелатонина, является высокоаффинным агонистом мелатониновых рецепторов МТ- 1 и МТ -2 . 53 , 54 Агомелатин противодействует серотониновым рецепторам 5-HT2C , что, как полагают, связано с его анксиолитическими эффектами. Агомелатин также модулирует нейротрансмиссию глутамата в областях, связанных с настроением и познанием, таких как префронтальная и лобная кора, гиппокамп и миндалевидное тело. У крыс, подвергшихся пренатальному ограничивающему стрессу, агомелатин блокировал вызванное стрессом высвобождение глутамата в префронтальной коре и регулировал высвобождение глутамата и экспрессию mGlu.мРНК рецептора 2/3 в гиппокампе. 58
Агомелатин снижал уровни перекисного окисления липидов и содержание нитритов в мозге мышей, подвергшихся химически индуцированным судорогам , и защищал культивируемые нейронные клетки PC-12 от образования цитозольных активных форм кислорода, а также от повышения уровня глутатиона.
Агомелатин был способен снижать индуцированную липополисахаридами активацию провоспалительных цитокинов IL-6 и IL1-β как внутри, так и вне мозга крыс. Эти эффекты сопровождались ингибированием транслокации ядерного фактора каппа В (NF-κB) и активацией микроглии. Микроглия — это резидентные макрофаги, обычно присутствующие в здоровом мозге, которые выполняют активное сканирование тканей и могут быстро реагировать на любые изменения микроокружения. Агомелатин также модифицировал экспрессию ферментов, связанных с кинурениновым путем, возможно, защищая мозг от нейротоксических последствий превращения кинуренина в хинолиновую кислоту, агонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA)
Хотя антидепрессивные свойства агомелатина охарактеризованы лучше, его анксиолитические эффекты были зарегистрированы на различных животных моделя. В большинстве исследований на животных анксиолитические эффекты агомелатина были зарегистрированы после однократного введения. Однако Морли-Флетчер и соавт. сообщили, что агомелатин, вводимый в течение 3 или 6 недель, предотвращал пренатальный стресс ограничения (в приподнятом крестообразном лабиринте), а также обращал вспять сниженные уровни рецепторов mGlu 2/3 и mGlu 5 в гиппокампе у крыс. Эти эффекты были ограничены крысами, подвергшимися стрессу ограничения, что позволяет предположить, что модуляция агомелатином рецепторов mGlu 2/3 может быть особенно значимой у субъектов, подвергшихся стрессу.
Анксиолитикоподобные эффекты многоцелевых соединений: доклинические исследования Большинство имеющихся клинических данных о агомелатине как анксиолитике относятся к пациентам с ГТР и были опубликованы той же группой. Первое клиническое исследование было опубликовано в 2008 г, в котором пациенты с ГТР (без сопутствующих заболеваний) были рандомизированы для получения агомелатина или плацебо в течение 12 недель. Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (RDBCT) показало, что агомелатин (25-50 мг/день) превосходил плацебо по первичному исходу (оценочная шкала тревоги Гамильтона), а также по вторичным показателям исхода (клинический ответ, бессонница, и связанная с этим инвалидность). В этом исследовании агомелатин хорошо переносился, и симптомы прекращения приема агомелатина были ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. Для оценки долгосрочной переносимости агомелатина и его эффективности в предотвращении рецидивов было проведено открытое исследование с агомелатином 25–50 мг/сут в течение 16 недель с последующей многоцентровой РДКТ (с теми же дозами агомелатина) в течение 26 недель. Результаты показали, что агомелатин хорошо переносится и превосходит плацебо по предотвращению рецидивов. В третьем исследовании агомелатин сравнивали с эсциталопрамом и плацебо. Многоцентровое RDBCT показало, что агомелатин и эсциталопрам были сопоставимы в отношении улучшения симптоматики, но эсциталопрам имел более высокую частоту нежелательных явлений, чем плацебо. В недавнем исследовании оценивали минимальную эффективную оптимальную дозу агомелатина у пациентов с ГТР: 12-недельное многоцентровое РДКТ показало, что 10 и 25 мг/кг лучше, чем плацебо, а наилучший ответ был получен при дозе 25 мг Данные о других тревожных расстройствах очень ограничены и содержат слишком много искажающих факторов, чтобы сделать осмысленные выводы. Штейн и др. проанализировали данные трех плацебо-контролируемых краткосрочных исследований 100–102 и трех сравнительных исследований агомелатина по сравнению с антидепрессантами из группы СИОЗС венлафаксином, флуоксетином и сертралином у пациентов с большой депрессией с симптомами тревоги, обнаружив, что агомелатин оказывает большее влияние на симптомы тревоги, чем плацебо или антидепрессанты.
Нежелательные явления, о которых сообщалось при применении агомелатина, в основном воспринимались как легкие или умеренные и включали головную боль, головокружение, сонливость, утомляемость и желудочно-кишечные симптомы. Повышение уровня трансаминаз печени и редкие случаи печеночной недостаточности наблюдались только при дозе 50 мг/день. Использование агомелатина не было связано с симптомами отмены, что является важным аспектом, учитывая его благотворное влияние на нарушения сна, наблюдаемые у пациентов с депрессией и/или тревогой
АЦЦ
нажмите, чтобы увидеть
NAC является предшественником цистеина (необходимого для производства основного эндогенного антиоксиданта глутатиона) и может непосредственно связывать оксиданты. Добавка NAC приводит к дополнительному цистеину, который активирует цистин/глутаматный антипортер (также называемый x[c]-системой), преимущественно экспрессируемый астроцитами в головном мозге. Димер цистеина, цистин, поглощается астроцитами и заменяется на глутамат, который активирует рецепторы mGluR 2/3 на пресинаптических нейронах и уменьшает синаптическое высвобождение глутамата.
NAC обладает противовоспалительными свойствами в результате действия нескольких механизмов. Благодаря своему прямому антиоксидантному действию и в качестве предшественника глутатиона (GSH) NAC ингибирует активацию провоспалительного фактора транскрипции NF-κB, который подавляет экспрессию нескольких провоспалительных генов.Ингибирование микроглии также , по-видимому , важно для способности NAC уменьшать нейровоспаление. Следовательно, стимулируя синтез GSH и регулируя цистин/глутаматный антипортер, эксайтотоксичность глутамата и окислительный стресс, NAC ингибирует микроглию, активацию макрофагов и продукцию цитокинов и окислительных молекул.
Противовоспалительные свойства NAC были задокументированы на животных моделях ишемического и травматического повреждения головного мозга, индуцированного липополисахаридами отека легких и летальной эндотоксемии.У людей NAC уменьшал воспаление легких, снижал провоспалительные цитокины у ожоговых и диализных больных и вызывал снижение провоспалительных цитокинов, а также проявлял антиоксидантные эффекты при повреждении сердца после восстановления аневризмы аорты
Чен и др. показали, что NAC обращал вспять вызванный вальпроатом дефицит социального взаимодействия и тревожное поведение у крыс (считается экспериментальной моделью аутизма). Эффект заключался в том, что антагонист рецептора mGlu 2/3 LY341495 блокировал зависимые рецепторы mGLU 2/3 . Соответственно, NAC также снижал усиление пресинаптической возбуждающей нейротрансмиссии до нормального уровня в миндалевидном теле крыс, подвергшихся воздействию вальпроата. NAC предотвращал тревогу, вызванную нарушением ритма у мышей. Анксиолитические эффекты NAC также были зарегистрированы в модели свет/темнота и в стресс-индуцированном тревожном поведении у рыбок данио, а также в тесте с отверстием, модели свет/темнота, тесте открытого поля, социальном взаимодействии, и стресс-индуцированная гипертермия у мышей.
Было проведено очень мало исследований для оценки специфических эффектов NAC у пациентов с диагностированным тревожным расстройством. Бэк и др. провели исследование NAC у ветеранов с диагнозом сопутствующее посттравматическое стрессовое расстройство и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ (SUD), в котором пациентов лечили NAC или плацебо вместе с групповой когнитивно-поведенческой терапией. NAC уменьшал симптомы посттравматического стрессового расстройства, о которых сообщали сами пациенты и оценивали их клиницисты, и симптомы оставались значительно ниже после прекращения приема препарата через один месяц наблюдения. Пациенты, получавшие NAC, также сообщали об уменьшении тяги к еде.
Сообщалось, что NAC оказывает благотворное влияние на детей, подростков и взрослых с ОКР. Афшар и др. провели RDBCT с NAC в качестве дополнительного лечения у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством, рефрактерных к СИОЗС, и обнаружили, что NAC улучшил показатели по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна (Y-BOCS) и общему клиническому впечатлению-тяжести заболевания (CGI-S), но а не по Шкале общего клинического впечатления-улучшения (CGI-I); число полных респондентов в конце исследования было значительно выше, чем у плацебо. Саррис и др. провели RDBCT с использованием NAC в качестве дополнительной терапии (в основном к СИОЗС) у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством; первичным показателем исхода был Y-BOCS, проводимый каждые 4 недели. На 12-й неделе наблюдалось значительное снижение балла по шкале Y-BOCS, но разница исчезла на 16-й неделе. 87 Третье РДКБТ было выполнено у пациентов с ОКР средней и тяжелой степени, рандомизированных для получения флувоксамина плюс плацебо или флувоксамина плюс NAC. NAC показал значительное влияние на балл Y-BOCS.
ОМЕГА-3
нажмите, чтобы увидеть
Адекватные уровни ПНЖК, включая омега-3 жирные кислоты, необходимы для здоровья, поскольку они являются важными компонентами сложных эфиров холестерина и фосфолипидов в мембранах нейронов. Изменения в составе этих мембранных фосфолипидов могут влиять на регуляцию высвобождения нейротрансмиттеров, рецепторов, ионных каналов и активности ферментов. ПНЖК омега-3 и омега-6 отщепляются от мембранных фосфолипидов и по разным путям превращаются в медиаторы с противоположным действием: медиаторы арахидоновой кислоты образуются из омега-6 жирных кислот и оказывают провоспалительное действие, тогда как медиаторы, производные омега-3 жирных кислот, оказывают провоспалительное действие. противовоспалительные эффекты. Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК) являются двумя основными типами омега-3 ПНЖК, а рыбий жир является их основным диетическим источником. Было высказано предположение, что ЭПК может играть роль в функции мозга, противодействуя передаче сигналов, опосредованной арахидоновой кислотой, уменьшая иммунно-воспалительные реакции, опосредованные эйкозаноидами, производными омега-6, которые связаны с патофизиологией тревоги и других психических расстройст. Более того, ингибируя секрецию провоспалительных цитокинов, омега-3 может также снижать высвобождение кортикостероидов из надпочечников, уменьшая эффекты изменения настроения, связанные с повышенным уровнем кортизола, и , следовательно, уменьшая влияние кортизола на тревогу.
В нескольких исследованиях изучалось влияние омега-3 жирных кислот на животных моделях тревожности. Большинство исследований на грызунах включали в себя долгосрочные диетические добавки с ДГК или комбинацией ЭПК и ДГК. Кэрри и др. использовали диету с добавлением ДГК у мышей, ранее получавших полусинтетическую сбалансированную диету или диету с дефицитом альфа-линоленовой кислоты (АЛК) (другой тип омега-3 жирных кислот) до возраста 8 месяцев. Дополненная диета показала анксиолитический эффект, независимо от предыдущего состояния диеты, и восстановила эффективность водного лабиринта, которая была нарушена в группе диеты с дефицитом АЛК. Яшаревич и др. лечили самок мышей в течение трех поколений с помощью диеты, обогащенной омега-6 / омега-3, и обнаружили, что потомство самцов третьего поколения демонстрировало снижение тревожного поведения. [/b Диета крыс, дополненная различными комбинациями ПНЖК, противодействовала анксиогенным эффектам интрацеребровентрикулярного введения IL-1 бета и стрессу, связанному с ограничениями. Анксиолитический эффект добавок омега-3 также был продемонстрирован у взрослых самцов лемуров серых мышей ( Microcebus murinus ), ночных малагасийских полуобезьянных приматов.
Низкий уровень омега-3 в мембранах эритроцитов наблюдался у пациентов с тревожными расстройствами. Тем не менее, большинство исследований, посвященных омега-3 при тревоге, были сосредоточены на симптомах тревоги при различных состояниях, а не на самих тревожных расстройствах. В RDBCT со здоровыми молодыми людьми Kiecolt-Glaser et al. показали, что добавки EPA и DHA снижают симптомы тревоги и стимулируемую LPS продукцию IL-6. Йехуда и др. показали, что смесь ALA и линоленовой кислоты, назначаемая студентам университетов, испытывающим значительную тревогу, связанную с предстоящими экзаменами (тревожность перед экзаменами), улучшала переменные, связанные с тревогой перед экзаменами (например, аппетит, настроение, концентрацию, утомляемость, [spoiler]академическую организованность, сон) и снижала уровни кортизола. Анксиолитические эффекты добавок омега-3 были обнаружены у пациентов с острым инфарктом миокарда и у женщин с диагнозом предменструальный синдром (ПМС). В RDBCT Buydens-Branchey & Branchey исследовали влияние добавок ЭПК + ДГК на пациентов с историей злоупотребления психоактивными веществами, обнаружив, что добавки постепенно снижали показатели тревожности, которые оставались сниженными через три месяца после прекращения лечения. В последующем RDBCT с аналогичным дизайном та же группа показала, что повышение уровня циркулирующих омега-3 происходит параллельно со снижением показателей тревожности. Аналогичные результаты были получены у мужчин-алкоголиков в программе реабилитации по месту жительства: [b]этот RDBCT с небольшой выборкой показал, что рыбий жир (источник жирных кислот омега-3) снижает уровень стресса / беспокойства и снижает базальные уровни кортизола. . В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании Fux et al. показали, что EPA неэффективен в качестве дополнительного лечения к СИОЗС у пациентов с ОКР, хотя надежность их результатов сомнительна из-за небольшого размера выборки и высокого ответа на плацебо. Мацуока и др. сообщили, что добавки омега-3 не превосходили плацебо в предотвращении симптомов посттравматического стрессового расстройства через три месяца после случайной травмы. В когорте выживших в японских автокатастрофах с риском развития посттравматического стрессового расстройства та же группа сообщила, что кратковременный прием добавок с ДГК и ЭПК снижал частоту сердечных сокращений во время сценарных образов и/или в состоянии покоя, в то время как исходная частота сердечных сокращений не отличалась от таковой у получавших плацебо
ДРУГИЕ СОЕДИНЕНИЯ
нажмите, чтобы увидеть
В дополнение к соединениям, обсуждавшимся выше (агомелатин, NAC и жирные кислоты омега-3), мы также обнаружили некоторые доказательства анксиолитического действия в клинических испытаниях и исследованиях на животных для аскорбиновой кислоты (витамина С) и агониста рецептора mGlu 2/3 LY354740 . . Хотя аскорбиновая кислота проявляла анксиолитический эффект в различных животных моделях на крысах, мышах, и рыбках данио, доказательства ее анксиолитического действия у людей ограничены. Было обнаружено только одно небольшое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование (n = 42) с аскорбиновой кислотой, проведенное с нормальными добровольцами: его результаты показали, что аскорбиновая кислота снижает уровень тревоги. Хотя исследования с LY354740продемонстрировал сильную анксиолитическую активность в нескольких моделях на животных, а также в нескольких клинических испытаниях, более крупные клинические испытания были прерваны из-за сообщений о судорогах в исследованиях на животных.
Мы рассмотрели три соединения, которые могут противодействовать ключевым биохимическим коррелятам тревожных состояний. Несмотря на разумный объем данных, свидетельствующих о анксиолитических свойствах, результаты показывают, что клинических данных недостаточно. Данные клинических испытаний носят скорее показательный, чем окончательный характер, и необходимы более крупные испытания, специально разработанные для тревожных расстройств. Тем не менее, положительный эффект, наблюдаемый в клинических условиях, когда основные методы лечения неэффективны, не следует упускать из виду.Цитата: Что касается безопасности и переносимости, клинические испытания и исследования токсичности показали, что агомелатин, NAC, и омега-3 обычно хорошо переносятся и не вызывают серьезных побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось, были головная боль, головокружение, сонливость, усталость и желудочно-кишечные симптомы для агомелатина желудочно-кишечные симптомы, головная боль для NAC и послевкусие рыбы и тошнота для омега-3.
Цитата: В заключение, в связи с распространенностью и заболеваемостью тревожными расстройствами, потенциальной трансляционной ценностью биохимической основы тревоги и профилем безопасности этих соединений инвестиции в более крупные клинические испытания кажутся оправданными.
__________________________________ Уже не тот приезжий, с сумкой на вокзале Уже не тот, но те же круги под глазами Все говорят что мы уже давно не те, Сань! Уже давно не те, но Сделали себя сами
Последний раз редактировалось Trevozhnyi 13 мар 2023, 11:20, всего редактировалось 2 раз(а).
|